Emerging Themes in Epidemiology, 2005; 2: 9-9 (más artículos en esta revista)

El impacto epidemiológico de antirretrovirales uso proyectado por los modelos matemáticos: una revisión

BioMed Central
Rebecca F Baggaley (rebecca.baggaley @ imperial.ac.uk) [1], Neil M Ferguson (neil.ferguson @ imperial.ac.uk) [1], Geoff P Garnett (g.garnett @ imperial.ac.uk) [1]
[1] Departamento de Epidemiología de las enfermedades infecciosas, el Imperial College de Londres, Norfolk Place, London W2 1PG, Reino Unido

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Resumen

Esta revisión resume los estudios teóricos tratando de evaluar el impacto de la población de la terapia antirretroviral (TAR) en la mortalidad y el uso de la incidencia del VIH. Se describen los principales parámetros que determinan el impacto de la terapia, y sostienen que los modelos matemáticos de transmisión de la enfermedad son el marco natural en el que para estudiar la interacción entre el uso de antivirales y de la dinámica de una epidemia de VIH. Nuestro examen se centra en los posibles efectos de las ART en entornos de escasos recursos. Se discute la elección del tipo de modelo y la estructura, el potencial para el cambio de comportamiento de riesgo siguientes introducción generalizada de ART, la importancia de la fase de la infección por el VIH en la que se inicia el tratamiento, y el potencial de propagación de la resistencia a los medicamentos. Estos temas se ilustran con los resultados de los modelos de transmisión del VIH. Demostramos que la transmisión del VIH modelos de predicción de los efectos del uso de ART debe incorporar de manera realista a través de las etapas de la progresión de la infección por el VIH, a fin de captar el efecto de la fecha de inicio de tratamiento en la propagación de la enfermedad. El realismo de los modelos existentes está a la altura de reproducir correctamente las pautas de diagnóstico momento, la incorporación de la heterogeneidad en el comportamiento sexual, y que describen la evolución y la transmisión de la resistencia a los medicamentos. La incertidumbre en torno a ciertos efectos de la ART, como los cambios en el comportamiento sexual y la transmisión de ART-cepas resistentes del VIH, la demanda de exploración de las mejores y peores escenarios en el caso de modelos, pero esto debe ir acompañado de la vigilancia del comportamiento y estudios para cuantificar dichos efectos en la configuración ART donde se aplique.

Introducción

El impacto epidemiológico de la utilización a gran escala de (muy activo), la terapia antirretroviral (HAART, o TAR) entre los pacientes con VIH, en los países industrializados ha sido explorado por una serie de modelos matemáticos estudios [1 - 5]. Las consecuencias del uso de ART están lejos de ser intuitiva. El éxito de ART disminuciones [6] plasma seminal y de la carga viral [7, 8] y se cree que a fin de reducir la infecciosidad del VIH. Sin embargo, su función principal es aumentar la esperanza de vida de las personas infectadas [9, 10], y, con el tiempo esto hace que el número de posibles transmisores de la infección a crecer. Estos dos factores - disminución de la infectividad, pero aumentó la duración de la infecciosidad - tienen efectos opuestos sobre la transmisión. Además, el aumento de los comportamientos de riesgo podrían derivarse del aumento de optimismo sobre el pronóstico de VIH debido a la disponibilidad de ART. Se trata de un ámbito de incertidumbre, con pruebas contradictorias [11 - 15].

Modelos matemáticos se pueden utilizar para tratar las cuestiones relativas a los posibles efectos y la eficacia de diferentes estrategias. En términos de uso de ART, que puede ser usado para investigar:

1) optimizar el uso eficiente de ART;

2) las consecuencias epidemiológicas de ART y la interacción con los cambios de comportamiento o intervenciones;

3) el probable curso de la evolución de la resistencia a los medicamentos

A. Dentro de la persona;

B. Entre los individuos;

4) alcanzables de los niveles de cobertura y la eficacia;

5) el uso efectivo y eficiente de los tratamientos de segunda línea, y

6) demográfica y la atención de la salud impacto.

Esta revisión se describirán brevemente una serie de modelos de la investigación de los efectos de uso de ART en diversos ámbitos y evaluar la utilidad de estos modelos dinámicos.

La gama de modelos de ART

Modelos matemáticos examinar el impacto epidemiológico de las ART en términos generales se dividen en dos categorías: las que incorporan la dinámica de la transmisión del VIH, donde la incidencia de nuevas infecciones depende de la prevalencia del VIH [1, 2, 4, 5], y, más simples modelos lineales [16 - 18]. Un resumen de los modelos TAR se presenta en la Tabla 1. Aalen et al [17] construyó un modelo de descripción de los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) en Inglaterra y el País de Gales y el uso de ART. Este Markov varias fases modelo representado etapas de la infección por el VIH basada en el recuento de CD4. Los autores considerados una variedad de escenarios de tratamiento, y se incorporaron los individuos sintomáticos y asintomáticos, y el concepto de elegibilidad para recibir tratamiento, con lo que la simulación de la captación y tratamiento de sus consecuencias más realistas que los anteriores trabajos. Wood et al [16] de salud construido un modelo económico para predecir el impacto futuro de bajo nivel ART uso en Sudáfrica de 2000 a 2005. Los autores modelo costo total de medicamentos, el costo por año de vida ganado y de la proporción de gasto sanitario por persona necesario para financiar ART en cada escenario. El estudio incluyó una evaluación de costo-comparando el impacto epidemiológico de las ART con otras intervenciones como la prevención de madre a hijo (PMTCT). Freedberg et al [18] también se utilizan las etapas de la enfermedad determinada por los valores de CD4 y predijo el costo incremental ajustado por calidad año de vida ganado por ARTE en los EE.UU.. Blower y Wilson [19] usó un modelo matemático espaciales para explorar estrategias ART asignación entre los centros de salud en la provincia de KwaZulu-Natal, Sudáfrica, con especial hincapié en la optimización de la equidad en el acceso al tratamiento.

