Thrombosis Journal, 2005; 3: 13-13 (más artículos en esta revista)

La homocisteína, gen MTHFR polimorfismo C677T, ácido fólico y vitamina B 12 en pacientes con oclusión venosa retiniana

BioMed Central
Paola Ferrazzi (paola.ferrazzi @ humanitas.it) [1], Pierpaolo Di Micco (pdimicco@libero.it) [1], Ilaria Quaglia (ilaria.quaglia @ humanitas.it) [1], Lisa Simona Rossi (ilaria. Quaglia@humanitas.it) [1], Alessandro Giacco Bellatorre (giaccogiacco@katamail.it) [1], Giorgio Gaspari (giorgio.gaspari @ humanitas.it) [2], Lidia Luciana Rota (lidia.rota @ humanitas.it ) [1], Corrado Lodigiani (corrado.lodigiani @ humanitas.it) [1]
[1] Centro de Trombosis, Istituto Humanitas Clínico "IRCCS", de Milán, Italia
[2] Unidad de Oftalmología, el Instituto Clínico Humanitas "IRCCS", de Milán, Italia

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Resumen
Antecedentes

Muchos de los datos disponibles sugieren que la hiperhomocisteinemia, en una factor de riesgo independiente para trombosis (arteriales y venosos), puede estar asociada con un mayor riesgo de oclusión venosa retiniana (RVO).

Objetivo del estudio

Para evaluar el metabolismo de la homocisteína en pacientes consecutivos caucasian afectados por RVO del norte de Italia.

Pacientes y Métodos

69 pacientes consecutivos del norte de Italia (con una edad media de 64,1 ± 14,6 yy) con los últimos RVO, se realizarán las pruebas de los niveles plasmáticos de homocisteína (tHcy: en ayunas y después de la carga con metionina), cyanocobalamine y de los niveles de ácido fólico (CMIA-abad) y la búsqueda de MTHFR Mutación C677T (Light Cycler de Roche), y en comparación con los 50 voluntarios, inscritos como grupo control.

Resultados

El ayuno los niveles de tHcy fueron significativamente superiores en los pacientes que en los controles: valor medio 14,7 ± 7,7 vs 10,2 ± 8 nmol / ml. Publicar los niveles de carga fue también mayor: valor medio 42,7 ± 23,7 vs 30,4 ± 13,3 nmol / ml; aumento de homocisteína total fue también evaluada (es decir, Δ-tHcy) metionina después de la carga y también fue significativamente mayor en los pacientes en comparación con los sujetos control: media Δ - THcy 27,8 ± 21,5 vs 21,0 ± 16 nmol / ml (valor normal <25 nmol / ml). Además, los pacientes afectados por RVO muestran bajos de ácido fólico y / o de vitamina B12, aunque las diferencias con grupo de control no alcanzó significación estadística. Heterocigotos y homocigotos MTHFR mutación fueron respectivamente en el grupo de estudio 46% y 29% vs 56% grupo control y el 4%.

Conclusión

Nuestros datos confirman que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo para el RVO, y también que el genotipo TT de la MTHFR C677T es más frecuentemente asociados con RVO: si la mutación es de por sí un factor de riesgo para RVO sigue siendo una cuestión abierta que se confirma debido a que otro estudio de los EE.UU. No puso de manifiesto este aspecto.

Hyperomocysteinemia es modificable factor de riesgo para enfermedades trombóticas. Por lo tanto, una selección de tHcy niveles plasmáticos en pacientes con oclusión venosa retiniana reciente podría permitir identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de la suplementación con vitaminas y la normalización de los niveles de homocisteína, en ayunas y después de carga de metionina.

Antecedentes

Oclusión venosa retiniana (RVO) es una enfermedad multifactorial que puede afectar a las pequeñas, medianas y grandes vasos oculares; obstrucción de la vena central representa a la entidad clínica más peligrosos [1]. Sin embargo, RVO es considerado un sitio poco común de trombosis [2]. Patogénesis de la RVO podrán reconocer local de la enfermedad, como el glaucoma, la hipertensión ocular, la neuropatía óptica [3] y / o una enfermedad sistémica subyacente, como hipertensión, diabetes, aterosclerosis, dislipidemia, síndrome de hiperviscosidad, locales o sistémicos vasculytis [4 - 8]. Sin embargo, también alteraciones de la hemostasia normal con una tendencia hacia un síndrome de hipercoagulabilidad que se ha descrito. Blandello et al. Se describe un aumento de los niveles de los fragmentos de protrombina 1 +2 y d-dímero [9] y Lijima et al. Informó de un aumento de los niveles de trombina-antitrombina en temas complejos afectados por RVO [10]. Trombofilia heredada relacionados con la deficiencia de inhibidores de la coagulación (es decir, la proteína C, de proteína S antitrombina III y deficiencias) [11, 12], ha sido rara vez se informó de la coagulación como la deficiencia XII [13], mientras que los datos sobre el papel del factor V Leiden son aún motivo de Debate [14 - 18] y se dispone de pocos datos sobre el papel del gen de protrombina A20210G polimorfismo en la patogénesis RVO [17, 19]. Trombofilia adquirida debido a la presencia de síndrome antifosfolipídico (primaria o secundaria a enfermedades inmunopatológicas) es un factor de riesgo para la RVO [20, 21]. Hypofibrinolysis también es un factor de riesgo trombótico para RVO. La deficiencia de plasminógeno y polimorfismo 4G/5G gen inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, de hecho, recientemente se han descrito como factores de riesgo para RVO [22, 23].

