Journal of Experimental & Clinical Assisted Reproduction, 2005; 2: 11-11 (más artículos en esta revista)

Preliminares de análisis genético molecular de la interacción de proteínas Receptor 140 (RIP140) en las mujeres afectadas por la endometriosis

BioMed Central
Virginia Caballero (virginia.caballero.sspa @ juntadeandalucia.es) [2], Rocío Ruiz (rrl@neocodex.es) [1], José Antonio Sainz (jose.sanz.sspa @ juntadeandalucia.es) [2], Marina Cruz (Marina.cruz.sspa @ juntadeandalucia.es) [2], Miguel Angel López-Nevot (miguel.lopez.nevot.sspa @ juntadeandalucia.es) [3], José Jorge Galán (jjgalan@neocodex.es) [1] , Luis Miguel Real (lmreal@neocodex.es) [1], Francisco de Castro (francas2@yahoo.es) [4], Vicente López-Villaverde (vlopezvilla@wanadoo.es) [2], Agustín Ruiz (aruiz @ neocodex . S) [1]
[1] Departamento de genómica estructural. NeoCodex. Averroes N ° 8. Edf. Acrópolis 110-1. 41020 Sevilla, España
[2] Unidad de Reproducción. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital de Valme, Ctra. Cádiz, s / n 41014 Sevilla, España
[3] Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Avda. Fuerzas Armadas, 2 18014 Granada, España
[4] Unidad de Reproducción Humana Asistida. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Ctra. Alcalá-Meco s / n. 28805 Madrid. España

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Resumen
Antecedentes

La endometriosis es una enfermedad compleja que afecta a un 10-15% de mujeres en edad reproductiva. Muy pocos genes que se sabe que están alterados en esta patología. RIP140 proteína es un importante cofactor de los receptores de estrógenos y muchos otros receptores nucleares. Orientación de los trastornos de nrip1 experimentos en ratones han demostrado que la interacción de proteínas de receptores nucleares 1 gen (nrip1), el gen que codifica para la proteína rip140, es esencial para la fertilidad femenina. En concreto, los ratones nulos para el gen nrip1 son viables, pero las mujeres son infértiles debido a la completa falta de folículos maduros para liberar ovocitos en fase de la ovulación. El ovario fenotipo observado en ratones carentes de rip140 asemeja la luteinized unruptured folículo (LUF), síndrome que se observa en una alta proporción de mujeres afectadas de endometriosis o infertilidad idiopática. Aquí presentamos un trabajo preliminar que analiza el papel de NRIP1 gen en los seres humanos.

Métodos

Hemos secuenciado completo de codificación de la región de NRIP1 gen en 20 pacientes afectados por no vinculados endometriosis. Hemos realizado estudios de asociación genética utilizando el ADN variantes identificadas durante el proceso de secuenciación.

Resultados

Hemos identificado seis variantes de ADN dentro de la secuencia de codificación de NRIP1 gen, y cinco de los cuales se generaron los cambios en los aminoácidos de la proteína. Observamos que tres de veinte pacientes han secuenciado determinadas combinaciones de variantes de aminoácidos en la proteína RIP140 que están mal representados en la población control (p = 0,006). Por otra parte, encontramos que Arg448Gly, un polimorfismo de los genes situados dentro de NRIP1, está asociada a la endometriosis en un estudio de casos y controles (59 casos y 141 controles, la positividad de la prueba alelo p = 0,027).

Conclusión

Nuestros resultados sugieren que NRIP1 variantes de genes, por separado o en combinación, podrían actuar como factores predisponentes para la endometriosis.