En una investigación sobre el impacto de la ampliación de la respuesta (la incorporación de intervenciones de prevención y atención y el apoyo a las actividades) sobre la pandemia de VIH / SIDA, Stover et al 2002 no incluyen el efecto de las ART, ya que, "hay pocos datos empíricos disponibles en el Magnitud del efecto preventivo del tratamiento (reducción de la carga viral y, por ende, infecciosidad) y la atención "[20]. Sin embargo, en una posterior publicación, los autores investigaron los efectos del tratamiento con la combinación eficaz de los esfuerzos de prevención, utilizando el mismo modelo (modelo de los objetivos [21]], calibrado para el África subsahariana [22]. Los Objetivos modelo es una hoja de cálculo de Microsoft Excel ™ modelo utilizando ecuaciones lineales, destinadas a mejorar la asignación de recursos nacionales para los programas del VIH / SIDA. Se alimenta en la dinámica de proyección epidemia paquete (PPE) y del espectro, utilizado por el ONUSIDA / OMS para producir nacionales sobre el VIH / SIDA estima [23, 24], a predecir el impacto de una intervención. Los autores concluyeron que una estrategia de prevención centrada ofrece una mayor reducción en la incidencia, mortalidad, pero más modestos beneficios, que el tratamiento centrado en los escenarios. Un enfoque combinado produciría más beneficios, pero centrándose en el tratamiento a expensas de la prevención podría reducir este efecto.

Auvert et al 2004 utilizó un modelo lineal para estimar la proporción de la población de Sudáfrica en virtud de la que requieren ART vigentes directrices de la OMS (tratar a todos los individuos con un recuento de células CD4 de menos de 200 células / mm 3 [25]] y para predecir el impacto ARTE de corto plazo sobre la propagación del VIH en este contexto [26].

Tales modelos lineales han sido, en general, para informar a los encargados de formular políticas sobre cuestiones tales como la asignación de recursos, y en general se refieren únicamente a corto plazo, las predicciones de los efectos de ART para proveedores de cuidado de salud, estimado por el análisis coste-eficacia [16, 18]. Los modelos son relativamente sencillos en el que nos miran a los estados de salud de las personas, los tratamientos asociados y eventos que los individuos experiencia, pero no para tener en cuenta la retroalimentación no lineal proceso subyacente las epidemias de enfermedades infecciosas. Modelos lineales están limitadas por la precisión de las estimaciones de la incidencia del VIH utiliza para parameterise los modelos, lo que es aún más importante debido a que sus conclusiones y predicciones suelen ser más de carácter cuantitativo que las previstas por los modelos dinámicos, que han tendido a ser utilizada para dar Visión más cualitativa. La incorporación de modelos de la dinámica de la transmisión del VIH suelen investigar el impacto de ART durante un periodo más largo y se utilizan para hacer frente a cuestiones más generales en torno a ARTE uso, como si los beneficios superan a disposición de las ART los problemas y riesgos, y que los enfoques a disposición son la mayoría de ART Eficaz. Ambos tipos de modelo son necesarios, para informar a los encargados de formular políticas en entornos de escasos recursos sobre los costos de las ART disposición en el corto plazo (Wood et al [16], por ejemplo), así como para predecir el posible impacto de la extensión masiva del tratamiento antirretroviral Uso.

Hasta la fecha, las políticas destinadas a mejorar la epidemia de VIH / SIDA en África han sido en gran medida sobre la base de políticas de los países industrializados [27]. Sin embargo, la epidemiológica y económicos son tan diferentes que hay una urgente necesidad de evaluar si las opciones de política y los objetivos son óptimas para los entornos con pocos recursos.

Dinámica de estructuras de modelos

La mayoría de los modelos dinámicos de la transmisión del VIH de la investigación de los efectos de las ART son deterministas, con una frecuencia dependiente (independiente de la densidad) de transmisión de plazo. Esto significa que la tasa de contacto (sexual) entre un individuo y otros dentro de una población no depende de la densidad de la población, ya que, por ejemplo, en el caso de los contactos para la infección transmitida por el aire la transmisión. La transmisión del VIH a menudo incorporar modelos relativamente complejos patrones de comportamiento sexual, con las poblaciones de modelo estratificado de la actividad sexual en grupos por tipo de cambio de socio, y asumiendo diferentes grados de la mezcla entre los grupos. Sin embargo, hasta la fecha la mayoría de los modelos específicamente diseñados para examinar ART impacto han asumido homogéneo el comportamiento de riesgo (a pesar de que algunos de estos modelos han investigado los cambios en el comportamiento de riesgo de la población general, como resultado de ART introducción y / o un cambio al diagnóstico de VIH [4 , 5]]. Más realista incorporación de la conducta sexual puede mejorar la capacidad de los modelos para captar el plazo de tiempo observado de la epidemia de VIH africanos, a saber, el estado de equilibrio se alcanzó durante décadas en lugar de siglos. La figura 1 muestra las proyecciones de un modelo homogéneo de la actividad sexual, que ilustra cómo, con una población homogénea, realista los niveles de prevalencia (en representación de las epidemias en el África subsahariana) sólo se puede llegar a más de plazos poco realistas (una descripción completa del modelo se presenta en la Nota ). Sin embargo, tales modelos homogéneos puede simular epidemias de VIH más realista de tiempo si se supone que representan la «en riesgo», de la población total. Esto significa que la población es crudamente dividido en dos grupos, el primero prácticas no en todos los comportamientos de riesgo, mientras que el otro tiene una tasa relativamente alta de (sin protección) pareja sexual cambio. Esta estructura produce una curva epidémica durante un plazo realista (décadas en lugar de siglos), sin producir irrazonablemente altos niveles de prevalencia para toda la población (en situación de riesgo y no en situación de riesgo).

