Journal of Circadian Rhythms, 2005; 3: 11-11 (más artículos en esta revista)

Circadiano fase de desplazamiento de los efectos de un entorno de laboratorio: un ensayo clínico con luz tenue y brillante

BioMed Central
Shawn D Youngstedt (syoungstedt@sc.edu) [1], Daniel F Kripke (dkripke@ucsd.edu) [2], Jeffrey Un Elliott (jelliott@ucsd.edu) [2], Katharine M Rex (krex @ ucsd. Edu) [2]
[1] Department of Exercise Science, Norman J. Arnold School of Public Health, University of South Carolina, Columbia, SC 29208, USA
[2] Departamento de Psiquiatría y Sam and Rose Stein Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento, Universidad de California, San Diego, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

Nuestros objetivos son examinar la influencia de diferentes horarios en la luz brillante de ánimo, el sueño, la organización y circadiano en los adultos de más edad (n = 60, edades 60-79 años) con insomnio y / o depresión, en contraste con las respuestas de los jóvenes, los controles ( N = 30, edades 20-40 años).

Métodos

Los voluntarios fueron evaluados durante una semana en sus entornos domésticos. Las muestras de orina se recogieron más de dos períodos de 24 horas, para determinar los acrophase de 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s) excreción. Inmediatamente después de la grabación a casa, los voluntarios pasó cinco noches y cuatro días en el laboratorio. Sleep períodos se fija en ocho horas en la oscuridad, en consonancia con la de los voluntarios habituales períodos de sueño. Los voluntarios fueron asignados aleatoriamente a uno de tres tratamientos de luz (cuatro horas por día) en el período de raíz: (A) dos horas de 3000 lux en 1-3 horas y las 13-15 horas después de que surjan; (B) cuatro horas de 3000 lux En 6-10 horas después de que surjan; (C) cuatro horas de luz tenue placebo en 6-10 horas después de que surjan. La iluminación es de 50 lux durante el resto de vigilia. El resultado aMT6s acrophase se determinó durante la final 30 horas en el laboratorio.

Resultados

Ni el humor ni la excreción total de la melatonina difieren significativamente por el tratamiento. Para los tres tratamientos luz, significativa y similar la fase de respuesta a las parcelas se encontraron, lo que indica que el cambio de aMT6s acrophase dependía de la circadiano tiempo de tratamiento. Los cambios en el calendario circadiano no se correlacionó significativamente con los cambios en el sueño o estado de ánimo.

Conclusión

El juicio no pudo demostrar efectos fotoperiódico. Los resultados sugieren que aunque los bajos niveles de iluminación y / o plazos fijos de comportamiento tuvo importantes efectos por desplazamiento de fase.

Introducción

Los adultos mayores tienen una alteración de sincronización de los ritmos circadianos en comparación con los adultos jóvenes [1 - 4]. Desajuste de los ritmos circadianos o malsynchronization podría contribuir a la edad de muchos de los trastornos relacionados con el sueño o estado de ánimo, como se ha observado en relación con el cambio de trabajo y el jet lag.

Se ha planteado la hipótesis de que los relacionados con la edad circadiano malsynchronization se podría explicar por la reducción de la exposición a la luz y otros zeitgebers en los adultos mayores. Sin embargo, los estudios han encontrado que, en comparación con los adultos jóvenes, los adultos mayores están expuestas a por lo menos tanto de luz brillante (por ejemplo, en San Diego [5, 6]] y para el medio ambiente y social de zeitgebers aún mayor regularidad [7]. No obstante, es probable que retinohypothalamic neurotransmisión de la luz para el SNC se ve comprometido en los adultos mayores debido al glaucoma, la degeneración macular, miosis senil, y de otros problemas de los ojos [8, 9]. Además, relacionados con la edad de la neurodegeneración suprachiasmatic núcleos (SCN) [10] puede hacer que el SCN menos sensible a la luz en los adultos mayores. Existen evidencias de que el envejecimiento de los sujetos más pequeños pueden mostrar cambios de fase a los estímulos de luz [11, 12]. Así, los adultos mayores pueden requerir una mayor exposición a la luz o de otros sincronizadores de arrastre suficiente circadiano.

