Arthritis Research & Therapy, 2005; 7(5): R1072-R1081 (más artículos en esta revista)

Antineutrophil de anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA) asociada a enfermedades autoinmunes inducido por fármacos antitiroideos: comparación con idiopática ANCA vasculitides

BioMed Central
Branka Bonaci-Nikolic (branka_bonaci@yahoo.com) [1], M Milos Nikolic (mmnikolic@ptt.yu) [2], Sladjana Andrejevic (sgio@eunet.yu) [1], Svetlana Zoric [3], Mirjana Bukilica (Bmira@eunet.yu) [4]
[1] Instituto de Alergia e Inmunología Clínica, Centro Clínico de Serbia, Belgrado, Serbia y Montenegro
[2] Instituto de Dermatología del Centro Clínico de Serbia, Belgrado, Serbia y Montenegro
[3] Instituto de Endocrinología, Centro Clínico de Serbia, Belgrado, Serbia y Montenegro
[4] Instituto de Reumatología, Belgrado, Serbia y Montenegro

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Resumen

Clínico y serológico de perfiles idiopática por fármacos y enfermedades autoinmunes pueden ser muy similares. Se han comparado los datos de idiopática y tratamiento con fármacos antitiroideos (ATD) inducida antineutrophil de anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA) de los pacientes positivos. De 1993 a 2003, 2474 pacientes se les realizó pruebas de ANCA en el Laboratorio de Alergia e Inmunología Clínica en Belgrado. De los 2474 pacientes, 72 (2,9%) fueron contra la proteinasa 3 (PR3) - o anti-mieloperoxidasa (MPO)-positiva y su situación clínica y serológica datos fueron analizados. El primero de los grupos de asociados de la ANCA vasculitis sistémica idiopática (ISV), con el diagnóstico en 56/72 pacientes: 29 granulomatosis de Wegener (WG), el 23 de poliangeítis microscópica (PAM) y cuatro síndrome de Churg-Strauss. El segundo grupo consistió en 16/72 pacientes que se convirtió en ANCA-positivo ATD durante la terapia (12 propiltiouracilo receptor y cuatro de recibir metimazol). La detección de anticuerpos antinucleares y ANCA (ANA), anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta; ANCA-PR3, MPO-ANCA, anticuerpos (aCL) y antihistone anticuerpos (AHA) por ELISA, y cryoglobulins por precipitación. Componentes de complemento C3 y C4, la alfa-1 antitripsina (α1 AT) y proteína C reactiva (CR-P) se midió por nefelometría. Lesiones renales estuvieron presentes en 3 / 16 (18,8%) pacientes tratados con ATD y en 42/56 (75%) ISV pacientes (p <0,001). Lesiones en la piel se produjo en 10/16 (62,5%) pacientes tratados con ATD y 14/56 (25%) ISV pacientes (p <0,01). ATD los pacientes tratados con mayor frecuencia ha MPO-ANCA, ANA, AHA, aCL, cryoglobulins y C4 bajos (p <0,01). ISV con más frecuencia los pacientes tenían bajo α1 AT (p = 0,059) y alto CR-P (p <0,001). ATD, de 16 de los pacientes tratados con cuatro fármacos ha vasculitis ANCA (tres MPA y un GT), mientras que 12 tenían lupus una enfermedad similar (LID). ISV de 56 pacientes, 13 murieron y ocho desarrollado insuficiencia renal terminal (TRF). No hubo letalidad en el grupo tratado con ATD, pero 1 / 16 con metimazol inducida por MPA desarrollado el síndrome pulmonar-renal con progresión a la TRF. ANCA-positivo ISV tiene un curso más grave en comparación con ATD-ANCA-positivo inducido enfermedades. Clínica y serológicamente ANCA-positivo los pacientes tratados con ATD pueden dividirse en dos grupos: el primero consistente de los pacientes con fármacos o WG MPA que se asemejan a ISV, y la segunda consistente en pacientes con LID. Serológicas diferentes perfiles podría ayudar en el diagnóstico diferencial y adecuado abordaje terapéutico de la ANCA-positivo ATD con los pacientes tratados con síntomas de la enfermedad sistémica.