Más sofisticados modelos de comportamiento sexual incluyen la incorporación de los modelos de pareja [28, 29] y los modelos de red [30, 31]. Gray et al [2], utilizar una simulación estocástica incorporación de las personas y de sus contactos, a pesar de que algunos supuestos no están claros disponibles en la publicación. La necesidad de que la complejidad dependerá de la naturaleza de la pregunta de investigación [32]. Por ejemplo, cuando los cambios en el comportamiento sexual como consecuencia de la ART están siendo investigados, una descripción más sofisticada de la conducta sexual se requiere [30]. Cuando el efecto del tratamiento antirretroviral en la transmisión es que se investigue, un patrón más realista de la infectividad se requiere [2, 4]. Sin embargo, aunque el aumento de la complejidad puede hacer modelos más realistas, sino que también los hace más difíciles de parameterise y más difícil de analizar e interpretar la salida de modelo.

El cambio de comportamiento

La posibilidad de uso generalizado de la ART que producen cambios en los patrones de comportamiento de riesgo, en particular una disinhibition efecto, ha sido motivo de gran preocupación. Hay que compiten posibles efectos; en el plano individual, los pacientes tratados puede aumentar la frecuencia de la actividad sexual debido a la gravedad de la disminución de sus síntomas, pero puede recibir una prevención eficaz asesoramiento a iniciar el tratamiento, que disminuiría la frecuencia de las actividades de riesgo. En el nivel de población, en áreas con una cobertura de tratamiento y el éxito de los resultados del tratamiento, puede haber un aumento de la complacencia en la población en general en cuanto a un diagnóstico de VIH, dando lugar a incrementos en los comportamientos de riesgo. A pesar de un debate considerable [11 - 15], esta relación no se ha demostrado de forma convincente en los países industrializados donde se puede acceder fácilmente ART. Un reciente documento sugiere que los recientes aumentos en las conductas de riesgo entre los HSH puede ser el resultado de la no volitiva cambios a nivel individual en el tiempo [33]. El agotamiento de la reserva de personas de alto riesgo en la era pre-ART hecho que sea más difícil para el resto de alto riesgo, a las personas a encontrar socios para participar en relaciones sexuales con riesgo, pero ART ha facilitado la reposición diferencial de este grupo. Por lo tanto, las personas que anteriormente tenían que reducir sus niveles de relaciones sexuales de riesgo podrían reanudar sus iniciales de alto riesgo.

La amenaza de comportamiento disinhibition es poco probable a ser una preocupación inmediata como ART se rueda en alta prevalencia, los entornos con pocos recursos, donde la cobertura inicial es probable que sea baja y la eficacia de los programas de TAR queda por ver. Además, los efectos de comportamiento como resultado de ART uso en entornos de escasos recursos no es probable que siga las pautas de los países industrializados. Una persona a tomar la decisión de tener relaciones sexuales, protegido o sin protección, está influida por un conjunto diferente de consideraciones en entornos de escasos recursos que no sean comunes en los países industrializados. Clave es la capacidad de una persona para negociar su o su propia actividad sexual - tal como se define por el temor a la estigmatización, la necesidad económica, o la situación de la mujer dentro de la sociedad. Una persona también es menos probable que sean conscientes de su estado serológico, debido a la falta de instalaciones de ensayo y / o temores con respecto a un resultado positivo. La prestación de servicios de tratamiento pueden aumentar el interés en asesoramiento y pruebas voluntarias (APV), que a su vez puede conducir a una disminución en la frecuencia de comportamiento de riesgo de las personas infectadas. En Côte d'Ivoire, por ejemplo, las personas de bajos informó de la actividad sexual después de un diagnóstico de VIH, y esto no fue por el aumento de la oferta de ART [34]. A pesar de la imprecisión de la conducta sexual de datos, estos resultados son alentadores.

Dado que es difícil predecir cómo las personas pueden cambiar su comportamiento sexual, como resultado de ART introducción en las diferentes regiones, los modelos se enfrentan a la estimación de parámetros de comportamiento, ya sea de datos epidemiológicos, o la exploración de escenarios pesimista y optimista utilizando valores de los parámetros supone que en la Extremos de la gama de posibles resultados. Ley et al 2001 como modelo el efecto de la ART sobre la epidemia de VIH en Australia en 1996 entre la población homosexual [4] y predice los resultados de los competidores efectos de la mayor esperanza de vida, disminución de infecciosidad y el aumento de las prácticas sexuales de riesgo no infectados de la incidencia del VIH en HSH . Su asunción de una serie de no cambiar a una duplicación del riesgo del sexo es fundamentalmente arbitrario, sino que demostró que los aumentos de la conducta sexual (y la esperanza de vida) puede negar el efecto beneficioso de la disminución de la incidencia sobre la infecciosidad. Blower et al 2000 produjo resultados similares para la población homosexual en San Francisco [5], de nuevo utilizando la gama de ningún cambio a una duplicación en la toma de riesgos sexuales.