Aunque la exposición a la luz es, al parecer, la más importante sincronizador circadiano, la cuidadosa regulación de horario de sueño-vigilia [13, 14], así como la actividad física [15, 16] y de la interacción social [17], también puede influir en el calendario circadiano. Estos no photic estímulos pueden producir efectos añadido a los producidos por la luz sola.

Adecuadamente el tiempo de exposición a la luz brillante y otros zeitgebers podría ayudar a corregir malsynchronization circadiano del sueño y aliviar los problemas de ánimo y que son comunes en los adultos mayores. La evidencia indica que la luz también puede tener fotoperiódico efectos en la organización del sistema circadiano [18]. Los principales objetivos de este estudio fueron: (1) a cambio de las influencias de los diferentes cuadros de luz brillante sobre circadiano fotoperiódico y organización en los adultos mayores con insomnio y / o depresión y en los jóvenes, controles sanos, (2) examinar si circadiano " Fase de corrección ", es decir, cambiando el sistema circadiano a plazos más normal, podría mejorar la calidad del sueño o estado de ánimo entre los adultos mayores. Sin embargo, desde diferentes tratamientos de luz produjo resultados similares, esta presentación se hará hincapié en la fase de los cambios producidos.

Métodos
Temas

Los voluntarios fueron 72 los adultos mayores (49 mujeres y 23 hombres), edades 60-79 años, que fueron seleccionados para la presentación de quejas de insomnio y / o depresión. Los voluntarios informaron que sus síntomas son de suficiente gravedad como para justificar el tratamiento. Los voluntarios fueron examinados por la libertad de alterar la melatonina-los medicamentos (con algunas excepciones), y la ausencia de graves problemas de salud. Un grupo de control de 30 (n = 15 mujeres, 15 hombres) de los jóvenes, voluntarios sanos edades 20-40 años se estudió en paralelo. Voluntarios firmado su consentimiento para participar en el estudio aprobado por la Junta de Revisión Institucional UCSD.

Inicio procedimientos de la base de referencia

Los voluntarios fueron evaluados durante cinco y siete días en su hogar. Los voluntarios se les pidió que mantengan su habitual estilo de vida y los hábitos de sueño durante este tiempo.

Procedimientos de laboratorio

Inmediatamente después de la grabación a casa, los voluntarios pasó cinco noches y cuatro días en el Laboratorio de Marcapasos circadianos en la UCSD, que llegó el domingo por la tarde dos horas antes de acostarse, y la salida el viernes por la mañana después de derivados (Figura 1]. Cada uno de los voluntarios se quedaron en un apartamento equipado con una cama, una silla cómoda, televisión, cocina, y cuarto de baño privado, ducha y servicios. Los voluntarios fueron provistos de alimentos de su propia elección (excepto para el alcohol y la cafeína), y son libres de preparar y comer los alimentos ad libitum durante los períodos de raíz.

Sleep períodos se fija en ocho horas, el tiempo que se corresponden aproximadamente con cada uno de los voluntarios del hogar promedio registrada dormir calendario. Niveles de iluminación son <0,5 lux durante los periodos de sueño y ≤ 50 lux promedio en la dirección horizontal en el nivel de los ojos durante las 16 horas del día los períodos de vigilia (excepto durante los tratamientos de luz brillante, que se describen más adelante). Sueño fue desalentada durante los períodos de raíz con la ayuda de vigilancia por vídeo, aunque algunos voluntarios se durmió para breves períodos de tiempo (aproximadamente dos y cinco minutos). Voluntarios se permitió una taza de café durante las primeras cuatro horas después de que surjan. Vigorosa ejercicio no está permitida, pero la luz calisténico y se les permitió caminar lento. De lo contrario, los voluntarios son libres de hacer lo que desea durante los períodos de raíz, es decir, ver la televisión, recibir visitas, leer, etc Debido a la prioridad era asegurar que la experiencia de laboratorio no desencadenar la depresión más severa, el personal de laboratorio hecho esfuerzos especiales Para ayudar a los voluntarios se sienten cómodos y participan en la experiencia de laboratorio. No es raro que el personal de pasar varias horas al día jugando a juegos de mesa o conversando con un voluntario.

Ensayos

La concentración urinaria de 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s), que es el principal metabolito de la melatonina, se analizaron con un muy específicos RIA ensayo desarrollado por Aldous y Arendt (ALPCO, Ltd, Windham, NH, EE.UU.) [22]. RIA sensibilidad de la técnica fue <0,2 ng / mL. Intra-e inter-ensayo de los coeficientes de variación fueron del 3,3% y 6,7%, respectivamente.