Introducción

Anticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (ANCA) específicos para la proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO) se asocian con necrotizante vasculitides, especialmente granulomatosis de Wegener (WG), poliangeítis microscópica (PAM) y la glomerulonefritis crescéntica idiopática [1]. Patogénesis de ANCA-vasculitides sistémicas asociadas idiopática (ISV) no es bien entendido, pero se ha demostrado que los neutrófilos activados-ANCA contribuir al daño oxidativo y proteolítica de los vasos sanguíneos [2]. Citoplásmica PR3-ANCA tiene una alta especificidad (99%) de los nuevos diagnósticos de WG [3]. Perinuclear ANCA-MPO es un buen marcador serológico para SM, pero también puede ser encontrado en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, por fármacos vasculitides (DIV), etc [4].

ANCA-asociados ISV son raras y su incidencia anual es de aproximadamente 9,5 por millón (en Alemania) [3]. Aunque el GT y MPA pertenecen a los ISV grupo, que puede ser activado por algunos productos químicos, virales y las infecciones bacterianas y ciertas drogas, entre las que antitiroideos (ATDs) son muy comunes [5]. El propiltiouracilo (PTU) y el metimazol (MM) puede inducir ANCA-positivo vasculitides [6].

El perfil clínico y serológico de idiopática por fármacos y enfermedades autoinmunes (DIDs) pueden ser muy similares. Contrariamente a vasculitides idiopática, DIDs tienen un curso más suave y, a menudo, no requieren quimioterapia citotóxica [5]. Patogenia y evolución clínica y serológica características de las enfermedades asociadas-ANCA desencadenada por ATD no han sido suficientemente investigados. En un estudio retrospectivo, se compararon los datos de idiopática y la inducida por ATD-ANCA positivo pacientes.

Pacientes y métodos
Los pacientes

De 1993 a 2003, 2474 pacientes se les realizó pruebas de ANCA en el Laboratorio de Alergia e Inmunología Clínica en Belgrado, y 72/2474 (2,9%) fueron PR3-ANCA o MPO-ANCA positivo. El máximo período de seguimiento fue de 11 años y la mínima fue de 6 meses, mientras que el tiempo medio de seguimiento fue de 4,5 años.

- ANCA-PR3 y MPO-ANCA-positivo pacientes fueron divididos en dos grupos. El primero de los grupos de asociados ISV-ANCA que se diagnosticó en 56/72 (77,7%) pacientes (29 WG, 23 SM y cuatro síndrome de Churg-Strauss), con arreglo a Chapel Hill Conferencia de Consenso [7]. Actividad de la enfermedad se evaluó de acuerdo con el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) [8]. Una biopsia tomada de 47/56 pacientes (biopsias no se realizaron en los otros nueve pacientes debido a la mala / crítico estado general). Biopsia de riñón se realizó en 38 pacientes (25 glomerulonefritis segmentaria necrotizante (SNGN) con celular y fibroso crescents, cuatro SNGN sin crescents, seis SNGN con arteritis de la proliferación mesangial y tres). Se realizó la biopsia de pulmón en 10 pacientes (cuatro inflamación granulomatosa con células gigantes multinucleadas, con focos de neutrófilos, leucocytoclasia y necrosis, dos hemorrágico alveolar capillaritis septal con infiltración de neutrófilos y necrosis, hemorragia perivascular y cuatro mixtos con infiltrado compuesto de neutrófilos y células mononucleares) . Biopsia de la piel se realizó en seis pacientes (cuatro leucocytoclastic vasculitis y dos hinchadas células endoteliales, sin infiltración de neutrófilos franca necrosis fibrinoide); lesiones nasales en cuatro (un granuloma de células gigantes y tres infiltración de la mucosa de neutrófilos), y los ganglios linfáticos en un paciente (infiltración perivascular Linfo y de los neutrófilos y monocitos). Sanguíneo completo, pruebas de función renal, la proteinuria y el examen de orina se realizaron en el momento del diagnóstico y, a continuación, en serie durante el período de seguimiento. Inicialmente todos los pacientes fueron tratados con ciclofosfamida (seis por vía intravenosa (iv) las legumbres en 700 mg / m 2 o 2 mg / kg / día por vía oral) en combinación con prednisona a dosis de 1 mg / kg / día en la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes con enfermedad leve recibieron ciclofosfamida con prednisona a 0,5 mg / kg / día.