Velasco-Hernández et al han investigado las condiciones en que ART en las personas infectadas con el VIH pueden conducir a la extinción de una epidemia [1]. Como puede demostrarse por el modelo de producción en la Figura 1, por ART para eliminar el VIH, una amplia reducción de los riesgos en la actividad a nivel de población, que acompaña ART uso (por ejemplo, un 50% de reducción en la tasa de adquisición de socio) es necesaria, junto con Altos niveles de captación y tratamiento de las grandes disminuciones de la infecciosidad inducida por el art. Como el cambio de comportamiento es muy difícil de generar y inicial de las tasas de cobertura de ART en entornos con escasos recursos son relativamente escasas, este optimista escenario es muy poco probable.

Los primeros efectos de las ART uso a gran escala en entornos de escasos recursos, donde la prevalencia del VIH es actualmente de alta probablemente no sustancial de la participación de la población a nivel aumenta en los comportamientos de riesgo. La eficacia de los programas locales ART probablemente tendrá que ser demostrada a través de un amplio grupo de la población ante la percepción de la amenaza del SIDA como una enfermedad disminuye. En regiones donde la menor prevalencia alta tasas de cobertura son viables, tales cambios pueden ocurrir. Monitorización cuidadosa de los posibles cambios en el comportamiento de riesgo sería muy útil, de ser posible. Cualquier modelo diseñado para explorar el impacto de cambios en el comportamiento sexual en los entornos con pocos recursos, ya sea un aumento o una disminución, en caso de que el diagnóstico de VIH explícitamente modelo separado de iniciar el tratamiento, como se muestra por la Ley et al [4], porque 1) es Conocimiento del estado del VIH y el correspondiente asesoramiento que pueden cambiar el comportamiento, 2) el advenimiento de la terapia de los enfermos puede cambiar su voluntad y / o capacidad de funcionamiento sexual y 3) la actitud de aquellos que saben que están infectadas con el VIH pueden cambiar entre No son tratados, en los que perciben un riesgo de transmitir a los asociados, a ser tratado, en donde la magnitud de los riesgos puede ser percibida como menor. Esta es un área en la que la introducción de la ART podría utilizarse para la prevención, así como el tratamiento, mediante la facilitación de APV.

Etapa de la infección por VIH

Algunos investigadores creen que ART puede ser utilizada como una herramienta de prevención directa, debido a su efecto en la carga viral que conduzca a una disminución de la incidencia, por lo tanto, la infectividad y [26, 35, 36]. Sin embargo, los efectos de la competencia creciente prevalencia debido al efecto de ART en la esperanza de vida y el potencial de comportamiento disinhibition sería hacer de esto una estrategia arriesgada. Además, los modelos que predicen dramáticas reducciones en la incidencia debido al TAR han utilizado las tasas de captación tratamiento poco realista. Como se describe, algunos han sostenido que incluso alta prevalencia (30%), las epidemias pueden ser llevadas a la extinción por la ART, al asumir una tasa de cobertura de tratamiento de 50% a 90% [1, 5]. El nivel del 50% se calculó a partir de los datos recogidos en una entrevista telefónica muestra de 462 HSH desde cuatro ciudades de EE.UU. llevó a cabo entre noviembre de 1996 y febrero de 1998 [37]. Esto fue cuando era HAART en su infancia y el tratamiento se inició en una gran proporción de los individuos VIH positivos, independientemente de la etapa de la infección o el recuento de CD4, debido a un "sufrió mucho, afectados desde el principio" existe consenso para el manejo del paciente. Además, el estudio incluyó sólo auto-identificados, HSH VIH-positivos, por lo que los individuos ignoran o reacios a admitir su estado serológico que se han perdido. Ahora es más común de iniciar el tratamiento en una etapa posterior de la infección, debido a los efectos secundarios y el riesgo de evolución de la resistencia a los medicamentos. La proporción de personas infectadas por el VIH actualmente en tratamiento, incluso en los países industrializados, es probable que sea muy inferior a la que se requiere para cualquier perspectiva de la eliminación de enfermedades.

Más realista de los patrones de uso de ART se han incorporado en los modelos de la Ley et al [4, 38] y Gray et al [2], donde la proporción de personas tratadas aumenta con la severidad de la enfermedad del VIH según lo determinado por el recuento de CD4 [4] o plasma Carga viral [2]. Por explícitamente de modelos y cambios en la infecciosidad de la actividad sexual a través del tiempo, se ha demostrado que la ART por sí sola no puede ser invocada como una única herramienta de prevención.

Gray et al [2] y de Nagelkerke et al [39] explícitamente como modelo el impacto de las ART en entornos con recursos limitados (Uganda, y la India y Botswana, respectivamente). Nagelkerke et al 2002 supone que los que reciben TAR y de drogas infectados con virus sensibles a la infecciosidad había cero, que no refleja la verdadera situación, a pesar de la carga viral se reduce sustancialmente [39]. Asumieron las tasas de evolución de la resistencia parece optimista baja para ART uso en entornos de escasos recursos, sólo se varió entre el 5% y el 25% de las personas en tratamiento antirretroviral no por año, mientras que las tasas tan altas como 60% han sido predicha por los otros [40 -- 42]. A pesar de ello el modelo predice que, tras el éxito transitorio, ARTE sería dejada sin efecto dentro de los 30 años debido a la gran escala de aparición de la resistencia a los medicamentos, sobre la base de ser resistentes a virus como el virus transmisibles como sensibles.