La homocisteína es un azufre que contienen aminoácidos, que resulta de la hidrólisis de la S-adenosyl-metionina homocisteína en el ciclo metabólico. Varios condición puede determinar un aumento de la homocisteína en la sangre, tales como una inadecuada ingesta de folatos de la dieta, el tabaco, las drogas (es decir, el metotrexato, las hormonas, antiepilépticos), la insuficiencia renal y el polimorfismo del gen heredado de metileno-tetra-hidro-folato-reductasa (MTHFR). Aumento de la homocisteína circulante pueden desencadenar la disfunción endotelial a través de la inducción de daño oxidativo, por lo tanto, el aumento de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, la estimulación de la proliferación de células musculares lisas y síndrome de hipercoagulabilidad. La hiperhomocisteinemia se ha reportado como factor de riesgo para arteriales y / o trombosis venosa [24, 25]. Sin embargo, la hiperhomocisteinemia también ha sido descrito como factor de riesgo para la RVO [26], pero en general la base de datos de población que todavía no se.

El objetivo de este estudio es evaluar el papel de la homocisteína en el metabolismo en pacientes consecutivos con RVO del norte de Italia.

Pacientes y métodos
Los pacientes

Hemos seleccionado a 69 pacientes consecutivos caucasian del norte de Italia (40 hombres y 29 mujeres, edad media 64,1 ± 14,6 años) afectados por oclusión venosa retiniana (RVO). RVO diagnóstico se realizó con el examen del fondo de ojo y fluorangiography.

Thirtyeight/69 (55%) pacientes se vieron afectados por la hipertensión, 12/69 (17%) por la diabetes, 18/69 (26%) de la dislipemia, 4 / 69 (5%) por el glaucoma, mientras 16/69 (23% ) Eran fumadores, y ninguno de ellos había sido diagnosticado de síndrome de hiperviscosidad o vasculitis.

Los factores de riesgo para RVO en todos los pacientes se resumen en la tabla 1.

Anticuerpos anticardiolipina (IgM e IgG) anti-β2-glicoproteína I anticoagulante lúpico y anticuerpos se analizaron en todos los pacientes con el fin de detectar el síndrome antifosfolipídico, para que los pacientes con el síndrome antifosfolipídico se excluyeron del estudio. Además, ninguna paciente presentó insuficiencia renal.

Todos los pacientes de acuerdo a entrar en el estudio después de un consentimiento informado fue obtenido.

El grupo de control

Como grupo control se seleccionaron 50 voluntarios emparejados por edad de la misma etnia (38 hombres y 12 mujeres, edad media 58,4 ± 12,2 años), sin antecedentes personales y familiares de trastornos trombóticos (es decir, anterior venosa y / o trombosis arterial). Todos los sujetos de acuerdo a entrar en el estudio después de un consentimiento informado fue obtenido. Fifteen/50 (30%) sujetos fueron afectados por la hipertensión, 9 / 50 (18%) por la diabetes, 12/50 (24%) de la dislipemia, mientras 12/50 (24%) eran fumadores, y ninguno de ellos había sido diagnosticado Para el glaucoma, el síndrome de hiperviscosidad o vasculitis. Los factores de riesgo para el control de RVO temas también están resumidas en el cuadro 1.

Métodos

Plenario se recolectaron muestras de sangre de todos los temas seleccionados en el estudio por punción venosa de la vena antecubital con el fin de la pantalla posible participación de metabolismo de la homocisteína. Las muestras fueron recolectadas cerca de 5-7 días después del diagnóstico de RVO después de un adecuado tratamiento se había iniciado.

Todos los pacientes fueron ensayadas para homocisteína plasmática (tHcy), en ayunas y después de carga con metionina, vitamina B 12 y el ácido fólico y los niveles de gen MTHFR polimorfismo C677T.

Análisis estadístico

Los datos se expresaron como media ± desviación estándar (SD) o en número y porcentaje, según el caso. El análisis estadístico se realizó con STATA 6 http://www.stata.com. Importancia de las diferencias fue evaluada por t de Student para datos unpaired, test χ 2 o la prueba exacta de Fisher según corresponda; diferencias se consideraron significativas si p <0,05.