El segundo grupo, 16/72 (22,3%), constaba de ANCA-positivo pacientes que desarrollaron síntomas de la enfermedad sistémica ATD durante la terapia. El diagnóstico de enfermedad de Graves (GD) y la tiroiditis de Hashimoto (TH) se hizo de acuerdo con los criterios establecidos [9]. Un paciente con GD estaba en el quinto mes de embarazo, había una Pluriglandular autoinmunes Síndrome de tipo II y la única persona de sexo masculino con GD fue en la remisión de la nefropatía IgA. De los 16 pacientes, seis fueron tomando PTU para una recaída del hipertiroidismo. La mayoría de los pacientes (9 / 16) tenían una terapia de mantenimiento con PTU en 50-150 mg / día o con MM en 5-15 mg / día. Florida hipertiroidismo estuvo presente en 7 / 16 individuos, y estos pacientes fueron tratados con 200-400 mg / día de PTU o con 15-40 mg / día de MM. La biopsia fue tomada de ATD 14/16-ANCA-positivo tratados los pacientes. Biopsia de la piel se realizó en 10 pacientes (ocho leucocytoclastic vasculitis con necrosis fibrinoide y dos hinchadas células endoteliales con edema), la biopsia renal en dos (dos SNGN con fibroso crescents y uno SNGN sin crescents) y biopsia pulmonar en dos (una inflamación granulomatosa, con especial atención De los neutrófilos, leucocytoclasia y necrosis y un infiltrado perivascular mixto compuesto de neutrófilos y células mononucleares). Terapia inmunosupresora fue dado a 6 / 16 pacientes tratados con ATD (corticosteroides y en tres pulsos de ciclofosfamida iv u oral en tres). Una paciente embarazada con amplia necrosis cutánea fue tratada con pulsos de metilprednisolona intravenosa (tres pulsos de 500 mg) seguido de prednisona oral a 0,5 mg / kg con disminución gradual de la dosis.

Métodos

Todas las muestras se obtuvieron en el momento del diagnóstico y ninguno de los pacientes habían recibido previamente tratamiento inmunosupresor. ANCA títulos de IgG se determinó, en la visita inicial y, al menos, 6 meses después utilizando una inmunofluorescencia indirecta (IFI) con el ensayo "in-house" de etanol-fijo neutrófilos preparación que se describió anteriormente, a partir de un título de 1:16 [10]. PR3-ANCA MPO-ANCA y especificidad (de corte de 15 U / ml) fue confirmada por ELISA directo (Varelisa; Pharmacia, Upjohn, Diagnóstico, Freiburg, Alemania).

Anticuerpos antinucleares (ANA) se detectaron anticuerpos IgG por IFI usando células HEp 2 (Mast Diagnóstica, Reinfeld, Alemania). Anti-dsADN se detectaron anticuerpos IgG por IFI sobre Crithidia lucilliae (Mast Diagnóstica). La concentración de anticuerpos específicos (RNP, Sm, SS-A, SS-B, Scl 70, Jo y CENP) ANA-positivo en el suero se midieron (de corte 8 U / ml) por ELISA comercial directa (Varelisa).

Las concentraciones de anticuerpos anticardiolipina (aCL) IgG e IgM, anti-beta (β) -2 glicoproteína (GP) I, IgG e IgM y anticuerpos anti-histonas (AHA) se midieron por ELISA comercial directa (Varelisa). Anticuerpos y antithyreoglobulin se detectaron anticuerpos IgG por IFI utilizando primates glándula tiroides como sustrato, a partir de un título de 1:20. Las concentraciones de C3, C4 componente complemento, la proteína C reactiva (CR-P) y alfa-1 antitripsina (α1 AT) se midió por nefelometría (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia). Cryoglobulins fueron investigados por el procedimiento estándar [11]. Crioprecipitado se analizaron para la detección de ANCA por IFI, factor reumatoideo por nefelometría (Orion Diagnostica) y la presencia de paraproteína por immunofixation (Binding Site, Birmingham, Reino Unido). Se analizaron los sueros positivos para la presencia de virus de la hepatitis C por la prueba de ELISA (Biokit, Barcelona, España).

Análisis estadístico

Las frecuencias de no paramétrico de las características de ISV y DID grupos se compararon mediante la prueba de la χ 2 o la prueba exacta de Fisher. La prueba t de Student se aplica en la comparación de las variables continuas. Correlaciones de Spearman se expresaron mediante el coeficiente de correlación de rango. Probabilidad (p) valores de menos de 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS v10.00 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, EE.UU.).