Antecedentes

Endometriosis (en la línea de herencia mendeliana Man (MIM) 131200) es una enfermedad compleja que afecta a un 10-15% de mujeres en edad reproductiva. La enfermedad consiste en dolor pélvico e infertilidad debido a la existencia de glándulas y estroma endometrial fuera de la cavidad uterina [1]. Ciclos anovulatorios y Luteinized Unruptured síndrome de Folículo (LUF) también son evidentes en una gran proporción de mujeres afectadas [2, 3]. Por otra parte, las pérdidas recurrentes de embarazo, la baja calidad de los ovocitos y principios de la pérdida de embriones en mujeres con endometriosis se han sugerido [4, 5].

La proteína del receptor de Interactuando 140 (RIP140) (Swiss-Prot P48552 ) Es una proteína de alto pleiotrópica que actúa como un co-regulador de múltiples miembros de la superpotencia nuclear del receptor de la familia incluyendo estrógenos, progesterona, ácido retinoide o los receptores de glucocorticoides. Orientación de los trastornos de esta función experimentos en ratones han demostrado que la interacción de proteínas de receptores nucleares 1 (nrip1) gen (GenBank NM_173440 ), El gen que codifica para la proteína rip140, es esencial para la fertilidad de las mujeres [3]. En concreto, los ratones nulos para el gen nrip1 son viables, pero las mujeres son infértiles debido a la total falta de folículos maduros para liberar ovocitos en fase de la ovulación [3]. El ovario fenotipo observado en ratones carentes de rip140 asemeja la LUF síndrome que se observa en una gran proporción de las mujeres afectadas por la endometriosis o infertilidad idiopática [2, 3]. Además, la transferencia de embriones y el trasplante de ovario nrip1 experimentos en ratones knock-out indicar un poco más en los embarazos en nrip1 - / - ratones y una alta tasa de pérdida fetal y neonatal de las crías de madres con nrip1 - / - ovarios [6]. Estos datos sugieren que la proteína rip140 puede tener dos funciones de los ovarios en ratones: i) un papel esencial en la ovulación, ii) un papel secundario en el mantenimiento del embarazo [3, 6]. Más recientemente, un papel para nrip1 gen en la acumulación de grasa se ha propuesto también [6].

Debido a nrip1 - / -, las mujeres ratones tienen varios rasgos que se asemejan los resultados de la endometriosis; decidimos explorar la función de los genes humanos NRIP1 (GenBank NM_003489 ) En las mujeres afectadas por la endometriosis. Direct molecular, el análisis de muestras de tejido endometrio no revelaron mutaciones de novo en 20 tejidos afectados. Sin embargo, la línea de germen de diferentes variantes genéticas que se han detectado en nuestro estudio. La participación de estas variantes germinal con endometriosis que se propone.

Métodos
Los pacientes

La endometriosis se define de acuerdo con el sistema de clasificación de la endometriosis de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (1996) [7]. Todos los pacientes incluidos corresponden a la etapa III o IV de la endometriosis. El proyecto analizó la secuencia inicial de la secuencia completa del gen NRIP1 independientes en 20 muestras de ADN obtenidas de los tejidos endometriósicos frescos derivados de los implantes peritoneales o endometrioma lesiones no relacionadas, de 20 de las mujeres con endometriosis severa. También obtuvieron muestras de sangre fresca de estos pacientes para comprobar la línea germinal o somática la naturaleza de las variantes de ADN detectadas.

Para realizar estudios de asociación entre genes y NRIP1 humanos endometriosis, genotipo tres grupos de individuos. I) aumentar el tamaño de la muestra del grupo de casos (endometriosis grupo) tres veces utilizando la línea germinal de ADN derivados de la sangre de otras 39 mujeres afectadas por la endometriosis severa (Etapa III-IV). Por lo tanto, el tamaño de la muestra de la endometriosis grupo de la asociación de los estudios realizados fue 59 (118 cromosomas). Ii) Para estimar la población de frecuencias de las mutaciones o polimorfismos detectados, el 94 no seleccionado y no vinculados controles de la misma región geográfica fueron genotipados en forma anónima (188 cromosomas). Iii) Un "super-control" grupo de 47 mujeres sanas y fértiles sin ningún signo o síntoma de endometriosis, la normal respuesta a las gonadotropinas y la ovulación conservadas (94 cromosomas) también fue estudiado.