Resultados

Los factores de riesgo comunes para la RVO se evaluaron y se resumen en la tabla 1. La hipertensión se presentó en el 55% de los pacientes en comparación con el 30% del grupo control (p: 0.014), la diabetes estuvo presente en el 17% de los pacientes en comparación con el 18% del grupo control (p: ns), el tabaquismo estuvo presente en el 23% de los pacientes En comparación con el 24% del grupo control (p: ns); dislipidemia estuvo presente en el 26% de los pacientes en comparación con el 24% del grupo control (p: ns); glaucoma estaba presente en el 8% de los pacientes estaba ausente en el control (p: 0.039), el síndrome de hiperviscosidad y / o vasculytis no se encuentran en estudio ni en el grupo control (p: ns).

El ayuno de homocysteinaemia niveles fueron significativamente mayores en el grupo de estudio que en los sujetos control (14,7 ± 9,9 vs 10,2 ± 8 nmol / ml, p: 0,02) (tabla 2].

Después de los niveles de carga de la homocisteína (Hcy-PL) también fueron significativamente superiores en el grupo de estudio que en el grupo control (42,7 ± 23,7 vs 30,4 ± 13,3 nmol / ml, p <0,01; valor normal <38 nmol / ml), En la medida de lo aumento de homocisteína total (Δ-tHcy) (27,8 ± 21,5 vs 21,0 ± 16 nmol / ml, p <0,01; valor normal <25 nmol / ml) (cuadro 2].

Δ tHcy aumento de la carga después de la metionina fue significativamente mayor en el grupo de estudio que en los sujetos control (media-Δ tHcy 27,8 ± 21,5 vs 19,8 ± 16 nmol / ml, p <0,01; valor normal <25 nmol / ml) (tabla 2].

Los niveles de ácidos fólico sérico fueron del 6,27 ± 3,8 ng / ml en los pacientes frente a 7,22 ± 3,5 ng / ml en el grupo control (p: ns) (cuadro 2], mientras que las concentraciones séricas de vitamina B 12 fueron 403,3 ± 202,1 pg / ml en pacientes vs 512,6 ± 144,2 pg / ml en el control (p: ns) (tabla 2]. Three/69 (4%) pacientes del grupo de estudio mostró bajos niveles de vitamina B 12 (es decir, <150 pg / ml) vs ninguno en el grupo control, mientras 11/69 (15%) de los pacientes presentaron bajos niveles de ácido fólico (es decir, <3 ng / ml) vs 2 / 50 (2,5%) en el grupo control. Entre ellos, seis pacientes con bajo ácido fólico y / o vitamina B 12 mostraron niveles séricos elevados niveles de Hcy en ayunas.

Polimorfismo C677T gen MTHFR en una búsqueda en 63/69 pacientes (91%) y se encontró en 75% de los pacientes. 29/63 (46%) mostraron heterozigosidad gen MTHFR polimorfismo C677T, mientras 18/63 (29%) había homozigosity gen MTHFR polimorfismo C677T. 48/50 sujetos en el grupo control se sometieron a la prueba genética detectar el gen MTHFR polimorfismo C677T: 27/48 (56%) mostraron mutación heterocigota (p: ns), mientras que 2 / 48 (4%) mostraron mutación homocigótica (p: 0.01) (Cuadro 2].

Discusión

RVO es una enfermedad multifactorial que incluye también trombosis venosa de la retina y su fisiopatología puede deberse a locales y / o sistémicos factor de riesgo [1]. Podemos reconocer varios tipos de RVO dependiendo del sitio de la oclusión (rama RVO, central RVO, hemicentral RVO), y para su localización en grandes, medianas o venas de pequeño calibre, desde un punto de vista clínico RVO suele estar relacionado con la pérdida visual de los Grado variable. Una asociación de RVO con alteraciones de la hemostasia con una tendencia hacia un síndrome de hipercoagulabilidad a menudo se ha descartado en el caso de la trombosis venosa de la retina por varios informes, pero una clara relación parece haber sido creado sólo para el síndrome antifosfolipídico [1, 6, 19]; Otras condiciones, como la trombofilia heredada, son menos comunes y se describe la incidencia real en estos casos parece ser diferente en varios estudios [13 - 18]. Una posible explicación podría estar en relación con un origen étnico y de los criterios de inclusión de pacientes seleccionados en los estudios relacionados. Sin embargo, según los datos disponibles de trombofilia, parece ser más frecuente en pacientes jóvenes afectados por RVO [28].