Ética

El consentimiento informado se obtuvo de cada paciente y el Comité de Ética del Centro Clínico de Serbia aprobó el protocolo de estudio.

Resultados

En el ATD-asociados o MPO-PR3-ANCA-positivo grupo, no fueron estadísticamente más mujeres que hombres (p <0,01) y los pacientes fueron significativamente más jóvenes (p <0,001) en comparación con pacientes con ISV (Tabla 1]. El promedio de duración de los síntomas antes del diagnóstico fue significativamente menor en los pacientes tratados con ATD (p <0,001). La duración media del tratamiento con ATD fue de 20 ± 6 meses (rango 6-36 meses): PTU se le dio 25 ± 7 mm y de 11 ± 4 meses antes de los síntomas se produjo. ATDs se les dio para más largo que el habitual de 18 meses en 12/16 pacientes. La mayoría de los pacientes en el grupo había DID GD (81%) y fueron tratados con PTU (75%).

Idiopática y la inducida por ATD-ANCA positivo pacientes se caracteriza por una alta frecuencia de artralgias y mialgias. Por otra parte, los ISV con más frecuencia los pacientes tiene fiebre, pérdida de peso, afectación renal, insuficiencia renal aguda (IRA), pulmonal manifestaciones, el síndrome pulmonar-renal, oído / nariz y manifestaciones del sistema nervioso (Tabla 2].

En el grupo tratado con ATD, sólo 1 / 16 pacientes desarrollaron Foro Regional de la ASEAN (SNGN con crescents) con un grave síndrome pulmonar-renal; 2 / 16 pacientes presentaron hematuria y no rango nefrótico la proteinuria. Sólo un paciente tratado con MM había infiltración pulmonar nodular pathohistologically verificado como vasculitis granulomatosa.

En contraste con los pacientes con ISV, ATD-ANCA-positivo asociado pacientes tenían manifestaciones cutáneas más frecuentes, sobre todo-como urticaria vasculitis y urticaria (cuadro 2]. Los pacientes con urticaria-vasculitis y púrpura como histológicamente había leucocytoclastic vasculitis. Una paciente embarazada con un mal control de GD tenía una amplia necrosis cutánea y bullas hemorrágicas, mientras que un paciente con síndrome autoinmune pluriglandular había inferior de la pierna ulceraciones. Digital gangrenes ulceraciones y la boca se observa sólo en PR3-ANCA-positivo ISV pacientes.

Ninguno de los pacientes tratados con ATD manifiesta efectos en el sistema nervioso central, mientras que 1 / 16 pacientes tenían predominantemente sensorial polineuropatía periférica que retrocedido a la retirada de drogas.

ATD-ANCA-positivo inducido pacientes con mayor frecuencia ha MPO-ANCA, ANA, AHA, aCL IgM, la presencia concomitante de ambos aCL IgM e IgG, IgM anti-β2 GP I, cryoglobulinemia y disminución de C4 (Tabla 3]. Demostración de pANCA y cANCA por IIF correlacionado con ANCA-MPO y PR3-ANCA positividad en ELISA, en todos, salvo en el caso de un paciente con el GT, en los cuales había cANCA MPO especificidad. En todos los pacientes positivos al ANA, ANCA / ANA título proporción era> 2. En el grupo de asociados ATD-ANCA-positivo pacientes, 1 / 16 tenían anticuerpos anti-ADN (títulos 1:80), mientras que 1 / 16 había anti-SSA (un anticuerpo asociado con el síndrome de Sjogren), en una concentración de 30,5 U / Ml. Disminución de C4 fue encontrado en tres personas con cryoglobulinemia, dos de los cuales habían ANA y leucopenia. Ninguno de los tres pacientes tratados con ATD con cryoglobilinemia había infección por virus de la hepatitis C y ningún factor reumatoide o paraproteínas fueron detectados en crioprecipitado. Perinuclear ANCA estuvo presente en crioprecipitado de un paciente. Ambos pacientes con extensa necrosis cutánea tenía grandes concentraciones de ANCA-MPO, tipo III cryoglobilinemia, aCL IgM y C4 disminuido ligeramente.