Gray et al conclusiones fueron relativamente pesimista [2], en contraste con Blower et al [5]. Gray et al ART llegó a la conclusión de que por sí sola no puede controlar la epidemia de VIH maduros como el que en Rakai, Uganda. Esta conclusión coincide con Garnett et al 2002 [43], que creen que la ART no puede hacer un impacto en la madurez de la epidemia a menos que el tratamiento se inicia con una alta cobertura y anteriormente en la infección (es decir, con un mayor recuento de células CD4) que en la actualidad se recomienda en las directrices de tratamiento . Tal tratamiento precoz es inviable financieramente y clínicamente injustificados, ya que daría lugar a la anterior evolución de la resistencia y el fracaso del tratamiento, dejando a las personas de agotar las opciones de tratamiento, tal vez incluso antes de la aparición del SIDA.

La dependencia de la ART impacto epidemiológico de uso sobre la fecha de inicio del tratamiento vale la pena examinar con más detalle. El progreso de la infección por el VIH a SIDA en términos generales se divide en cuatro etapas: la infección primaria, de incubación, el período anterior a SIDA ( "pre-SIDA") y el SIDA. Si bien hay mucho-entre y dentro de la variación de los pacientes, en promedio, más alta contagiosidad es durante la infección primaria, pre-SIDA y el SIDA. Algunos expertos creen que la infección primaria lleva el mayor riesgo de transmisión, ya que se asocia con alto niveles plasmáticos de ARN del VIH y la continuación de la actividad sexual [44]. Sin embargo, aunque algunos estudios con el objetivo de evaluar el efecto del tratamiento de los individuos en la infección primaria [3], la gran mayoría de las infecciones por el VIH no son diagnosticadas hasta bien entrado el período de incubación. Si la infección primaria se define como el período antes de detectarse anticuerpos contra el virus emerge, entonces la prueba sólo puede identificar a los que han completado la etapa primaria. Sin embargo, si la infección primaria se utiliza para describir la alta viremia inicial de la infección entonces podría ser diagnosticado antes de que este ha terminado. El tratamiento no puede iniciarse antes de la etapa de incubación que sigue a la infección primaria, excepto en raras circunstancias en que la exposición se sabe que han ocurrido. En los entornos con pocos recursos, el diagnóstico es con frecuencia en una etapa muy tardía de la infección [45, 46], en parte debido a la naturaleza no específica de los síntomas y la dificultad en el acceso a la asistencia sanitaria. Por lo tanto, iniciar el tratamiento en el momento del diagnóstico o cuando el recuento de CD4 descienda a un cierto punto de referencia, como el 350 o 200 células / mm 3 (según lo recomendado por las directrices actuales [25, 47]], significará que la altamente infecciosa período de la infección primaria y la Largo período de incubación de escapar del control de los efectos del tratamiento.

En los modelos de examen de las repercusiones de la ART sobre la incidencia del VIH, la inclusión de la variación de la infecciosidad en función de la etapa de la infección es fundamental para la producción de previsiones realistas. Como ARTE sólo puede iniciarse a instancia de diagnóstico del VIH, no tendrá ningún efecto sobre la transmisión de la mayoría de personas que participan en la infección primaria, cuando el riesgo de transmisión es alto. Por el momento una persona ha desarrollado el SIDA, su actividad sexual se han reducido, por lo que este grupo de individuos infectados no contribuirá tanto a la transmisión del VIH, como la duración de esta fase se sugieren. La Figura 2 muestra va de un período de cuatro modelo etapa la infección por el VIH, con diversos escenarios de la cobertura de tratamiento, determinado por etapa de la infección. El tratamiento es introducido en una población adulta con una epidemia de VIH y un alto número de base para la reproducción en riesgo fracción de la población (R 0 ~ 5), por lo que no es de extrañar que incluso agresiva aplicación de la ART a los individuos, independientemente de la etapa De la infección, no puede llevar a la eliminación. El gráfico 2 muestra cómo en virtud de que ART supuestos más realistas en relación con la prestación del tratamiento, en términos de inicio de tratamiento, tendrán mucho menos impacto en la incidencia. En este modelo, hay un solo régimen de tratamiento y alta, pero plausible, las tasas de evolución de la resistencia a los medicamentos (30% anual), lo que significa que los efectos en la transmisión son de corta duración, coincidiendo con la eficacia del régimen. Esto ilustra la necesidad urgente de barata y fiable de segunda línea de las opciones de tratamiento disponibles para que se despliegue de las ART.

A pesar de nuestra opinión de que Blower et al son demasiado optimistas [5], Gray et al de la hipótesis de los efectos de la ART podrá igualmente ser demasiado pesimista [2]. Los autores asumen que TAR lleva a una reducción proporcional en el promedio diario de la carga viral de VIH de entre 26,8% y 43,6%, sobre la base de datos de la Women's Interagency HIV Study (WIHS) [48] y la Clínica John Hopkins [49], respectivamente. Sin embargo, otros estudios de distinguir entre los pacientes que responden a un régimen (que típicamente experiencia en la reducción de la carga viral a niveles indetectables (<50 copias / ml)), los que no responden y los que posteriormente experiencia de fracaso del tratamiento (rebote viral). Con estas distinciones, un individuo de responder con éxito a la ART será mucho mayor reducción de la carga viral que asumir Gray et al. Además, el porcentaje de reducción fue el valor registrado un mes y tres meses después de iniciar el tratamiento para el WIHS y John Hopkins Clínica de los pacientes, respectivamente. Puede tomar mucho más tiempo que para completar esta reducción de la carga viral, a menudo indetectable límites [50] (modelos generalmente no cuenta explícitamente de un retraso entre el inicio y el efecto de tratamiento, pero se puede suponer que se trata de manera implícita en cuenta en el Tasa de absorción de tratamiento). Gray et al incluyó también la posibilidad de comportamiento disinhibition; el número medio de socios de los que reciben tratamiento se incrementó en un 50% o 100%. Una vez más, los valores que aparecen son esencialmente pesimistas y elegido arbitrariamente, probablemente con el fin de complementar otros modelos [4, 5].