Análisis de Datos
Resultados
Circadiano Calendario

Según mediciones de Actillume en la semana antes de entrar en el laboratorio, el centro del promedio de los períodos de sueño 03:20 en la casa. En el laboratorio, las medidas promedio de mediados de los oscuros 03:11 (una pequeña pero importante diferencia: p <0,025). Según mediciones de Actillume, la mediana mesor iluminación (24 horas equipado media) fue en la casa 478 lux y 349 lux, 381 lux, y 30 lux, respectivamente, para los tratamientos A, B, C y en el laboratorio. Sin embargo, la acrophases de 24 horas Actillume iluminación se mide en lux 13:09 en la casa y 15:58 en el laboratorio, lo que refleja la tendencia de la exposición a la luz del día brillante en la casa que se produzca antes de mediados de raíz.

Línea de base y final aMT6s Acrophase de datos

El aMT6s datos para los mayores y los jóvenes voluntarios se muestran en la Tabla 1. No significativo de tratamiento, grupo de edad, o el tratamiento por grupo de edad se encontraron efectos de interacción para aMT6s acrophase datos. Del mismo modo, no significativo tratamiento se observaron efectos de la parte final de laboratorio aMT6s mesor o la duración estimada de aMT6s secreción (datos no presentados).

Fase de tratamiento por desplazamiento de los efectos

Fase respuestas a los tratamientos se muestran en la figura 4. Regresiones lineales importante asociar el momento circadiano de la luz con los cambios en los tratamientos aMT6s acrophase se encontraron para cada tratamiento. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en las laderas o en los orígenes de las líneas de regresión. En todos los tratamientos, se produjo un importante retraso en la media aMT6s acrophase desde la línea base hasta la evaluación final (45 min ± 15 min SEM, t = 3,04, p = 0,003), sin embargo, no hubo tratamiento por tiempo o grupo de edad - - Tiempo por el efecto de la interacción.

Circadiano anormalidad y la fase de corrección

En comparación con sujetos más jóvenes, los de más edad al inicio del estudio tenían más temas circadiano malsynchronization [t (1,88) = 4,57, p <0,001] y una mayor dispersión de la fase circadiano [t (1,88) = 2,50, p = 0,014]. Sin embargo, no hubo tratamiento o tratamiento por grupo de edad las diferencias entre estas variables en la línea de base (antes del tratamiento). Hubo un aumento significativo en malsynchronization circadiano de la base de referencia para la evaluación final [F (1,88) = 8,5, p = 0,004] (Figura 5], con indicación de los retrasos en aMT6s acrophase. Sin embargo, no hubo pruebas de tratamiento por tiempo o por grupo de edad de interacción en tiempo de este efecto. Circadiano fase de dispersión no mostraron cambios significativos en el tiempo (Figura 6], y no significativo el tratamiento por tiempo o por grupo de edad de interacción en tiempo.

Tratamiento Efectos en el modo de espera y de humor

Voluntarios informaron de la igualdad de esperanza para mejoras en el sueño y del estado de ánimo después de cada tratamiento. Una reducción significativa en la CES-D de la base de referencia para la medición final se encontró [F (1,82) = 13,8, p <0,001]. No había tratamiento por el tiempo de interacción en el CES-D. Un cercano a la importante grupo de edad por efecto del tiempo se encontró en el CES-D (F (1,82) = 3,7, p = 0,058]. CES-D se redujo de 15,4 ± 1,1 a 11,4 ± 1,0 en el grupo de más edad Y de 9,1 ± 1,5 a 8,0 ± 1,3 en el grupo más joven.

En actigraphic datos, significativamente menos TST, la disminución de la eficiencia del sueño, y una mayor WASO fueron encontrados en los antiguos voluntarios, en comparación con los jóvenes voluntarios. Un importante grupo de edad por tiempo efecto de actigraphic TST es mediado por un ligero aumento de la base de referencia para la evaluación final en el grupo de más edad (de 334,3 ± 8,8 min a 339,3 ± 7,6 min), pero disminuye en el grupo de jóvenes (de 450,8 ± 9,4 min A 367,6 ± 7,7 min). No significativo de tratamiento o tratamiento por efectos en tiempo para dormir actigraphic se encontraron.