Análisis de parámetros clínico y serológico reveló que los asociados ATD-ANCA-positivo pacientes pueden dividirse en dos grupos (Cuadro 4]. El primer grupo (4 / 16 pacientes) tenían clínica y serológica parámetros similares a los pacientes con ISV. Entre estos pacientes, uno de ellos tiene el GT y tres habían SM (Cuadro 5]. El segundo grupo (12/16 pacientes) tenían clínica y serológica parámetros típicos de MPO-ANCA-asociadas lupus una enfermedad similar (LID) [9]. Ninguno de los pacientes cumplían criterios de lupus sistémico [12] y el síndrome antifosfolipídico primario - APS [13].

En el grupo de ISV, al comienzo de la enfermedad, no hay correlación entre los títulos de cANCA o pANCA y BVAS (p> 0,05). Asimismo, en las drogas inducida por MPA pacientes (Tabla 5], no hay correlación entre los títulos de pANCA y BVAS (p> 0,05).

Todos los pacientes fueron tratados con ISV con terapia inmunosupresora. En los pacientes tratados con ATD, sólo 6 / 16 pacientes fueron tratados con terapia inmunosupresora (Cuadro 5]. Aunque se logró la remisión clínica en los 16 pacientes tratados con ATD-después de 6 meses, los títulos de ANCA disminuido lentamente y finalmente desapareció después de sólo 2 años. Asimismo, la remisión clínica precedieron a la desaparición de los anticuerpos órgano-inespecíficas. Anti-ADN, AHA y cryoglobulins desaparecido en 6 meses, mientras que aCL y anti-β2 GP I concentraciones disminuido, pero persisten durante un máximo de 1,5 años. La remisión clínica precedieron a la desaparición de ANCA en 6 / 16 pacientes que fueron tratados con fármacos inmunosupresores.

En pacientes con ISV, la inducción de la remisión clínica se correlaciona con una importante reducción de los títulos de ANCA (Cuadro 5], y esto se observó en 46/56 de personas que no son resistentes a la terapia inmunosupresora estándar. La norma de régimen no podría inducir la remisión clínica y la reducción de ANCA título en 10/56 pacientes, lo que requiere la introducción de nuevos inmunosupresores que incluyen plasmaféresis y en tres inmunoglobulinas intravenosas (2 g / kg) en siete pacientes, respectivamente. Ningún paciente en el grupo tratado con ATD tenido que ser tratadas con terapia inmunosupresora adicional.

En el grupo de ISV, la insuficiencia renal crónica fue estadísticamente más frecuente (p <0,01) que en los tratados ATD-ANCA-positivo pacientes (Tabla 5]. No hubo diferencias en la insuficiencia renal terminal (p> 0,05) entre los grupos. En 2 / 16 pacientes tratados con ATD, la droga (MM de 20 mg / día y PTU 250 mg / día, respectivamente) no se suspendió en el tiempo, y que desarrollaron insuficiencia renal terminal y la insuficiencia renal crónica, respectivamente. Ambos pacientes habían ATD inducida por MPA durante una recaída de GD. ATD-asociados LID se caracteriza por un curso más suave y de mejor pronóstico que los asociados ATD-SM (Cuadro 5].

En el grupo de ISV, letal resultado fue más frecuente (p = 0,059) que en el grupo de DID. En el grupo de ISV, 6 / 56 pacientes fallecieron durante el primer episodio, mientras que de los 50 restantes, 47 tenían al menos una recaída. En el grupo tratado con ATD no hay enfermedad recaídas.

Todos los pacientes con enfermedad inducida por ATD están ahora en remisión sin ninguna terapia, mientras que el ISV 37/43 pacientes con necesidad de recibir terapia de mantenimiento (p <0,001).

Después de la retirada ATD, hipertiroidismo pacientes fueron tratados con yodo radiactivo o tiroidectomía subtotal. En una mujer embarazada con GD, el perclorato de potasio fue prescrito en la dosis más baja, de mantenimiento de la paciente hipertiroidismo leve. Un niño sano nació normalmente 3 meses después.

Discusión

Norma clínica y serológica de los criterios de discriminación ANCA-ISV asociados de DID son insuficientes en la presentación inicial. La histopatología puede ser concluyente, ya que ambas entidades se caracterizan por leucocytoclasia y necrosis fibrinoide de los vasos sanguíneos [14]. ANCA-positivo DID puede ser 'pauci-inmune ", pero también con fuertes depósitos inmunes vasculares [1].