En este ámbito, la hiperhomocisteinemia ha sido recientemente identificado como un nuevo factor de riesgo para la RVO. Varios informes en últimos años, de hecho, con frecuencia descrito hiperhomocisteinemia en los pacientes afectados por RVO [29 - 34]. En el mismo informe la incidencia real parece que se diferencian no sólo por razones étnicas, sino también para la diferencia de los criterios utilizados para la inclusión. Una relación entre la hiperhomocisteinemia y RVO está bien establecida para el paciente joven, pero dispone de una gran cantidad de estudios se centraron en pacientes menores de 55 años [31, 32]. Además, sólo unos pocos estudios sobre este tema matriculados a más de 50 pacientes, como el Blue Mountain Eye Study [28] y un meta-análisis realizado por Cahill et al, de EE.UU. [30], siendo esta una posible causa de la subestimación de este tema . Por otro lado, muy pocos estudios evaluaron el metabolismo de la homocisteína de manera más sistemática [31 - 35]. Aunque la mayoría de los estudios se centró, de hecho, el gen MTHFR polimorfismo C677T, no todos los investigadores considera folato y vitamina B 12 sérica.

En el presente estudio se investigó homocisteinemia y MTHFR polimorfismo C677T de genes comunes y otras variables asociadas al metabolismo de la homocisteína, como el ácido fólico y vitamina B 12 sérica.

Hemos encontrado datos de que los pacientes afectados por RVO había hiperhomocisteinemia, que se detectó como homocisteinemia en ayunas y después de los de carga homocisteinemia, y las diferencias alcanzaron significación estadística (cuadro 2]. Estos datos parecen estar de acuerdo con lo informado por otros estudios. Sin embargo, este es el primer informe también muestra aumento total de homocisteinemia (es decir, Δ-Hcy) evaluada en pacientes afectados por RVO y esta diferencia también alcanzó significación estadística (cuadro 2].

Folato y vitamina B12, fueron también la prueba debido fuertemente asociada al metabolismo de la homocisteína, en términos de un posible papel terapéutico. A pesar de folato y vitamina B12, fueron menores en los pacientes en comparación también a los sujetos de control, estas diferencias no alcanzaron significación estadística, sin embargo, estos datos también están de acuerdo con los datos reportados por Yildirim et al en la pequeña población [33].

Sin embargo, nuestros datos muestran claramente que la hiperhomocisteinemia es más frecuente que la de otros factores de riesgo comunes para la RVO, además de la hipertensión y glaucoma (es decir, diabetes, dislipidemia, tabaquismo, síndrome de hiperviscosidad, vasculytis) (cuadro 1]. Sólo el glaucoma y la hipertensión llegado, de hecho, la significación estadística en los pacientes afectados por RVO frente a los sujetos de control en nuestro estudio (tabla 1], lo que confirma un frecuente y una interesante posible papel fisiopatológico en el metabolismo de la homocisteína RVO.

Además, el papel de la hiperhomocisteinemia en los pacientes afectados por RVO parece ser confirmado también por la alta frecuencia de MTHFR C677T homozigosity en pacientes afectados por RVO en comparación con el grupo control (cuadro 2]. El genotipo TT, de hecho, se ha asociado con más frecuencia a la hiperhomocisteinemia, a pesar de esta alta incidencia de genotipo TT podría estar asociada también a una etnia. Esto podría ser importante porque un estudio epidemiológico escrito por Cappuccio et al subrayó que el genotipo TT es más frecuente en sujetos de raza caucásica en comparación con los sujetos de Asia [36] y un estudio anterior de Cahill et al. [30] sobre temas de EE.UU. reveló que la hiperhomocisteinemia, pero no el genotipo TT de la MTHFR es un factor de riesgo para la RVO. Así, aunque los estudios más grandes sobre la base de población se deben realizar también desde un punto de vista genético, nuestros datos sugieren una pronta detección para el metabolismo de la homocisteína y MTHFR polimorfismo C677T de genes (en particular para los sujetos de raza caucásica) en pacientes afectados por RVO. Además estudió también podría ser dirigida a comprender también el papel emergente de otro gen MTHFR polimorfismo (es decir A1298C) ocasiones se asocia a hiperhomocisteinemia [37], solos y / o en asociación con MTHF polimorfismo C677T gen, en gran medida basada en la población afectada por RVO.

En conclusión, sobre la base de este estudio, se propone una cuidadosa investigación sobre varios parámetros metabólicos relacionados con el metabolismo de la homocisteína en los pacientes afectados por el RVO. El estudio de la hiperhomocisteinemia debe realizarse con prontitud en particular en pacientes sin otros factores de riesgo comunes RVO. Estos estudios, de hecho, podría tener un profundo impacto también en los aspectos terapéuticos, a fin de comprender mejor un posible papel del ácido fólico y vitamina B12 en el enriquecimiento de la gestión de la RVO.

Agradecimientos

Autores gracias a la Dra. Manuela Morenghi, Unidad de Epidemiología, Instituto Clínico Humanitas, por su labor de ayuda en el análisis estadístico.