El origen étnico de antecedentes de todos los controles y se probands caucásicas (blancas Europid) reducir al mínimo la posibilidad de estratificación de la población en nuestros estudios de casos y controles. Los centros de referencia para este estudio son el Hospital de Valme (Sevilla), el Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada), y el Hospital Príncipe de Asturias (Alcalá de Henares, Madrid). El consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes. La junta de revisión institucional de los centros de referencia ha aprobado nuestra investigación.

Extracción de ADN

Se obtuvieron 5 ml de sangre periférica de los pacientes para aislar ADN de los leucocitos germinal y cerca de 100 μ g de tejido fresco endometrio durante una intervención laparoscópica programada de los pacientes. Extracción de ADN se realizó de acuerdo a los procedimientos normales de sangre utilizando Nucleospin Kit (Macherey-Nagel) o protocolos alternativos. Para realizar Reacciones en Cadena de la Polimerasa (PCR), que preparó alícuotas de ADN en una concentración de 5 ng / μ l. El resto de la población se criopreservados a -20 ° C.

Los análisis de la mutación

NRIP1 cDNA fue clonado por Cavailles et al. [8]. Este gen es mono-exonic, se extiende por 7239 pares de bases (pb) y se encuentra en 21q11.2. Secuencia genómica que contiene NRIP1 gen se identificó utilizando la herramienta de blat en UCSC Genoma http://genome.ucsc.edu/ servidor de Bioinformática. La información relativa a cualquier Única de polimorfismo de nucleótidos (SNP) o la mutación se identificó en comparación con la UCSC Genoma Bioinformática servidor, y también con el único polimorfismo de nucleótidos base de datos (dbSNP) en el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) http://www.ncbi.nlm . Nih.gov /. De acuerdo con la nomenclatura estándar mutación [9], empleamos el alelo más frecuente en la primera posición y el alelo menos frecuente en la última posición.

Se empleó métodos de secuenciación de ADN automatizada para escanear toda la secuencia de codificación del gen NRIP1 en determinados especímenes. La superposición de PCR que cubra todo el gen se diseñaron y productos de la PCR fueron purificados y bidireccional secuenciado utilizando el correspondiente par de primers (Tabla 1]. Reacciones de secuenciación se realizaron con el CEQ Dye Terminator Cycle Secuenciación Kit de inicio rápido (Beckman Coulter, Inc) de acuerdo con las instrucciones de fabricación. Fluorograms fueron analizados en CEQ ™ 8000 Sistema de Análisis Genéticos después de las instrucciones del fabricante (Beckman Coulter, Inc).

Genotipificación

Para verificar el ADN variantes detectadas durante el proceso de secuenciación y para realizar estudios de asociación, empleado de Transferencia de Energía de resonancia fluorescente (FRET) protocolos. Hemos diseñado y sintetizado amplificación de los primers y sondas fluorescentes de detección de ADN de todas las variantes identificadas en el gen NRIP1. El primer seleccionado pares y detección de sondas se resumen en los cuadros 1 y 2. PCR en tiempo real se realizó en el sistema LightCycler (Roche Ciencias Aplicadas) mediante reacción en condiciones previamente publicadas por nosotros [10].

Las condiciones óptimas para obtener las curvas de fusión para el análisis y FRET spectrofluorimetric genotipos fueron 95 ° C para 0 s, 63 ° C durante 25 s, 45 º C para s 0 y 80 ° C durante 0 s (con una temperatura de velocidad de transferencia de 20 ° C / s en cada uno de los pasos, salvo el último paso, en la que la velocidad de transferencia de la temperatura fue de 0,1 ° C / s). En el último paso, un registro continuo fluorométricos se realizó la fijación de las ganancias del sistema en el 1, 50, y 50 canales de F1, F2 y F3, respectivamente. Genotipo utilizando resultados en tiempo real-PCR se muestran en la figura 1 bis. Para probar la especificidad de estas pruebas, los amplificados seleccionados de los diferentes patrones de la fusión se re-secuenciado utilizando secuenciador automático de ADN (Beckman Coulter CEQ 2000XL, datos no presentados).

