Cardiovascular Diabetology, 2005; 4: 14-14 (más artículos en esta revista)

Dual y pan-peroxisome los receptores activados por el proliferador (PPAR) co-agonism: el bezafibrate lecciones

BioMed Central
Alexander Tenenbaum (altenen@post.tau.ac.il) [1], Michael Motro (Michael.Motro @ sheba.health.gov.il) [2], Enrique Z Fisman (zfisman@post.tau.ac.il) [2]
[1] Instituto de Rehabilitación Cardiaca, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer 52621, Israel
[2] Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, 69978 Tel-Aviv, Israel
[3] Cardiovascular Diabetology Research Foundation, 58484 Holon, Israel

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Resumen

Hay tres peroxisome proliferador-receptores activados (PPARs) subtipos que son comúnmente designados PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR beta / delta. PPAR alfa aumenta la activación de lipoproteína de alta densidad (HDL), la síntesis de colesterol, estimula el "reverso" de transporte de colesterol y reduce los triglicéridos. PPAR gamma de activación de los resultados en la sensibilización de insulina y antidiabéticos acción. Hasta hace poco, la función biológica de PPAR beta / delta sigue siendo poco clara. Sin embargo, el tratamiento de los animales obesos específicas por agonistas PPAR delta resultados en la normalización de los parámetros metabólicos y reducción de la adiposidad. Tratamientos combinados con PPAR gamma y agonistas alfa es posible mejorar la resistencia a la insulina y reducir la dislipemia aterogénica, mientras que PPAR delta propiedades pueden prevenir el desarrollo de sobrepeso que normalmente acompaña a la "pura" ligandos PPAR gamma. La nueva generación de productos de doble acción PPARs - la glitazars, objetivo que PPAR-gamma y PPAR-alfa (como muraglitazar y tesaglitazar) están en cubierta en fases avanzadas de ensayos clínicos y puede ser eficaz en la reducción del riesgo cardiovascular, pero a largo plazo Efectos clínicos son todavía desconocidos. Una serie de glitazars han presentado problemas en una fase tardía de los ensayos clínicos debido a graves efectos secundarios (incluyendo ragaglitazar y farglitazar). La antigua y bien conocida hipolipemiantes fibratos derivado del ácido bezafibrate es la primera clínicamente probado pan - (alfa, beta o delta, gamma), el activador de PPAR. Es el único pan-PPAR activador con más de un cuarto de siglo de experiencia terapéutica con un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, podría considerarse bezafibrate (de hecho, como un "post hoc" comprensión) como un "arquetipo" de un clínicamente probado pan-PPAR ligando. Bezafibrate conduce a la considerable elevación del colesterol HDL y reduce los triglicéridos, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de glucosa en sangre, reducir significativamente la incidencia de nuevos eventos cardiovasculares y la diabetes en los pacientes con características de síndrome metabólico. Evidencias clínicas obtenidos a partir de estudios basados en bezafibrate apoyamos firmemente el concepto de pan-PPAR enfoque terapéutico a las condiciones que conforman el síndrome metabólico. Sin embargo, desde un punto de vista bioquímico, bezafibrate es un ligando PPAR con una potencia relativamente baja. Más potente nuevos compuestos con actividad de PPAR-pan y probada seguridad a largo plazo debe ser altamente eficaz en un entorno clínico de los pacientes con coexistencia de los lípidos y de trastornos de metabolismo de la glucosa.

Peroxisome los receptores activados por el proliferador

Peroxisome los receptores activados por el proliferador (PPARs) son los receptores de hormonas nucleares, es decir, ligando dependientes de las proteínas intracelulares que estimulan la transcripción de genes específicos por su unión a secuencias específicas de ADN después de la activación por el ligando. Cuando está activado, los factores de transcripción ejercer varias funciones en el desarrollo y el metabolismo. Hay tres subtipos de PPAR que son los productos de distintos genes y son comúnmente designados PPAR alfa, PPAR gamma y PPAR beta / delta, o simplemente delta [1 - 4]. El PPARs heterodimerize normalmente con otro receptor nuclear, el 9 - cis-receptor del ácido retinoico (RXR), formando un complejo que interactúa con elementos de respuesta específicos de ADN en regiones promotoras de genes diana. Cuando se activa por ligando agonista vinculante, este complejo heterodimer reclutas transcripción coactivators y regula la transcripción de genes implicados en el control del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono [1 - 4].