En Diario de medidas de dormir, y mucho menos TST significativamente mayor WASO e insomnio (100 mm analógica visual) se encontraron para los voluntarios de edad avanzada en comparación con los jóvenes voluntarios. Un importante grupo de edad-por la interacción en tiempo de insomnio fue mediada por la disminución en el grupo de más edad (de 44,7 ± 1,9 mm a 39,5 ± 2,8 mm) y aumentos en el grupo de jóvenes (de 15,3 ± 2,6 mm a 19,8 ± 3,5 mm.) No significativo de tratamiento o tratamiento por efectos en tiempo para estas variables se encontró.

El grupo de edad había significativamente menos polysomnographic TST y WASO más en comparación con el grupo de jóvenes. Sin embargo, ningún grupo de edad contrastes significativos por el tiempo, el tratamiento, o el tratamiento por el tiempo de interacción se encontraron polysomnographic para dormir.

Correlaciones de la "fase de corrección", con cambios de humor y en el modo de espera

Cambios en circadiano malsynchronization fase de dispersión y no se correlacionó significativamente con los cambios en el estado de ánimo o del sueño. Por otra parte, los cambios en el estado de ánimo y del sueño no fueron diferentes entre los individuos que experimentaron descensos en circadiano malsynchronization o disminuciones en la fase de dispersión después del tratamiento en comparación con aquellos que no experimentaron ninguna fase de corrección.

Discusión

Sorprendentemente, no hay contrastes importantes entre los tres tratamientos de luz se manifestó en favor de la melatonina o actigraphic parámetros, el sueño, o estado de ánimo, ni los cambios en circadiano puede estar asociado a una desalineación de las alteraciones del sueño o de ánimo. Quizá un período más largo de tratamiento al azar hubiera dado lugar a una mayor contrastes, pero importantes efectos de la luz brillante en el tratamiento de ánimo se han demostrado con el tratamiento de una semana o menos, y por el momento no es claro que el tratamiento más allá de una semana produce ningún beneficio [ 24]. Probablemente, 10000 lux habría sido ligeramente más eficaces que los 3000 lux. AMT6s colecciones de la orina no son el método más preciso de la estimación de la melatonina momento, pero se considera que son menos gravosas para la depresión de los participantes de métodos alternativos.

Fase significativa de las respuestas fueron evidentes después de cada tratamiento de laboratorio. La demora media en aMT6s acrophase en el laboratorio fue probablemente debido a la tenue iluminación y más tarde el momento en el laboratorio, en comparación con la situación de origen, ya que llegó a su nivel máximo de iluminación antes de mediados de despertar en casa, tras un promedio de mediados de bien después de mediodía. La similitud en la fase de las respuestas entre los dos tratamientos de luz brillante fue coherente con estudios anteriores, lo que sugiere que la fase de desplazamiento de los efectos puede ser estimado a partir de la fecha de la luz centro de tratamientos [25, 26]. Sin embargo, se podría haber predicho que un tratamiento caería en una parte más activa en la eliminación de la curva de respuesta a que el tratamiento B. Además, la notable similitud en la fase de las respuestas para el dim tratamiento con placebo, en comparación con los tratamientos de luz brillante fue inesperada . Dosis-respuesta estudios han indicado que la fase de desplazamiento de los efectos de luz están relacionados con cubo de raíz [27] o funciones logísticas [28] de la iluminación, ya sea de los que predicen que los tratamientos de luz brillante (3000 lux) fueron por lo menos dos - Veces más fuerte que el tratamiento con placebo (50 lux). No obstante, parece que la tenue luz brillante placebo y tratamientos similares por desplazamiento de fase de la potencia en el presente protocolo.

Nuestro cambio de fase de las respuestas podría ser explicado por nonphotic zeitgebers, incluido el impuesto ciclo sueño-vigilia, señales sociales, y la actividad / descanso. Hay pruebas de que el ciclo sueño-vigilia es un potente zeitgeber; este efecto puede ser independiente del ciclo luz-oscuridad [13, 29, 30]. La combinación de una rutina de sueño-vigilia, con el tiempo de manera adecuada la luz brillante, aditivo produce efectos por desplazamiento de fase [13, 29]. Ambos clásicas y recientes investigaciones han demostrado que la interacción social puede ser un importante zeitgeber [17, 29, 31, 32].