Análisis Estadístico

Para comparar alelo y genotipo frecuencias entre pacientes, el control y la super-grupos de control, se realizó convencionales pruebas de chi-cuadrado con corrección de Yates o la prueba exacta de Fisher utilizando Statcalc (EpiInfo 5,1, Centro de Control de Enfermedades, Atlanta, GA). Para el análisis estadístico de la distribución de genotipo, la prueba de desviación del equilibrio Hardy-Weinberg o dos puntos estudios de asociación, se emplearon seis diferentes pruebas de la adaptación de las Sasieni (desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg, alelo frecuencia diferencias de prueba, prueba heterocigotos, homocigotos prueba, alelo Positividad de la prueba y la prueba de tendencia de Armitage) [11]. Estos cálculos se realizaron en el recurso en línea en el Instituto de Genética Humana, Munich, Alemania http://ihg.gsf.de. Significativo umbrales de estudios estadísticos se ha fijado en p <0,05.

Resultados

Buscan mutaciones somáticas en el gen NRIP1, se determinó la secuencia completa de codificación de los genes candidatos seleccionados en el 20 y no guarda relación somática utilizando tejidos endometriósicos bidireccional automática capilar secuenciación del ADN. En nuestro principal proyecto de secuenciación hemos terminado 80600 bp de ADN. Usando nuestra metodología, hemos identificado seis variantes solo nucleótido de ADN dentro de la secuencia de codificación del gen NRIP1 en diversas muestras de ADN no relacionadas somáticas. Dos de estas variantes han sido previamente identificados y que se incluyen en la Base de Datos Única de polimorfismo de nucleótidos (dbSNP) en el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (Tabla 3]. Cinco de estas mutaciones alteran la secuencia de aminoácidos de codificación de la proteína RIP140 generar mutaciones missense (Fig. 1 y Tabla 3]. Aunque todos se detectaron mutaciones somáticas en el ADN, análisis molecular directo de las correspondientes muestras de sangre de la mutación de los tejidos también contienen el mismo ADN cambio. Este último resultado implica que las variantes genéticas identificadas son de línea germinal y, en consecuencia, a mutaciones somáticas NRIP1 locus no son comúnmente implicados en la patogenia de la endometriosis.

Para evaluar el papel de la poligénica NRIP1 variantes de genes humanos en la endometriosis, decidimos explorar el preliminar de las frecuencias alélicas y genotipos de estas mutaciones en las mujeres afectadas por la endometriosis y los controles no seleccionado. Realizar estudios de asociación genética, hemos desarrollado PCR en tiempo real usando los protocolos de detección de FRET sondas de ADN para cada mutación identificada en NRIP1 locus. El uso de estas técnicas, que las mutaciones en el genotipo 200 no vinculados mujeres (59 pacientes con endometriosis, 94 controles y 47 no seleccionado super-control de las mujeres). En total, 400 diferentes cromosomas se han anotado para cada variante de ADN (Tabla 4].

Mediante el análisis del ADN de las frecuencias alélicas variantes detectadas en la población española, se clasificaron a las variantes comunes como los polimorfismos si observado en> 1% de los cromosomas en los controles (Gly75Gly, His221Arg, Ile441Val, Arg448Gly y Ser803Leu) o escasas variantes, si se observa con una frecuencia <1% de los cromosomas en los controles (Tabla 3]. En cambio, Val1079Phe alelo sólo aparece en un solo paciente en estado heterocigótico y ninguno de los 141 controles. Estos datos podrían sugerir su participación en la enfermedad. Refuerzan esta hipótesis, Val1079Phe está situado cerca de dominio de alto conservadas de la carboxílico RIP140 final de la proteína que interactúa con los receptores de ácido retinoico nuclear (Fig. 1].