PPAR alfa, activada por ácidos grasos poliinsaturados y los fibratos, está implicada en la regulación del metabolismo de los lípidos, las lipoproteínas de síntesis y el metabolismo y la respuesta inflamatoria en el hígado y otros tejidos. PPAR alfa es altamente expresado en tejidos con alta oxidación de ácidos grasos (como el hígado, riñón y músculo cardíaco), en la que controla un amplio conjunto de genes que regulan la mayoría de los aspectos del catabolismo de lípidos. Al igual que otros receptores de hormonas nucleares, heterodimerizes con RXR alfa para formar un complejo transcriptionally competentes [1 - 3, 5]. Además, PPAR-alfa se expresa en las células endoteliales vasculares, células musculares lisas, monocitos / macrófagos y los linfocitos T. PPAR alfa activación aumento del colesterol HDL en síntesis, estimular el "reverso" de transporte de colesterol y reducir los triglicéridos [1 - 3, 6].

PPAR gamma juega un importante papel en la regulación de la proliferación y diferenciación de varios tipos de células, incluidas las células adiposas. Tiene la capacidad de obligar a una variedad de pequeños compuestos liposolubles derivados de ambos metabolismo y la nutrición. Estos ligandos, a su vez, determinar cofactor PPAR gamma a la contratación, la regulación de la transcripción de genes en una variedad de complejas vías metabólicas. PPAR gamma es altamente expresado en los adipocitos, en el que la diferenciación de mediador, promueve el almacenamiento de lípidos, y, en consecuencia, se cree que indirectamente mejorar la sensibilidad a la insulina y mejorar la glucosa en el tejido adiposo y el músculo esquelético [7 - 9]. Su activación por las drogas de las glitazonas (tiazolidinadionas) grupo de resultados en la sensibilización de insulina y antidiabéticos acción.

Hasta hace poco, la función biológica de PPAR delta sigue siendo poco clara. Los estudios en animales revelaron que PPAR delta desempeñar un importante papel en la adaptación metabólica de varios tejidos a los cambios ambientales. Tratamiento de la obesidad en animales específicos agonistas PPAR delta resultados en la normalización de los parámetros metabólicos y reducción de la adiposidad. PPAR delta parecía estar implicados en la regulación de la capacidad de grabación de ácidos grasos del músculo esquelético y tejido adiposo mediante el control de la expresión de genes implicados en la absorción de ácidos grasos, beta-oxidación y la energía desvinculación. PPAR delta está también implicado en la respuesta metabólica de adaptación del músculo esquelético al ejercicio de resistencia por el control del número de myofibers oxidativo, a fin de inducir el aumento de los ácidos grasos y catabolismo en el tejido muscular [3, 6, 10]. Además, estudios recientes revelaron que ligando la activación de estos receptores se asocia a la mejora de la sensibilidad a la insulina y niveles elevados de HDL demostrando así prometedor potencial de la orientación PPAR delta en el tratamiento de la obesidad, dislipidemias y diabetes tipo 2 [11].

Los estudios clínicos ligandos de PPAR

Fibratos derivados del ácido (fibratos) son ligandos PPAR alfa. Fibratos se han utilizado en la práctica clínica durante más de cuatro décadas como una clase de agentes conocidos para disminuir los niveles de triglicéridos al tiempo que aumentar sustancialmente los niveles de colesterol-HDL, con un limitado pero significativo efecto en la reducción adicional de lipoproteínas de baja densidad (LDL) de los niveles de colesterol [5 ]. Además de sus efectos favorables sobre el perfil lipídico, pruebas de montaje es que los beneficios pueden también son el resultado de los anti-inflamatorios y antiatherosclerotic propiedades de estas drogas [12, 13]. Aunque fibrato ensayos han informado de la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con dislipemia, es evidente que la favorable alteraciones en los lípidos plasmáticos sólo puede explicar parcialmente la reducción de los eventos cardiovasculares en estos estudios. Esto es particularmente evidente para las personas de alto riesgo, como los diabéticos o pacientes con resistencia a la insulina que pueden haber más pronunciada beneficios cardiovasculares [5, 12 - 15].

