PLoS Medicine, 2005; 2(9): (más artículos en esta revista)

Resistencia a la insulina en los hijos de padres con diabetes tipo 2

Biblioteca Pública de la Ciencia
Anton J. M Wagenmakers
Resumen

Wagenmakers discute el documento de Petersen y colegas de la resistencia a la insulina en personas jóvenes magra y su asociación con la reducción de fosfato de transporte en las células musculares y alteraciones en la generación de energía mitocondrial en el músculo.

La epidemia mundial de diabetes tipo 2 es un apremiante problema de salud pública asociado con un rápido crecimiento socioeconómico carga. La resistencia a la insulina (RI) es un evento temprano en la patogénesis de la diabetes tipo 2. IR se caracteriza por una disminución de la capacidad de la insulina para estimular la captación de glucosa en el músculo esquelético y por hiperglucemia (alta concentración de glucosa en la sangre), al principio sólo en los períodos después de la ingestión de comida, pero más tarde también en la noche a la mañana-ayunas.

En pacientes con diabetes tipo 2, IR es progresivo y después de varios años conduce con frecuencia al desarrollo de síntomas de diabetes secundaria (incluida la hipertrigliceridemia, la obesidad, la patología y de la macro y microvasculatura). Finalmente (después de más de diez años) severa pueden desarrollar complicaciones médicas, incluyendo la retinopatía, neuropatía, la necrosis de tejidos en las extremidades, insuficiencia renal, y cardiomiopatía.

Una reducción progresiva durante los últimos decenios del diario participación en actividades físicas exigentes, y el reciente crecimiento en la dieta desequilibrada son generalmente consideradas como las principales causas del dramático aumento de la diabetes tipo 2 [1]. Una predisposición genética también se ejecuta en las familias y poblaciones. En este mes de PLoS Medicine, Kitt Petersen y colegas [2] Informe nueva información sobre los primeros eventos en el mecanismo patogénico subyacente que conduce al desarrollo de la IR.

Las conclusiones del estudio

Los autores investigaron los jóvenes, magra con IR descendencia de los padres con diabetes de tipo 2 [2]. La razón para seleccionar crías con IR es que un defecto metabólico observado en este grupo es probable que sea un caso de principios de origen genético y, por lo tanto, es potencialmente una de las principales causas de la posterior desarrollo de la diabetes tipo 2.

La descendencia con IR fueron estudiados durante un hyperinsulinaemic-euglycaemic abrazadera. Esta prueba es tradicionalmente utilizada para el diagnóstico de IR. La prueba mide la capacidad de la insulina para estimular la remoción de la glucosa de la sangre durante una simultánea de la perfusión de insulina en supraphysiological cantidades y de la glucosa en cantidades suficientes para mantener la concentración de glucosa en un nivel fisiológico normal. Petersen y colegas encontraron que la infusión de insulina aumento de la tasa de movimiento de la adenosina trifosfato (ATP) en el músculo esquelético de control de los participantes en un 90%, mientras que sólo el 5% de aumento (no significativa) se observó en la descendencia con IR. El aumento en el volumen de negocios de ATP en el control de los participantes significa que la tasa metabólica (gasto energético) de los músculos aumenta durante la abrazadera de estudio. En un estudio anterior por el mismo grupo de investigadores [3], descendencia con IR también se observó que 30% menores tasas de ATP muscular en el volumen de negocios de la noche a la mañana ayunas.

¿Qué significan estos resultados?

ATP de descanso en ayunas músculos se produce sólo con fines de mantenimiento y supervivencia de células funciones (por ejemplo, el mantenimiento de los gradientes de sodio y de potasio, aminoácidos gradientes, las tasas de síntesis de proteínas, y funcional orgánulos y membranas). Por lo tanto, Petersen et al. "S observaciones sugieren que tanto el requisito de energía basal se reduce en los músculos de los individuos con IR (potencialmente a expensas del mantenimiento de funciones de la célula) o de los principales sistemas de control de la respiración mitocondrial (simultáneos de síntesis de ATP y el consumo ) No están trabajando adecuadamente (Figura 1].

Petersen y colegas a favor de la primera explicación. Ellos sugieren que la combinación de sus observaciones apuntan a un general disfunción mitocondrial que menoscaba la capacidad de la mitocondria para la síntesis de ATP y oxidar ácidos grasos (AG) en la tasa normal de descanso, tanto en la basal en ayunas condición de la noche a la mañana y después de la estimulación de la insulina [2 , 3]. También sugieren que se trata de esta disfunción mitocondrial que provoca IR.