Particular los procedimientos utilizados en el presente estudio podría no han facilitado photic arrastre. Por ejemplo, durante la semana de referencia, los voluntarios en el presente estudio se les pidió que mantengan su habitual sueño-vigilia y de la rutina diaria. Estas rutinas son a menudo bastante irregular, que podrían haber hecho que el sistema circadiano más sensibles a la alta amplitud de descanso fijo / calendario de la actividad en el laboratorio. En otros estudios, los sujetos se han visto obligados a mantener el más rígido de referencia horarios de sueño-vigilia previa a tratamiento experimental [27, 28].

El grado de interacción social entre los voluntarios y el personal en el presente estudio era mayor que la que se permite en muchos otros estudios. Laboratorio de interacción social fue diseñado para proporcionar comodidad y para ayudar a supervisar la seguridad de los voluntarios. La interacción social puede tener efectos significativos zeitgeber independiente, y puede actuar sinérgicamente con la exposición a la luz. Clínicamente, es pertinente examinar los efectos de luz en presencia de la interacción social.

La reducción equivalente de la depresión después de cada tratamiento no apoya la predicción de los efectos antidepresivos con mayor luz brillante. Posiblemente la influencia de la luz puede ser atenuada por el tipo de atención de los voluntarios recibieron en el laboratorio, las interacciones sociales, y de los efectos placebo. Además, el tratamiento de luz fue para menos días que el empleado en la mayoría de los ensayos clínicos de tratamiento con luz brillante [24], de modo que una duración insuficiente podría explicar la falta de efecto significativo. Una insuficiencia de la duración o intensidad de la luz tratamiento también puede explicar la falta de observación fotoperiódico efectos de la duración de la excreción aMT6s.

Otro hallazgo fue el aumento significativo en circadiano malsynchronization siguientes tratamientos de la luz brillante. Fase de dispersión también mostró un aumento no significativo. La fase de respuesta de las parcelas se indica que los tratamientos resultó en un "exceso de corrección" de la fase circadiano. Voluntarios con la más avanzada órgano relojes en referencia a dormir en la línea de base (cuyo tratamiento de la luz, por lo tanto, se centra más de 12 horas después de la aMT6s acrophase) demostró gran fase de los retrasos, como se muestra en la Figura 4. Por el contrario, los más retrasado en referencia a la base de referencia del sueño en la fase experimentado grandes avances. Las correcciones son a menudo mayores que las cantidades de anormalidad fase inicial, en contra de la hipótesis. Asimismo, las reducciones en circadiano malsynchronization dispersión o fase (fase de corrección) no se correlaciona con la mejora de sueño y de ánimo. Crónica de ánimo y problemas de sueño asociados con circadiano malsynchronization podían ser difíciles de corregir en un corto período de tiempo, a pesar de que había esperado encontrar respuestas mensurables.

Conclusión

De acuerdo con estudios anteriores, en comparación con los adultos jóvenes, los adultos mayores tienen significativamente mayor malsynchronization circadiano y la fase de dispersión. Significativo y notablemente similares fase de las respuestas se obtuvieron para cada uno de los tres horarios de tratamiento con luz. Los resultados sugieren que los bajos niveles de iluminación y / o plazos fijos de comportamiento circadiano tenido importantes efectos por desplazamiento de fase. La gran etapa de cambios dio lugar a un aumento significativo en malsynchronization circadiano, en lugar de la etapa de corrección. Por otra parte, la fase de corrección no fue significativamente asociado con mejoras en reposo o estado de ánimo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

SDY supervisó la recopilación de datos, la contratación de materia, el análisis de datos y redacción del manuscrito.

DFK concibe el estudio y fue un investigador principal, los temas seleccionados, y colaboró en el análisis de datos y redacción del manuscrito.

JAE ayuda en la elaboración del estudio y redacción del manuscrito y realizó los ensayos de aMT6s.

KMR ayuda en la elaboración del estudio, en la recopilación de datos de laboratorio, y en la redacción del manuscrito.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por AG12364, y HL71560. Raul S. Sepulveda, MD, Patricia Fahme, Yvonne C. Alcalá, Julian Smith, MD, y Anthony C. Berro asistida con este estudio. El estudio se realizó en el laboratorio del Dr Kripke en el Departamento de Psiquiatría y Sam and Rose Stein Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento en la UCSD.