En 11 años de este estudio retrospectivo, se compararon los datos clínicos y serológicos de idiopática y la inducida por ATD-ANCA positivo pacientes. Un mayor número de jóvenes mujeres en el grupo tratado con ATD se encontró (Tabla 1], ya que el hipertiroidismo es predominantemente una enfermedad de este sexo y grupo de edad [9]. Por otra parte, el GT y MPA son predominantemente diagnosticados en la población de edad [1]. ANCA-positivo ATD inducida por las enfermedades más frecuentes en GD que en HT [6], que también encontró (Tabla 1].

Todos ATDs asintomáticos pueden inducir la producción de ANCA, pero la mayoría de los casos induce PTU ANCA-asociadas MPA o LID [15]. En nuestro estudio, aparte de largo plazo ATD uso [16], el uso repetido de ATDs es también un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Como PTU es más comúnmente asociada con ANCA-positivo DID, MM puede ser el medicamento preferido hipertiroidismo si se combina con otras enfermedades autoinmunes [17]. A nivel molecular, PTU y MM se basan en thionamide, y la sustitución de uno con el otro debe realizarse con precaución. Por otra parte, los pacientes deben ser sometidos prontamente a la acción estado de eutiroidismo. Desde MM está contraindicado en el embarazo, PTU inducida por la enfermedad en el embarazo demandas cauteloso uso de yoduros [18]. Esto permitió el éxito de la entrega en uno de nuestros pacientes.

El análisis de los parámetros clínicos (Tabla 2] se observó que los primeros síntomas (artralgias y mialgias), de ANCA-positivo ISV y los pacientes tratados con ATD fueron similares. Menor duración de los síntomas antes del diagnóstico (Tabla 1] en los pacientes tratados con ATD puede explicarse por un mayor porcentaje de las primeras manifestaciones cutáneas. Aunque artralgias, mialgias y la pérdida de peso se puede observar en el hipertiroidismo, la temperatura cimas de más de 38,5 ° C, y renal y pulmonal participación son inusuales [9]. Sera et al. [19] siguieron 21 MPO-ANCA-positivo pacientes tratados con PTU: 12 no tenían síntomas, pero nueve pacientes se quejaron de mialgia, artralgia o resfriado común-como los síntomas después de la aparición de MPO-ANCA.

ANCA-pulmonar asociada a síndrome renal es el más grave de presentación de vasculitis necrotizante. En los pacientes tratados con ATD, lesiones renales pueden ser leves, pero también fulminante, incluyendo el desarrollo de la IRA [20]. MM-Una paciente tratada por fármacos GT, que es una forma muy poco frecuente de DID [21]. Después de dejar de ATD, nuestra paciente fue tratado por vía oral con ciclofosfamida y prednisona durante 3 meses, en tanto que Pillinger et al. De la remisión inducida por el GT sólo al abandono de PTU [21].

Cambios cutáneos ANCA-positivo en pacientes tratados con ATD puede variar enormemente de un exantema maculopapular a pioderma gangrenoso, ulceraciones cutáneas y vesiculo-bullosa lesiones típicas de bullosa LES [22, 23]. De nuestros pacientes, 7 / 16 ha urticaria y como urticaria-vasculitis mientras que dos habían extensa necrosis cutánea (Tabla 2]. Urticaria vasculitis-como es frecuente en pacientes con hipo-complementemic vasculitis y LES. Gangrena y necrosis cutánea pobres son signos de PR3-ANCA-positivo ISV [24]. Sin embargo, necrosis cutánea en nuestros dos tratados ATD-ANCA-positivo pacientes no se asociaron con un peor pronóstico.

Un análisis del perfil serológico de la ATD-grupo de pacientes tratados mostraron simultaneus presencia de diferentes autoanticuerpos (Tabla 3]. En pacientes con GD y HT, incluso antes de comenzar ATD, ANA diferentes se encontraron [25], así como de diferentes autoanticuerpos órgano-específicas.

Por otra parte, la mayoría de los pacientes con HT GD y que no fueron tratados con ATD no tienen ANCA [19]. En el grupo tratado con PTU, el 25% de los pacientes había MPO-ANCA, mientras que en el grupo de MM sólo el 3,4% había MPO-ANCA [15]. Estos hallazgos sugieren que la alteración del medio ambiente inmune asociado con GD y HT no es suficiente para desarrollar ANCA, pero el tratamiento con ATD induce la producción de ANCA.