Inspección directa de genotipos en los pacientes reveló tres genotipo NRIP1 dentro de los patrones de genes que parecen estar sobre-representados en las mujeres afectadas por la endometriosis (p = 0,006, prueba exacta de Fisher). Los patrones consisten en la combinación de Arg448Gly junto con His221Arg o Val1079Phe variantes. Se identificaron tres casos no las mujeres afectadas por la endometriosis llevar doble heterocigotos (His221Arg/Arg448Gly y Val1079Phe/Arg448Gly) o homocigotos (Arg448Gly/Arg448Gly) genotipos para estos alelos, respectivamente. Los homocigotos (Arg448Gly/Arg448Gly) genotipo patrón apareció sólo en 1 de 94 sin seleccionar los controles (p = 0,016 prueba exacta de Fisher), y ninguno de los 47 super-control de las mujeres (p = 0,023, prueba exacta de Fisher), mientras que los genotipos dobles heterocigotos no parecía En el control de cualquier individuo. Estos resultados sugieren que determinadas combinaciones de aminoácidos cambios en NRIP1 locus podría estar relacionada con la endometriosis etiología con un 99,4% de fiabilidad, aunque dado el escaso tamaño de la muestra la presencia de polygenes dentro NRIP1 locus debe ser demostrado con un mayor y nuevo análisis independiente .

Por último, en vista de los resultados preliminares, se realizó un pequeño estudio de casos y controles se analizaron todas las variantes comunes detectados en el NRIP1 locus (Gy75Gly, Arg448Gly y Ser803Leu). El cuadro 4 muestra los resultados de los test que maximizan las diferencias entre los grupos de casos y controles para cada polimorfismo. Distribución genotípica de los polimorfismos son analizadas de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg ley (p> 0.15), que no señalan el sesgo debido a problemas técnicos o de la estratificación ni dependen de la evolución genética de barrido y selección de eventos (datos no presentados). Interesantemente, nuestro análisis reveló que Arg448Gly polimorfismo parece ser débilmente asociada a la endometriosis en nuestra población (odds-ratio = 2,327, p alelo positividad de la prueba = 0,027). En cambio, no se observó asociación significativa se puede lograr cuando se comparan no seleccionados versus control de super-mujeres, el apoyo a la exactitud de los seleccionados panel de control (p> 0,34 para Gly75Gly, p> 0,41 para Arg448Gly, y p> 0,1 para Ser804Leu).

En general, nuestros resultados podrían apoyar el papel de los genes en NRIP1 endometriosis, aunque dado el pequeño tamaño de la muestra, proponemos un amplio re-análisis, aumentando el tamaño de la muestra para confirmar nuestros resultados.

Discusión

La endometriosis es una enfermedad compleja que afecta a un 10-15% de mujeres en edad reproductiva. Muy pocos genes que se sabe que están alterados en esta patología. Análisis de genética molecular proporcionan algunas pruebas de asociación genética en estudios de casos y controles análisis de estrógeno receptor 1 (ESR1 OMIM 133430) y el citocromo P450, Familia 19, Subfamilia A, polipéptido 1 (CYP19 OMIM 107910) genes. Curiosamente, ambos loci están involucrados en la producción de estrógenos y mecanismo de acción [12, 13]. Además, otros genes de receptores nucleares, como la del receptor de progesterona (PGR OMIM 607311) y Peroxisome Proliferativa receptor activado, Gamma (PPARG OMIM 601487) de genes se han asociado con la endometriosis en otros estudios de casos y controles [14, 15]. La participación en la endometriosis de loci relacionados con la desintoxicación también ha sido estudiado e imitado [16 - 18].