Glitazonas son sintéticas PPAR gamma con ligandos bien reconocidos efectos en el metabolismo de los lípidos y la glucosa. El uso clínico de estos agonistas PPARgamma en pacientes diabéticos tipo 2 lleva a un mejor control de la glucemia y un inhanced sensibilidad a la insulina, y - por lo menos en modelos animales - a un efecto protector sobre las células beta pancreáticas función. Glitazonas pueden también tener beneficios cardiovasculares. Los modelos animales de aterosclerosis han demostrado que estos medicamentos reducen la magnitud de las lesiones ateroscleróticas e inhiben la acumulación de macrófagos. Los estudios clínicos también han demostrado que estos fármacos mejoran el perfil lipídico de los pacientes en riesgo de desarrollar aterosclerosis y reducir los niveles circulantes de marcadores inflamatorios [16 - 18]. Sin embargo, pueden producir efectos adversos, generalmente leves o moderados, pero algunos de ellos (principalmente edema periférico y aumento de peso) puede dar lugar a suspender el tratamiento.

Actualmente, los estudios clínicos en relación con ligandos PPAR delta se carece. En vista de los resultados obtenidos con modelos animales, los agonistas PPAR delta pueden tener utilidad terapéutica en el síndrome metabólico, aumentando el consumo de ácidos grasos en el músculo esquelético y tejido adiposo [19]. Probablemente, la reducción de peso se puede esperar también.

Dual y pan-PPAR co-agonism

Tratamientos combinados con PPAR gamma y agonistas alfa es posible mejorar la resistencia a la insulina y reducir la dislipemia aterogénica, mientras que PPAR delta propiedades pueden prevenir el desarrollo de sobrepeso que normalmente acompaña a la "pura" como ligandos PPAR gamma glitazonas. Con un uso prolongado, se espera que estos efectos se puede reducir el riesgo a largo plazo de complicaciones cardiovasculares. PPAR alfa y gamma estimulación desempeñan papeles complementarios en la prevención de la aterosclerosis. La acumulación de colesterol en los macrófagos encuentra en el endotelio es un paso fundamental en la formación de aterosclerosis. PPAR gamma de activación es necesaria para que el flujo de salida de colesterol de los macrófagos en células espumosas. Colesterol HDL considerado por las partículas que contiene apolipoportein A-1 es transportado al hígado para ser eliminados como los ácidos biliares [3, 15, 17]. Agonistas de PPAR alfa, por otro lado, acelerar la transferencia de colesterol de los macrófagos a las partículas que contienen apolipoportein A-1 [3, 16, 20].

Así, los compuestos con doble PPAR alfa y PPAR gamma de la actividad parece muy apropiada para el tratamiento de pacientes diabéticos con el factor de riesgo adicional de la dislipemia. El descubrimiento de que los agonistas PPAR desempeñar un papel en la regulación de otros procesos, como la inflamación, la función vascular, y el remodelado vascular, ha puesto de relieve posibles indicaciones más para estos agentes [16, 17]. Hasta el momento, por lo tanto, un número relativamente alto de la doble PPAR alfa y PPAR gamma agonistas se han descrito [3, 21 - 25]. La nueva generación de productos de doble acción PPARs - glitazars que el objetivo PPAR-gamma y PPAR - alfa (muraglitazar y tesaglitazar) están en cubierta en fases avanzadas de ensayos clínicos y puede ser eficaz en la reducción del riesgo cardiovascular, pero a largo plazo sus efectos clínicos Aún se desconocen. Una serie de problemas han glitazars en fase avanzada los ensayos clínicos debido a graves efectos secundarios (incluyendo ragaglitazar y farglitazar).

El bezafibrate lecciones: viabilidad de la doble y pan-PPAR co-agonism en un entorno clínico

La antigua y bien conocida hipolipemiantes fibratos derivado del ácido bezafibrate es la primera clínicamente probado pan - (alfa, beta o delta, gamma), el activador de PPAR [26 - 33]. Se trata de un único pan PPAR activador con más de un cuarto de siglo de una experiencia terapéutica con un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, podría considerarse bezafibrate (de hecho, como un "post hoc" comprensión) como un "arquetipo" de un clínicamente probado pan-PPAR ligando. En los pacientes con anomalías metabólicas pertinentes que se espera que mejore tanto la sensibilidad a la insulina y el perfil de lípidos en sangre y, probablemente, reducir el riesgo a largo plazo de complicaciones cardiovasculares. Además, podemos esperar la prevención del exceso de peso debido a su desarrollo PPAR-beta/delta propiedades.