ART aparición de la resistencia a los medicamentos

Muchos modelos de ART se han concentrado en la predicción de la aparición y propagación de la resistencia a los medicamentos ART, que ha sido motivo de preocupación [51 - 54]. Una vez más, es muy difícil hacer estas predicciones, como la propagación de virus resistentes depende en gran medida de la aptitud replicativa de las cepas resistentes que evolucionar y su capacidad para superinfect individuos infectados con cepas de tipo salvaje (es decir, a la co-infección Alguien que ya están infectadas con el virus de tipo salvaje, y replicar con éxito). Superinfección es tal vez sólo en el probable éxito con una persona, en caso de supresión de la carga viral permite a la población objetivo de células de recuperar, por lo tanto, aumentar las posibilidades de éxito de la reproducción y el establecimiento de una nueva cepa. En la falta de tratamiento individual, es poco probable que la baja frecuencia de virus resistentes, por lo general, menos fecundo que los de tipo salvaje en este entorno, sería capaz de competir contra la población viral suficientemente establecido con éxito para permitir persistencia a largo plazo de la invasión de cepa.

En un contexto en el que ART uso es común en grupos básicos, la posibilidad de superinfección de las de ARTE significa que el tipo máximo probable de propagación de la resistencia a las epidemias pueden ser similares a la velocidad inicial de la epidemia de VIH. VIH-SIDA con diferentes virus de tipo salvaje [55, 56], y, por cepas de tipo salvaje volver a infectar a los pacientes la acogida virus resistentes a los medicamentos después de un breve período de interrupción de tratamiento [57, 58], han sido documentados. Chakraborty et al postulado de que es posible para los pacientes infectados con el tipo salvaje aislados del VIH-1 y con éxito para convertirse en ART expuestos a cepas resistentes a las drogas que tendría importante ventaja selectiva, llevándolos a outcompete original de la cepa de tipo salvaje y de instigar el tratamiento Fracaso [59]. Ellos reconocen que la probabilidad de que una persona con éxito en el tratamiento de una cepa de tipo salvaje están expuestos a una cepa resistente a las drogas es baja, pero la gran escala de despliegue de las ART en la alta prevalencia, los entornos con pocos recursos puede aumentar esta probabilidad Sustancialmente.

El ritmo al que evoluciona la resistencia a los medicamentos en el individuo es probable que se convierta en superior en entornos de escasos recursos que los países industrializados, aunque existen informes de cumplimiento de los pacientes que no hay más bajas que en el Oeste [60], los posibles interrupciones en el suministro debido al transporte Problemas y la falta de sofisticados sistemas de vigilancia de laboratorio se limitará el éxito de cualquier régimen de ART. Sin embargo, incluso con altos niveles de resistencia a los medicamentos dentro de la evolución de la persona ( "resistencia secundaria"), la transmisión de tales cepas ( "resistencia primaria"), mientras que aumenta en muchos entornos industrializados [54, 61], según se informa, es sustancialmente Menos frecuentes que para los de tipo salvaje VIH [61, 62], porque hay por lo general un costo de fitness para las mutaciones. Modelos matemáticos pueden tener la capacidad de predecir las mejores y las peores situaciones propagación de la resistencia [39, 63], pero hay que admitir que el grado en que la resistencia a los medicamentos y el aumento de los comportamientos de riesgo como el uso ART lanza en África y de otros recursos De las zonas pobres aún no pueden ser cuantificados.

Blower et al 2001 predijo que la resistencia adquirida seguirán aumentando, pero la resistencia de transmisión es probable que aumente en forma gradual, con un tiempo de duplicación de alrededor de cuatro años y una mediana de predecir el 15,6% de las nuevas infecciones por el VIH probabilidades de ser resistentes a los medicamentos antirretrovirales por 2005 [63]. Esta conclusión se debió a un supuesto de que de todos los posibles ART-cepas resistentes del VIH que podría evolucionar, no podría ser tan transmisibles como de tipo salvaje. En el estudio también se supone que las personas infectadas con el virus de ART-sensibles, en tratamiento no se puede co-infectados o superinfected por una cepa resistente ART.

Pese a la conclusión de que la resistencia de transmisión ART se estabilizará en niveles bajos, el rango pronosticado 15,6% de todo el valor es muy amplio (0,05% a 73,21%) [63]. Los autores argumentan que los valores más altos en el rango generados a partir de sus análisis de sensibilidad tienen una muy baja probabilidad. Sin embargo, la elección del parámetro de la distribución en el Monte Carlo de muestreo de los parámetros espaciales realizadas en su estudio ha sido arbitraria (en el sentido de no ser motivados por los datos anteriores), y determina la probabilidad totalmente pesimista de los escenarios.