El título de pANCA fue mucho mayor en el grupo tratado con ATD que en el grupo de ISV, mientras que las concentraciones de ANCA-MPO no fue diferente (Tabla 3]. Suponemos que los pacientes que toman ATD han ANCA específicas de elastasa y lactoferrina, que se describe en el PTU inducida por vasculitis y LID [26]. PTU también se asocia con la producción simultánea de ANCA-MPO y PR3-ANCA [26], que sin embargo, no hemos visto en ninguno de nuestros pacientes. Se demostró que el GT pacientes durante la terapia ATD cambiado a PR3-ANCA MPO-ANCA con bengalas de vasculitis [27].

El papel patogénico de los ANCA sigue siendo polémico en ISV y DID. Dado que no todos los pacientes ANCA-positivo desarrollo de la enfermedad, algunos autores están considerando la posibilidad, junto con ATD, una infección como un disparador adicional en la inducción de enfermedades autoinmunes [20]. En nuestra serie de asociados ATD-ANCA-positivo pacientes, no existen parámetros clínicos o de laboratorio de infección. Sin embargo, una infección viral leve inadvertido podría inducir cebado (TNF-alfa), de los neutrófilos y translocación de MPO y PR3 a la superficie de la célula [2, 28].

Algunos autores están considerando la posibilidad de la cooperación transfronteriza, entre más de epítopos tiroidea y OPG [29]. Nos mostró que sólo algunos MPO-ANCA-positivo pacientes tienen anticuerpos antimicrosomales (Tabla 3]. Además el 44% de homología en secuencias de aminoácidos, no existe una reactividad cruzada entre la peroxidasa tiroidea y OPG [30].

Por otra parte, se demostró que PTU se acumula en los neutrófilos, se une a OPG e induce la producción de los productos citotóxicos [31, 32]. Se ha sugerido que algunos fármacos pueden inducir la apoptosis de neutrófilos [33]. Además, la apoptosis de neutrófilos, en la ausencia de cebado, está asociada con ANCA translocación de los antígenos a la superficie de la célula [34]. Presencia simultánea de diversos autoanticuerpos (anti-ADN, AHA, anti-SSA, aCL y anti-β2 GP I) sugieren que la apoptosis de los neutrófilos vesículas podría ser una fuente de inmunógenos en nuestros pacientes con DTA inducida LID [35, 36].

ATD-ANCA-positivo inducido enfermedades se dividen en dos grupos (Cuadro 4]. El primer grupo (4 / 16), que consiste en o-PR3-ANCA-MPO positivo por fármacos o WG MPA, que se asemejan a ISV. El segundo grupo (12/16), que consiste en MPO-ANCA-positivo pacientes con LID. "Creemos que los diferentes materiales de limpieza de apoptóticas por los macrófagos podría determinar el tipo de respuesta autoinmune [37]. PTU inducida LID se ha descrito en un paciente con haplotipos HLA DR9 cuya hermana gemela había LES [38].

Nuestros asociados ATD-LID pacientes, a pesar de alta concentración de MPO-ANCA, había cursos clínicos leves. IgM anti-MPO-anticuerpo secretor linfocitos están presentes en el repertorio de periféricos propensos a sufrir lupus ratones, pero rara vez se diferencian en células productoras de IgG [39]. Podemos suponer que ATDs induce la producción de la potencialmente patógenos MPO-ANCA IgG subclase 4 [40]. OPG tiene las características de un LES relacionados con el antígeno [39]. MPO-ANCA en el LES se encuentran más a menudo en el contexto de APS secundario [41], de los que no había criterios en nuestros pacientes. Anti-β2 GP I anticuerpos son típicos marcadores de APS [13] y no han sido reportados en ATD-ANCA-positivo inducido enfermedades. Estos datos pueden tener un impacto en el enfoque de los pacientes desde los acontecimientos trombóticos que se puede esperar en caso de una infección o una intervención quirúrgica.