La disfunción mitocondrial es como hipótesis para dar lugar a una disminución de la capacidad para oxidar y AF a la acumulación de metabolitos FA y triglicéridos (grasas AcylCoA, diacylglycerols, y ceramidas). Esa acumulación de triglicéridos y FA metabolitos se ha observado en repetidas ocasiones, tanto en el músculo esquelético de las personas obesas [4, 5], con una reducción de la sensibilidad a la insulina y en el músculo de individuos sanos IR dada por la infusión de las emulsiones de lípidos y heparina [6]. Estos metabolitos FA se han vinculado al desarrollo de IR a través de un mecanismo de activación de la proteína quinasa C y la fosforilación del receptor de la insulina y el IRS-1 en serina y threonine aminoácidos. Fosforilación en estas equivocado aminoácidos impide la insulina inducida por la fosforilación de la tirosina del receptor de la insulina y el IRS-1, e impide la activación de la cascada de señalización de la insulina, por lo que este mecanismo está considerado como la primera causa de IR en el nivel molecular en el Músculo [4-6].

El ejercicio regular y la formación debe considerarse intervenciones para corregir la reducción inducida por insulina en el músculo ATP volumen de negocios.

Pero hay un problema con la hipótesis de que una disfunción mitocondrial reduce tanto la insulina basal y estimulada la producción de ATP. En el músculo de control de los participantes sanos y pacientes con IR y la diabetes tipo 2, existe un gran exceso de capacidad en la capacidad de producción de ATP músculo esquelético, permitiendo 5 - a 20 veces el volumen de negocios aumenta en el ATP durante el ejercicio. Defectos en la producción de ATP mitocondrial en reposo, tal como ocurren en los músculos de pacientes con miopatías metabólicas, dar lugar a importantes reducciones en el descanso de creatina fosfato / ATP ratio, y un aumento paralelo de la producción de lactato en el músculo, como consecuencia de un aumento compensatorio en el glicolítico La producción de ATP. Sin embargo, la descendencia con IR en los estudios previos por Petersen et al. [2, 3] había normal descanso de creatina fosfato / ratios ATP y que no ha habido cambios en el pH del músculo como consecuencia de la excesiva producción de lactato. Estos hallazgos parecen argumentar en contra de la hipótesis de que existe un defecto en general mitocondrial descendencia con infrarrojos y de los pacientes con diabetes tipo 2.

La explicación alternativa para la Apreciación

Una importante cuestión se refiere a abrir el mecanismo por el cual la insulina aumentaría el descanso muscular ATP tasa de movimiento en el control de los participantes. Total gasto de energía en los tejidos humanos puede ser más o menos desglosada en tres componentes: (1) la obligación del gasto energético necesario para llevar a cabo el mantenimiento y la supervivencia de células y las funciones de las células y mantener la temperatura del cuerpo a 37 ° C, (2) los gastos de adaptación de energía inducida por la ingestión de nutrientes , Y (3) el gasto de energía necesario para realizar las contracciones musculares y de la actividad física [7-9]. Gasto energético total es la suma de la energía necesaria para desempeñar todas las funciones celulares y de órganos, además de la producción de calor.

Una posibilidad es que el aumento en el volumen de negocios de ATP muscular, inducida por la insulina durante el clamp, es causada por el conocido efecto termogénico de la glucosa y la insulina [7-9]. La síntesis de glucógeno muscular y la síntesis de proteínas son la energía que requieren los procesos metabólicos, y ambos son estimulados cuando la insulina se une a los receptores de insulina en la membrana muscular. La estimulación de la síntesis de glucógeno y proteínas lleva a una necesidad de aumentar el volumen de negocios ATP muscular. Como la eficacia de la respiración mitocondrial es sólo del 40%, el aumento de la tasa de estas reacciones metabólicas por definición contribuyen a la producción de calor y el efecto termogénico de la ingestión de alimentos. Por lo tanto, la insulina se incrementará la producción de ATP muscular durante el hyperinsulinaemic-euglycaemic abrazadera en músculos sanos, en comparación con el estado basal, en tanto que menores aumentos en la síntesis de glucógeno, en la síntesis de proteínas, y, por lo tanto, en la producción de ATP se producirá en la descendencia con IR. Este mecanismo alternativo explica los resultados observados en Petersen et al. [2], pero no implica que existe una pre-existente, disfunción mitocondrial.

El sistema nervioso autónomo es conocido en modular el efecto termogénico de la glucosa mediante la activación de los pequeños nervios eferentes que terminan en el intersticio de músculo esquelético (el líquido que rodea las fibras musculares). Las terminaciones nerviosas producen noradrenalina, que se activa β-adrenorreceptores en la membrana muscular, y esto lleva a un aumento en la producción de ATP mitocondrial. La parte de la termogénesis inducida por la glucosa que se elimina por β-adrenérgicos antagonistas que se ha denominado "la termogénesis facultativa", y se supone que tendrá lugar por lo menos en parte en el músculo esquelético [9]. También se ha sugerido [9] que la insulina, a través de los receptores no identificados, probablemente situada en el sistema nervioso central, puede estimular la actividad muscular del nervio simpático y termogénesis facultativa. El efecto termogénico de la insulina y de los hidratos de carbono se ha demostrado que se reduzca en obesos y personas resistentes a la insulina [8, 9], por lo tanto, una alteración en el mecanismo que conduzca a la termogénesis facultativa también pueden explicar una parte de la reducción en la insulina estimulada muscular Síntesis de ATP observado en la descendencia con IR.