Los propios autores reconocen que se encuentran "la predicción de la imprevisible" [63], pero sostienen que sus predicciones teóricas [5] se mantienen en estrecho acuerdo con los datos empíricos [64]. Ambos mostrar un aumento de la resistencia primaria entre 1997 y 2001, pero se trata de un corto período de tiempo y el incremento puede deberse a la expansión en el uso de ART durante este tiempo. Además, el intervalo de incertidumbre en torno a las predicciones hechas por los autores es lo suficientemente grande como para una amplia gama de datos empíricos para ajustar el modelo. Blower et al reconocer que la transmisión de la resistencia ART puede variar mucho de la ubicación y que la frecuencia de la comparación de datos empíricos es necesario. However, Blower et al in 2005 recommend that large-scale surveillance for detecting transmitted resistance in Africa will be unnecessary for the next decade because transmitted drug resistance will not reach more than 5% during that time [ 65 ]. This is due to the assumption that ART use will remain at low levels, although the authors suggest that in urban locations rates of treatment may be higher. They recommend close monitoring of treated patients, but in areas where resources are constrained, this is unlikely to be practicable (WHO guidelines do not consider resistance testing, or even viral load testing, to be a priority in these regions [ 25 , 66 ]) . We would argue that surveillance of the prevalence of drug resistance among patients is required in all locations where ART is used, and that the predictive utility of models with high degrees of uncertainty in their input parameters, and hence also their results, is limited.

In this context, it should be noted that increases in levels of acquired resistance are not inevitable – in Switzerland, where more than 80% of prescribed ART is dispensed by one of the highly experienced Swiss HIV Cohort centres, prevalence of drug-resistant HIV in newly infected individuals has been decreasing since 1996 [ 67 ]. However, we would argue that such an effect is less likely in resource-poor settings with restricted access to high-quality care and laboratory facilities and potential problems of drug sharing, black market resale of drugs and inappropriate prescribing of mono and dual therapy outside of official ART programmes [ 53 ]. The differences between ART programmes in industrialised and developing countries will be so marked that predicting programme impact and patterns of drug resistance from those in former setting is not necessarily informative.

If one relaxes the assumption that no resistant strain can exceed the transmission fitness of wild-type even in the presence of ART use, even greater variation in predicted levels of transmitted drug resistance after 10 years of ART provision is possible (Figure 3 ). The scenarios illustrated assume a conservative rate of 10% per year for the evolution of resistance in the treated patient and do not allow for the possible enhancement of that rate in individuals suffering viral rebound (an increase in viral load following a previous decrease due to ART ) without initial resistance, but who are then maintained on the same regimen (due to a lack of virological testing). Nevertheless, the results show that if a relatively fit variant emerged, the effectiveness of current ART regimens could be compromised after a very short period. There appears to be little change in model results when superinfection alone is allowed to occur, but when heterogeneous sexual activity is incorporated, resistance transmission is predicted to emerge more rapidly. This is due to superinfection allowing resistance to be transmitted through core groups receiving ART.

These results do not suggest a likelihood of drug resistance transmission but merely demonstrate the potential effects of various scenarios. It is more for biological studies (in particular resistance testing) and within-host models of HIV infection to examine the possibility that such strains could emerge [ 68 - 70 ]. Even in instances where laboratory tests reveal infections with virus deemed &quot;resistant&quot; to more than one drug class (either phenotypically or genotypically), these infections often still respond to treatment. A multidrug-resistant HIV strain would require a large number of compensatory mutations to be of a comparable fitness to wild type strains. However, ongoing treatment pressure in the presence of viral rebound could lead to sequential mutations increasing the fitness of a resistant strain; therefore, there is an argument for close monitoring of patients and implementation of drug resistance surveillance systems as ART is rolled out in resource- poor settings.

Parameterisation

To aid the design of successful ART programmes in resource-poor settings, more information on the impact of ART provision is crucial – data on morbidity and mortality, tolerability, treatment failure and the possible emergence of drug resistant strains are very important. This information also increases the reliability of model predictions by providing more accurate ranges of parameter estimates. Population-level monitoring for changes in risk behaviour and patterns of ARV drug resistance are also required. Information on the performance of ART programmes in these settings is starting to be generated. Pilot programmes such as the Médecins Sans Frontières (MSF) initiatives (established in seven low- and middle-income countries: Malawi, Kenya, South Africa, Cameroon, Cambodia, Thailand and Guatemala) are starting to report back preliminary findings. The six-month outcomes from the MSF projects were positive [ 71 ]: the probability of survival at six months was estimated as 89.5% (95% CI 86.8–92.1), with high patient attendance and adherence rates comparable to those in industrialised countries. However, pilot programmes may not be representative of future large-scale ART roll-out, where health-care infrastructure and expertise are likely to be poorer. Other programmes, such as those of the Drug Access Initiative (DAI), formed in 1998 by UNAIDS in collaboration with the Ministries of Health of Chile, Côte d'Ivoire, Uganda and Vietnam, have been running for longer. Reports from the first two years of the initiatives in Côte d'Ivoire have been positive [ 72 ], with immunologic and virologic outcomes similar to those reported from industrialised countries. The only resource-poor country to implement ART provision on a large scale is Brazil, which has made ART available free of charge to all eligible patients since 1996, and has produced positive outcomes [ 73 ]. The experience of Brazil can give information on the impact of long-term, large-scale ART provision, but is a very different setting to sub-Saharan Africa. As with data from industrialised countries, care must be taken in interpreting and assessing the applicability of results. Modelling provides the tools to predict the consequences of possible activity; by constraining ourselves to examining only those scenarios that are supported by current, gathered data, we can be ignoring other, distinct possibilities, such as the case in which an ART-resistant strain as fit as wild-type could evolve.