En vista de estos resultados preliminares, y la importancia de los receptores de esteroides en la fisiología del útero [19] y la endometriosis patogénesis [1, 20], la bioquímica de los involucrados en la producción de esteroides, o la degradación de los mecanismos de acción parecen ser firmes candidatos etiología de la endometriosis y muchos otros fenotipos Relacionadas con la fertilidad humana.

A raíz de esta hipótesis de trabajo, dirigidos a la perturbación de los receptores nucleares y de sus reguladores, como nrip1 o CCR4-NO complejo de transcripción, subunidad 7 (GenBank cnot7 AK009561 ) En modelos animales han proporcionado pruebas directas de la importancia de la homeostasis del receptor nuclear de hombres y mujeres en la reproducción [3, 21 - 24].

Aquí presentamos el primer análisis estructural de los genes humanos NRIP1 en relación con las enfermedades humanas. Es de interés mencionar que la dbSNP incluye 26 SNPs para NRIP1 gen actualmente. Dieciocho de estas variantes se encuentran dentro de la región 3'untranslated (3'UTR), esta región genómica no se ha cubierto en este estudio, y los que quedan están de codificación de SNPs. Según el GenBank, sólo tres SNP en la región 3'UTR y dos de codificación de SNPs se han validado en la población basada en estudios que incluyen más de 150 cromosomas. El resto de los SNPs son el resultado de la adaptación de la bioinformática y genómica diferentes clones de cDNA. El alelo frecuencias aquí presentados para Gly75Gly (dbSNP rs2229741) y Arg448Gly (dbSNP rs2229742) polimorfismos son muy similares a las incluidas en dbSNP (datos no presentados).

En general, nuestros resultados son preliminares providingt sugestivo, pero no definitivo, la prueba de NRIP1 participación de genes humanos en la endometriosis. Creemos que las pruebas concluyentes de la participación se logrará en toda re-análisis de este estudio independiente en cohortes de pacientes y controles, en lugar de hacer análisis funcionales de las mutaciones missense observó. La funcionalidad de detección de las variantes de ADN implicados en las características complejas tales endometriosis, está cerca de ser imposible utilizar las tecnologías convencionales debido a que el único efecto de la variante genética / mutación se espera que sea muy pequeño y no es más que el efecto conjunto de varios genes de susceptibilidad que conduce A la enfermedad [25]. En este sentido, en la actualidad la contratación de un mayor número de pacientes y controles para llevar a cabo una adecuada re-análisis de nuestros resultados.

En cuanto a Arg448Gly polimorfismo, proponemos que la variante podría actuar como un alelo de baja penetrancia relacionados con la endometriosis. El mecanismo molecular de esta mutación no se entiende muy bien, aunque su ubicación y el grado de conservación de proporcionar algunas pistas interesantes. De hecho, los residuos Arg448 de RIP140 proteína está totalmente conservado entre los seres humanos, ratas, ratones, y xenopus gallus (Fig. 1b]. Además, la falta de sustitución detectado conservador (Arg448Gly) podría afectar a la Carboxyl terminal de la proteína de unión (CTBP) interactuando motivo de RIP140 proteína que se encuentra cerca de este aminoácido de residuos (Fig. 1b].

Sobre la base de análisis de genotipo en las mujeres afectadas, proponemos que la mutación Arg448Gly puede actuar en concierto con otras variantes genéticas dentro de NRIP1 u otros loci. De este modo, encontramos una sola mujer afectadas por la endometriosis simultáneamente el desempeño Val1079Phe mutación Arg448Gly y polimorfismo tanto en un estado heterocigotos. Val1079Phe también se plantea en un inter-específica de residuos conservados. Por otra parte, esta mutación se encuentra cerca de (y que puede perturbar) la interacción del receptor de ácido retinoide motivo "LTKTNPILYYMLQK" RIP140 de proteína (Fig. 1b]. El apoyo a su participación en la enfermedad, no hemos identificado la mutación Val1079Phe en 282-control de los cromosomas. Curiosamente, los receptores de retinoides ácido alfa, gamma 2, y su regulador cnot7 han participado en la esterilidad masculina [24, 26, 27]. Además, la presencia de múltiples variantes funcionales específicas raras en los pacientes afectados se han propuesto y evaluado recientemente [28]. Esta hipótesis es una alternativa para explicar el componente genético de los rasgos complejos frente a la amplia aceptación común de las enfermedades comunes de la variante hipótesis [29].

