Particle and Fibre Toxicology, 2005; 2: 8-8 (más artículos en esta revista)

Principios para la caracterización de los posibles efectos sobre la salud humana de la exposición a los nanomateriales: elementos de una estrategia de cribado

BioMed Central
Günter Oberdörster (gunter_oberdorster@urmc.rochester.edu) [1], Andrew Maynard (Andrew.Maynard @ wilsoncenter.org) [2], Ken Donaldson (ken.donaldson @ ed.ac.uk) [3], Vicente Castranova ( Vic1@cdc.gov) [4], Julie Fitzpatrick (jfitzpatrick@ilsi.org) [5], Kevin Ausman (ausman@rice.edu) [6], Janet Carter (carter.jm.3 @ pg.com) [ 7], Barbara Karn (barbara.karn @ wilsoncenter.org) [8], Wolfgang Kreyling (kreyling@gsf.de) [10], David Lai (lai.david @ epa.gov) [11], Stephen Olin (solin @ Ilsi.org) [5], Nancy Monteiro-Riviere (nancy_monteiro@ncsu.edu) [12], David Warheit (david.b.warheit @ usa.dupont.com) [13], Hong Yang (hongyang @ che. Rochester.edu) [14], (jfitzpatrick@ilsi.org)
[1] Department of Environmental Medicine, University of Rochester, 601 Elmwood Avenue, P.O. Box EHSC, Rochester, NY 14642, USA
[2] Proyecto sobre Nanotecnologías Emergentes, Woodrow Wilson International Center for Scholars, 1300 Pennsylvania Avenue, NW, Washington, DC 20004-3027, EE.UU.
[3] MRC / Universidad de Edimburgo Centro de Investigación Inflamación, ELEGI Colt Laboratorio Queen's Medical Research Institute, 47 Little Francia Crescent, Edinburgh EH16 4TJ, UK
[4] Patología y Fisiología Subdivisión de Investigaciones, la División de Laboratorio de Efectos sobre la Salud, Instituto Nacional de Seguridad y Salud, 1095 Willowdale Road, Morgantown, WV 26505, EE.UU.
[5] Risk Science Institute, ILSI Research Foundation, International Life Sciences Institute, One Thomas Circle, N.W., Suite 900, Washington, DC 20005-5802, USA
[6] Centro de Nanotecnología Biológica y Ambiental, MS-63, PO Box 1892, la Universidad de Rice, Houston, TX 77251-1892, EE.UU.
[7] Respiratorio / inhalación Toxicología, Centro de seguridad de los productos, Procter & Gamble Company, PO Box 538707, Cincinnati, OH 45253-8707, EE.UU.
[8] Oficina de Investigación y Desarrollo, Estados Unidos, la Agencia de Protección Ambiental, Ariel Rios Building, Mail Code: 8722F, 1200 Pennsylvania Avenue, NW, Washington, DC 20460, EE.UU.
[9] Proyecto sobre Nanotecnologías Emergentes, Woodrow Wilson International Center for Scholars, 1300 Pennsylvania Avenue, NW, Washington, DC 20004-3027, EE.UU.
[10] Instituto de Biología y Inhalación Focus Red: Aerosoles y de la Salud, GSF Centro Nacional de Investigaciones para el Medio Ambiente y la Salud, Ingolstadter Landstrasse 1, 85764 Neuherberg, Munich, Alemania
[11] Evaluación de Riesgos de la División de la Oficina de Prevención de la Contaminación y Sustancias Tóxicas, Estados Unidos, la Agencia de Protección Ambiental, 7403M, 1200 Pennsylvania Avenue, NW, Washington, DC 20460, EE.UU.
[12] Centro de Toxicología y Química de Investigación Farmacocinética de la Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de Carolina del Norte, 4700 Hillsborough Street, Raleigh, NC 27606, EE.UU.
[13] DuPont Haskell Laboratorio de la Salud y Ciencias del Ambiente, PO Box 50, 1090 Elkton Road, Newark, DE 19714-0050, EE.UU.
[14] Departamento de Ingeniería Química de la Universidad de Rochester, Gavett Salón 253, Rochester, NY 14627, EE.UU.