Conclusion

We have argued that HIV transmission models predicting the impact of ART use should incorporate a realistic progression through stages of HIV infection in order to realistically capture the timing of treatment initiation. Further elaboration of models is required (depending on the research question being posed), in areas such as time of diagnosis, sexual behaviour and assumptions regarding drug resistance evolution and transmission. All modelling studies are eventually dependent on the availability of setting-specific surveillance and behavioural data, and collection of such data is important for all regions where large scale ART use is introduced.

More investigation is required in order to determine the effect of introducing ART on a substantial scale in resource-poor settings with different stages and magnitudes of HIV epidemic. Models addressing questions of ART implementation in such settings, utilising data from fledgling ART projects where possible, will be of great use in designing cost effective programmes.

List of abbreviations

AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome

ART Antiretroviral therapy

HAART Highly Active Antiretroviral Therapy

HIV Human Immunodeficiency Virus

MSM Men who have Sex with Men

PMTCT Prevention of Mother to Child Transmission

VCT Voluntary Counselling and Testing

Endnote
Model assuming one stage of HIV infection

The model assuming one-stage of HIV infection, used to produce Figure 1 , is illustrated in Figure 4 , with state variables, parameter symbols and model equations given below. Superinfection with an ART-resistant strain is possible for individuals undergoing successful treatment only ( , S = ART-sensitive, T = treated), as these are the only individuals without viral outgrowth, and thus will have a pool of target cells rendering them susceptible to infection. Treatment failure can occur with (κ) or without ( f ) the evolution of drug resistance. Individuals who have developed treatment failure not accompanied by resistance ( , F = treatment failure) are at increased risk of developing drug resistance (κ F ) because of viral replication in the presence of continued drug pressure. Figure 3 uses a version of this one-stage model, modified to incorporate heterogeneous sexual mixing, with four different sexual activity groups.

The advantage of one-stage models of infection is that they are relatively simple and analytically tractable; that is, the relationship between each parameter and the outcome of the models, for example in terms of R 0 [ 1 ], can be exactly specified without recourse to simulation and sensitivity analysis. However, while a model should not incorporate complexity for its own sake, stages of HIV infection play a crucial role in the impact of ART, because treatment is only initiated at late stages of infection, and infectivity and sexual activity vary with the course of infection . Similarly, incorporating heterogeneous sexual activity within a model is more important for some research questions than for others. If we want to investigate the potential impact of a transmissible ARV-resistant HIV strain through a population, its spread would appear very different in a model of homogeneous sexual activity, compared to one with heterogeneity and various assumptions regarding mixing between activity classes, where infection would travel through core groups first before spreading into the general population.

State Variables

S = susceptible individuals

= ART-sensitive HIV infected individuals, untreated

= ART-sensitive HIV infected individuals, treated

= ART-sensitive HIV infected individuals, treated but viral rebound

= ART-sensitive HIV infected individuals, suffered viral rebound, withdrawn from treatment

= ART-resistant HIV infected individuals, treated

= ART-resistant HIV infected individuals, untreated

= ART-resistant HIV infected individuals (transmitted resistance), untreated

= ART-resistant HIV infected individuals (transmitted resistance), treated

= ART-resistant HIV infected individuals (transmitted resistance), withdrawn from treatment

λ S = force of infection for ART-sensitive virus phenotype

λ R = force of infection for ART-resistant virus phenotype (and force of (super)infection for ART-resistant virus phenotype, infecting an HIV wild type infected individual under treatment pressure)

Parameters

For individuals of infection status :

i refers to viral phenotype ( S (ART-sensitive) or R (ART-resistant));

j refers to treatment status ( U (untreated) or T (treated)).

σN σN 0 entry into model population (rate of recruitment into sexually active class). N 0 is the size of the population at time t = 0.

μ death rate due to causes other than HIV infection

excess death rate due to HIV infection for an infected individual in class

γ S treatment uptake rate for individuals infected with ART-sensitive HIV

γ R treatment uptake rate for individuals infected with ART-resistant HIV

f rate of treatment failure (viral rebound) without ART resistance evolution

κ rate of resistance evolution without previous viral rebound

κ F rate of resistance evolution with previous viral rebound

α S rate of treatment withdrawal for individuals initially infected with ART-sensitive HIV

α R rate of treatment withdrawal for individuals initially infected with ART-resistant HIV

HIV transmission probability per partnership for an infected individual in class

c Number of sexual partnerships per year

Probability of transmitting ART-resistant HIV

Probability of transmitting ART-resistant HIV

Probability of transmitting ART-resistant HIV

Probability of transmitting ART-resistant HIV

ι Factor reduction in transmissibility for an infected individual in class

Transmission equations

The forces of infection for ART-sensitive (λ S ) and ART-resistant (λ R ) HIV are given below. They are determined by the infectiousness of individuals in each class (β) and the probability that ART-resistant rather than ART-sensitive virus is transmitted in the case of mixed infections (ω).

Model assuming four stages of HIV infection

The model used to produce Figure 2 is essentially the same as for the one stage infection model, but with infection divided into four stages (primary infection, incubation, pre-AIDS and AIDS) as shown in Figure 5 . The forces of infection are determined by the infectiousness of individuals in each class, the probability that ART-resistant rather than ART-sensitive virus is transmitted in the case of mixed infections and the rates of sexual partner change, which decrease as individuals reach the final stage (AIDS). The rest of the model structure is as for the one-stage model. Full details of this model, equations and parameter estimates are not shown here but are available on request.

Competing interests

RB was supported by an unrestricted education grant from GlaxoSmithKline.

Authors' contributions

RB drafted the manuscript and constructed the mathematical models. All authors reviewed articles and read and approved the final manuscript.

Agradecimientos

Supported by an unrestricted educational grant from GlaxoSmithKline.