Recientemente, también se ha demostrado que la infusión de insulina llevar a aumentar el flujo de sangre a través de los capilares que rodean las fibras de músculo esquelético, tanto en los seres humanos sanos y ratas [10-12]. El mecanismo consiste en la unión de la insulina al receptor de la insulina sobre la capa de células endoteliales que cubre el luminar pared de la terminal de arteriolas que controlan el flujo de sangre a través de los capilares del músculo (Figura 1]. Esta unión da lugar a la activación de la cascada de señalización de insulina en las células endoteliales y la producción de óxido nítrico [11-13]. El óxido nítrico, un relajante muscular, y luego se difunde a las células musculares lisas de la capa y conduce a la relajación de los músculos del esfínter, la dilatación de las arteriolas terminales, y la contratación de los capilares del músculo (Figura 1]. La apertura de los capilares en el músculo sano control de las ratas precede a la insulina inducida por aumento de la captación de glucosa, y el aumento de la captación de glucosa se pueden prevenir antes de la infusión de inhibidores de la sintetasa del óxido nítrico. Estas observaciones sugieren que la primera insulina recluta capilares del músculo antes de que pueda llegar a los receptores de insulina en la membrana muscular y estimular la captación de glucosa muscular, la síntesis de glucógeno y proteínas, y la producción de ATP. Graves defectos que existen en este inducida por insulina en el mecanismo de apertura obesos resistentes a la insulina ratas Zucker [14]. Aunque el fracaso de la insulina inducida por la contratación de los capilares del músculo aún no se ha demostrado que existen en los seres humanos con IR, que también podría explicar la disminución de la insulina inducida por aumento de las tasas de síntesis de ATP muscular en la descendencia con IR observado por Petersen et al. [2], de nuevo sin que apuntan a un defecto o disfunción mitocondrial.

El estudio de las implicaciones clínicas

El incumplimiento de la insulina para estimular la producción de ATP en el músculo descendencia con infrarrojos puede tener múltiples causas. Un general disfunción mitocondrial, en la forma propuesta por Petersen y colegas, es una posibilidad, pero el fracaso de la insulina (1) para estimular la cascada de señalización de insulina en el músculo, (2) estimular la central termogénico de los mecanismos de control de la respiración mitocondrial, y (3) Contratar fibra muscular capilares son otros posibles mecanismos.

La observación de que basales de glucosa y de insulina no estimulan la producción de ATP muscular y la termogénesis en los individuos con IR es clínicamente muy relevantes, ya que puede explicar los problemas de mantenimiento de peso que las personas con experiencia de infrarrojos. Cuando hay una reducción gradual de la insulina basal y la inducida por el gasto de energía en el músculo durante el desarrollo de la diabetes tipo 2, la ingesta de alimentos debe reducirse proporcionalmente a la menor necesidad de ATP de los músculos. El hecho de no corregir el músculo de la parte inferior de energía requisito dará lugar a un balance energético positivo y aumento de peso. Los datos de Petersen y colegas de estudio [2] también parecen sugerir que el aumento relativo en el gasto de energía de la glucosa y la insulina es mayor (90%) a nivel del músculo a nivel de todo el cuerpo (todo - Órgano efecto termogénico de los hidratos de carbono ingeridos por vía oral es la máxima alrededor de 10% -15% [8, 9]]. La progresiva desaparición de este gran componente de energía en los individuos con IR dará lugar a una reducción de calorías y nutrientes requisito.

El ejercicio regular y la formación debe considerarse intervenciones para corregir la reducción inducida por insulina en el músculo ATP volumen de negocios. Endurance realizado ejercicio tres o cuatro veces por semana, puede dar lugar a más de 5 veces el aumento en la densidad mitocondrial (concentración) de un músculo previamente sedentarias [15], y aumentará la capacidad de generación de ATP. Tanto la resistencia y la resistencia ejercicio aumentar la sensibilidad a la insulina a nivel molecular en el músculo, y que también han sido propuestos para aumentar la sensibilidad del control adrenérgico en tanto músculo esquelético y tejido adiposo [15]. El ejercicio y la formación abierta capilares musculares y aumentar la captación de glucosa en el músculo esquelético de contracción inducida por mecanismos que son independientes de la acción de la insulina [12, 14]. La medición del volumen de negocios de ATP muscular con espectroscopía de resonancia magnetica, tal como se utiliza en Petersen et al. [2], parece ser un método no invasivo ideal para investigar una cuestión sumamente importante: puede cambios hacia un estilo de vida más activo revertir la reducción inducida por insulina en el músculo ATP volumen de negocios en la descendencia con IR, y, en paralelo, restaurar la sensibilidad a la insulina Muscular de las arteriolas y precapillary y retrasar o prevenir el desarrollo posterior de diabetes tipo 2 que estaba presente en los padres?