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Resumen

La rápida proliferación de las diferentes ingeniería nanomateriales (que se define como materiales diseñados y producidos a tener características estructurales con al menos una dimensión de 100 nanómetros o menos) presenta un dilema para los reguladores en relación con la determinación de los peligros. El Instituto Internacional de Ciencias de la Vida Fundación de Investigación / Instituto de Ciencias de Riesgo convocó a un grupo de trabajo de expertos para elaborar una estrategia de cribado para la identificación de los peligros de la ingeniería nanomateriales. El informe del grupo de trabajo se presentan los elementos de una estrategia de cribado en lugar de un detallado protocolo de ensayo. Sobre la base de una evaluación de los limitados datos disponibles en la actualidad, el informe presenta una amplia recopilación de datos aplicables a la estrategia de esta etapa inicial en el desarrollo de un proceso de evaluación de riesgos para los nanomateriales. Oral, cutánea o por inhalación, la inyección y las vías de exposición se incluyen el reconocimiento de que, en función de los modelos de uso, la exposición a los nanomateriales pueden ocurrir por cualquiera de estas rutas. Los tres elementos clave de la estrategia de cribado de toxicidad son: Características físico-, ensayos in vitro (celular y no celular), y En Vivo ensayos.

Existe una fuerte probabilidad de que la actividad biológica de las nanopartículas dependerá de parámetros físico-químicos no suele considerarse en los estudios de toxicidad de cribado. Propiedades físico-químicas, que pueden ser importantes en la comprensión de los efectos tóxicos de los materiales de prueba incluyen tamaño de las partículas y distribución del tamaño, la aglomeración estado, la forma, la estructura cristalina, composición química, la superficie, la superficie química, carga superficial, y porosidad.

Las técnicas in vitro permiten biológicas específicas y mecanicista vías de ser aislado y puesto a prueba en condiciones controladas, de manera que no son viables en las pruebas in vivo. Se sugieren pruebas para portal de entrada de toxicidad para los pulmones, la piel y las membranas mucosas, y la toxicidad en órganos diana de endotelio, la sangre, el bazo, el hígado, el sistema nervioso, el corazón y los riñones. No celular evaluación de nanopartículas durabilidad, la interacción de proteínas, activación de complemento, y pro-oxidante actividad también se considera.

Tier 1 ensayos in vivo se propone la pulmonar, oral, la piel y la inyección de exposiciones, y el nivel 2 evaluaciones de la exposición pulmonar También se proponen. Tier 1 evaluaciones incluyen marcadores de la inflamación, el estrés oxidante, y la proliferación de las células en el portal de entrada y seleccionados remoto órganos y tejidos. Nivel 2 evaluaciones de la exposición pulmonar podría incluir la deposición, translocación, y toxicocinética y biopersistencia estudios; efectos de las exposiciones múltiples; posibles efectos en el sistema reproductivo, la placenta, y el feto; alternativa modelos animales, y estudios mecanísticos.

1,0 Introducción

La rápida proliferación de las diferentes nanomateriales ingeniería presenta un dilema a los reguladores en relación con la determinación de los peligros. La estrategia de tamizaje desarrollado por el Instituto Internacional de Ciencias de la Vida Fundación de Investigación / Instituto de Ciencias de riesgo (ILSI RF / RSI) Nanomaterial Toxicity Screening Grupo de Trabajo es un esfuerzo para hacer una contribución significativa al proceso inicial de identificación de los peligros para nanomaterial evaluación de los riesgos.