Finalmente, se identificó un solo paciente con un genotipo único His221Arg rara combinación que comprende la variante y, de nuevo, Arg448Gly polimorfismo. La ausencia de inter-específicas de amino ácidos conservación y la inexistencia de los que se sabe cerca de los dominios funcionales His221Arg variante no soportan la funcionalidad de His221Arg alelo. Sin embargo, His221Arg sólo aparece combinado con Arg448Gly en una mujer afectada por la endometriosis. Esta combinación nunca aparece en 141 controles no relacionados. Ensayos funcionales o de grandes cohortes de análisis ayudará a aclarar su participación en esta patología.

Nuestros resultados apoyan NRIP1 gen que podría contener alelos relacionados con la endometriosis en los seres humanos. NRIP1 gen codifica un receptor nuclear pleiotrópica co-regulador (RIP140) [30]. Esta proteína interactúa y regula múltiples miembros de la nuclear receptor super-familia. Algunos de ellos se han asociado con la endometriosis. El amplio repertorio de objetivos RIP140 podría explicar la compleja los hallazgos histopatológicos observados en humanos de la endometriosis. De hecho, un reciente informe revela un mecanismo complejo, que participan en la endometriosis y otros rasgos relacionados con el estrógeno, en la que ER señalización mediada por estrógenos es modulada por una co-reguladores-como la función de activado AhR / Arnt complejo receptor de dioxina, lo que da lugar a Adversos relacionados con el estrógeno acciones de tipo dioxina de los contaminantes ambientales [31]. Curiosamente, el estrógeno y la dioxina receptor nuclear vías son modulados por RIP140 proteínas [32, 33].

Según datos anteriores, los modelos de ratón y en el presente los informes de resultados, NRIP1 gen que parece ser un atractivo gen para la endometriosis etiología y otras patologías relacionadas. Además, hemos encontrado un NRIP1 interacción de la genética con el gen del receptor de estrógenos alfa y beta (ESR1 y ESR2) en dos genes estrógeno-dependientes enfermedades como la infertilidad masculina [34] y la osteoporosis (manuscrito en preparación). Por estas razones, además de la evaluación genética en muchos NRIP1 estrógenos relacionados con fenotipos se justifica.

Conclusión

Nuestros resultados sugieren que NRIP1 variantes de genes, por separado o en combinación, podrían actuar como factores predisponentes para la endometriosis. Según datos anteriores, los modelos de ratón y en el presente los informes de resultados, NRIP1 parece ser un candidato atractivo gen para la endometriosis etiología y otras patologías relacionadas con el estrógeno.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

VC, JAS, MC, LMA, FC y VL llevado a cabo la contratación y la clasificación de los pacientes y los controles y la gestión de las muestras biológicas. RR y JJG llevó a cabo los estudios de genética molecular y participar en el análisis y la interpretación de los datos. LMR y AR llevado a cabo el diseño del estudio, realizó el análisis estadístico y la interpretación de los datos.

Todos los autores han participado en la redacción del artículo o la revisión crítica de su contenido intelectual importante y ha dado la aprobación final de la versión que se publicará.

Agradecimientos

Estamos profundamente agradecidos a los pacientes y los controles para la participación en este estudio. Financiado por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (MCYT, España, la concesión de los números de FIT-010000-2003-36, FIT-010000-2003-89, FIT-010000-2003-70, PTQ2002-0206) y Organón Española SA (BCN, España).