Por lo tanto, que son los datos relativos a la administración bezafibrate? En un gran ensayo en 1568 hombres con enfermedad arterial extremidades inferiores, bezafibrate reducción de la severidad de la claudicación intermitente durante un máximo de tres años [34]. En general, la incidencia de enfermedad coronaria en pacientes en bezafibrate ha tendido a ser menor, pero esta tendencia no alcanzó significación estadística. Sin embargo, bezafibrate ha reducido significativamente la incidencia de la no mortales eventos coronarios, en particular en aquellas personas de edad <65 años en la entrada, en los cuales todos los eventos coronarios también puede ser reducido [34]. En otros dos estudios independientes bezafibrate disminución de la tasa de progresión de la aterosclerosis coronaria y la disminución de tasa de eventos coronarios [35, 36]. En el Bezafibrate la Prevención del Infarto (BIP) estudio de una tendencia general de un 9,4% de reducción de la incidencia del punto final primario (fatal o infarto de miocardio no fatal o muerte súbita) se observó. La reducción en el punto final primario en 459 pacientes con triglicéridos elevados de referencia (200 mg / dL o más) fue significativa [37].

Nuestros nuevos datos demuestran que bezafibrate puede reducir significativamente la incidencia de infarto de miocardio (IM) en pacientes con síndrome metabólico [38]. La disminución de la MI incidencia entre los pacientes en bezafibrate se refleja en una tendencia a una reducción de los riesgos de fines de la mortalidad cardíaca durante un largo período de seguimiento. Esta tendencia se ha reforzado en los pacientes con características aumentada (por lo menos 4 factores de riesgo para el síndrome metabólico), de síndrome metabólico (56% de reducción de la mortalidad cardíaca durante 8 años de seguimiento). Es interesante que en los pacientes sin síndrome metabólico este efecto favorable no fue presentado: No hubo diferencias significativas en los puntos finales cardiovasculares entre los grupos placebo y bezafibrate.

Observaciones anteriores han demostrado los efectos beneficiosos de bezafibrate sobre el metabolismo de la glucosa y la insulina [39 - 41]. Recientemente, se ha demostrado dicha una intervención farmacológica con bezafibrate disminución de la incidencia y retraso en la aparición de la diabetes tipo 2 en pacientes con alteración de los niveles de glucosa en ayunas, y en pacientes obesos a lo largo de un período de seguimiento [42, 43]. En el estudio BIP las tasas de eventos adversos fueron similares en ambos grupos de estudio [37]. Así, bezafibrate tratamiento era seguro además de ser eficaz en la prevención de la diabetes. Además, no había un cambio significativo en el promedio de los valores de índice de masa corporal, ya sea en el bezafibrate o el grupo de placebo durante el seguimiento [38, 42, 43].

Por lo tanto, el pan - (alfa, beta, gamma), el activador de PPAR bezafibrate da lugar a una considerable concentración de colesterol HDL y una reducción de los triglicéridos, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de glucosa en sangre, reducir significativamente la incidencia de nuevos eventos cardiovasculares y la diabetes en los pacientes Con las características del síndrome metabólico a lo largo de un período de seguimiento. Llegamos a la conclusión de que evidencias clínicas obtenidos a partir de estudios basados en bezafibrate apoyamos firmemente el concepto de una pan-PPAR enfoque terapéutico a las condiciones que conforman el síndrome metabólico. Sin embargo, desde un punto de vista bioquímico, es bezafibrate PPAR ligando con una potencia relativamente baja. Creemos que los compuestos más potentes con pan-PPAR actividad y probada seguridad a largo plazo debe ser altamente eficaz en un entorno clínico de los pacientes con coexistencia de los lípidos y de trastornos de metabolismo de la glucosa.

Lista de abreviaturas utilizadas

BIP - Bezafibrate prevención de infarto

HDL - lipoproteína de alta densidad

LDL - lipoproteínas de baja densidad

MI - infarto de miocardio

PPAR - peroxisome proliferador activado del receptor -

RXR - receptor de ácido retinoico

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

Todos los autores han contribuido igualmente en la concepción y redacción del manuscrito.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación de Investigación Cardiovascular Diabetology (AR 58-040-684-1), Holon, Israel, y la Autoridad de Investigación de la Universidad de Tel-Aviv (Dr. Ziternick y Haia Silva Ziternick Fondo, subvenciones 01250238 y 01250239 ).