Presencia simultánea de cryoglobulins, aCL y anti-β2 GP I anticuerpos [42] en nuestros dos MPO-ANCA-positivo pacientes con LID sinérgicamente contribuido al desarrollo de la necrosis cutánea. Sin embargo, podemos suponer que en los pacientes con ISV, absoluta o relativa deficiencia de α1 AT (Tabla 3], que es un inhibidor específico PR3, podría desempeñar un papel en la necrosis. El cuadro clínico depende de ISV de alotypic polimorfismo de los receptores Fc γ, el isotipo de PR3-ANCA o MPO-ANCA, y avidez, así como la funcionalidad de α1 AT [2]. Teniendo en cuenta todos estos factores, es evidente que el título de ANCA nuestro paciente con ISV no se correlacionó con BVAS (p> 0,05). Superior CR-P en pacientes con valores de ISV (Tabla 3] el punto más intenso a la necrosis y la inflamación que en indviduals con ATD inducida por enfermedades.

En general, los ISV pacientes (Tabla 5] tienen un curso más grave, la demanda más intensa terapia inmunosupresora, y tiene frecuentes recaídas que no hemos observado en ANCA-positivo los pacientes tratados con ATD.

Por lo tanto, los pacientes con GD y HT debe ser seguido con atención y un seguimiento, no sólo por su condición de la tiroides, sino también por las graves complicaciones de la terapia de ATD. Los pacientes con ANCA positivo sin evidencia de vasculitis también debería ser seguido con atención. La aparición de la urticaria-como vasculitis, erythrocyturia pulmonar o quejas demanda inmediata de ATD.

Conclusión

Nuestros resultados muestran que son frecuentes ATDs exógenos factores desencadenantes de ANCA-asociadas enfermedades autoinmunes. En comparación con las drogas inducida por la enfermedad, los pacientes ISV ha supuesto una grave insuficiencia renal con mayor frecuencia, pulmonal y manifestaciones neurológicas. En contraste con los pacientes con ISV, ATD-ANCA-positivo inducido pacientes tenían manifestaciones cutáneas más frecuentes, sobre todo-como urticaria vasculitis. ATD pueden inducir clínica y serológicamente dos tipos diferentes de enfermedades. Presencia simultánea de diversos autoanticuerpos caracteriza ATD inducida por MPO-ANCA-positivo LID con buen pronóstico. Por otra parte, ATD-MPO o inducida PR3-ANCA-positivo con riesgo para la vida o MPA WG asemejan ISV y no se asociaron con el órgano de autoanticuerpos inespecíficos. Serológicas diferentes perfiles podría ayudar en el diagnóstico diferencial y adecuado abordaje terapéutico de la ANCA-positivo ATD con los pacientes tratados con síntomas de la enfermedad sistémica.

Abreviaturas

Α1 AT = alfa-1 antitripsina; aCL = anticuerpos anticardiolipina; AHA = antihistone anticuerpos; ANA = anticuerpos antinucleares; ANCA = antineutrophil citoplásmica anticuerpos anti-β2 GP I = anti-beta 2 glicoproteína I; APS = síndrome antifosfolípido; ARF = aguda Insuficiencia renal; ATD = tratamiento con fármacos antitiroideos; BVAS = Birmingham Vasculitis Activity Score; CR-P = proteína C reactiva; DID = enfermedades inducidas por drogas; DIV = vasculitis por fármacos; ELISA = ensayo inmunoenzimático; GD = Enfermedad de Graves ; HT = tiroiditis de Hashimoto; IIF = inmunofluorescencia indirecta; ISV = idiopática vasculitis sistémica; LID = lupus una enfermedad similar; MM = metimazol; SM = poliangeítis microscópica; MPO = mieloperoxidasa; PR3 = proteinasa 3; PTU = propiltiouracilo; LES = lupus sistémico Eritematoso; SNGN = glomerulonefritis necrotizante segmentaria; WG = granulomatosis de Wegener.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Contribuciones de los autores

BB-N seguida y los pacientes tratados, realiza todos los análisis inmunológicos y escribió el artículo. MN examinado los pacientes con lesiones en la piel y realizado e interpretado biopsias de piel, y también revisó el manuscrito. SA seguidos y tratados algunos de los pacientes, realizado e interpretado los análisis estadísticos y revisó el manuscrito. SZ siguió a la endocrinológicas aspectos de la de los pacientes de enfermedades. MB realizado algunos de los análisis inmunológicos, seguido algunos de los pacientes con vasculitis idiopática y revisó el manuscrito.

Agradecimientos

Nos gustaría agradecer a los miembros del personal del Laboratorio de Alergia e Inmunología Clínica de la Clínica Centro de Serbia.