Diseñado nanomateriales se definen como materiales diseñados y producidos a tener características estructurales con al menos una dimensión de 100 nanómetros o menos. Ese material suelen poseer nanostructure que dependen de las propiedades (por ejemplo, químicas, mecánicas, eléctricas, ópticas, magneticas, biológicas), que los hacen convenientes para aplicaciones médicas o comerciales. Sin embargo, estas mismas propiedades potencialmente pueden llevar a nanostructure dependiente de actividad biológica, que difiere de y no está directamente previsto por la mayor parte de las propiedades de los productos químicos y los compuestos constituyentes. Este informe esboza los elementos de una estrategia de cribado toxicológico para los nanomateriales como el primer paso - es decir, la identificación de los peligros - en el proceso de evaluación de riesgos. Tanto in vitro como in vivo metodologías fueron considerados en el desarrollo de la estrategia de cribado.

Diseñado nanomateriales abarcar muchas formas y se derivan de numerosas sustancias a granel. Nanopartículas forman una base para muchos de ingeniería nanomateriales, y actualmente se fabrican en una amplia variedad de tipos para una variedad de aplicaciones; fullerenos (C 60 o Bucky Balls), los nanotubos de carbono (CNT), de metal y de partículas de óxido de metales, polímeros y nanopartículas Quantum dots se encuentran entre los más comunes.

Diseñado nanomateriales están presentando nuevas oportunidades para aumentar el rendimiento de los productos tradicionales, y única para desarrollar nuevos productos. "La capacidad de crear nanoestructuras inusual como legajos, hojas, tubos y mantiene la promesa de nuevas y potentes sistemas de administración de fármacos, los circuitos electrónicos, catalizadores, captadores de luz y materiales." [1]

Muchos de los esfuerzos actuales son en su mayoría se centraron en la utilización de materiales nanoestructurados relativamente simples, como las nanopartículas de óxido de metal y de los nanotubos de carbono en aplicaciones como materiales de alto rendimiento, almacenamiento y conversión de energía, libre de limpieza y productos de revestimiento resistente a la tinción de textiles. La investigación sobre los nanomateriales más complejo se prevé para dar lugar a aplicaciones tales como celulares a nivel de diagnóstico y tratamiento médico y la electrónica avanzada. Sin embargo, como la nanotecnología desdibuja tradicionalmente rígidos límites entre las disciplinas científicas, un rápido crecimiento de las aplicaciones imprevista se puede esperar en los próximos años y décadas.

Como nuevos materiales basados en la nanotecnología empiecen a surgir, será indispensable contar con un marco en el lugar en el que su potencial de toxicidad puede ser evaluada, en particular como indicadores sugieren los enfoques tradicionales de cribado puede no ser sensible a las nanostructure relacionados con la actividad biológica de estos materiales .

Varias organizaciones nacionales e internacionales se encuentran actualmente en desarrollo definiciones uniformes para comentar en términos nanomaterial ciencia incluyendo la Asociación Internacional de Nanotecnología de la nomenclatura y terminología Subcomité y el Instituto Nacional Americano de Estándares Nanotecnología Grupo de Normas (ANSI-NSP). Con las siguientes definiciones se utilizan a lo largo de este documento.

1. Nanopartículas

Una partícula con al menos una dimensión menor de 100 nm, incluyendo ingeniería nanopartículas, ambient partículas ultrafinas (UFPs) y biológicas nanopartículas.

2. Diseñado y fabricado nanopartículas

Una partícula de ingeniería o fabricados por el hombre en la nanoescala con fisicoquímicas específicas composición y estructura de explotar las propiedades y las funciones asociadas a sus dimensiones. Diseñado nanopartículas son partículas con una composición homogénea y la estructura, composición y estructuralmente heterogénea partículas (por ejemplo, las partículas con las estructuras básicas-shell) y multi-funcional de las nanopartículas (por ejemplo, «inteligentes» nanopartículas que se están desarrollando para el diagnóstico médico y el tratamiento).

3. Nanomaterial

Un material con una estructura físico-químicas en una escala mayor que típicamente atómica / molecular dimensiones, pero menos de 100 nm (nanostructure), que presenta características físicas, químicas y / o biológicas características asociadas con su nanostructure.

4. Nanoestructurados de Partículas

Una partícula con una estructura físico-químicas en una escala mayor que atómica / molecular dimensiones, pero menos de 100 nm, que presenta características físicas, químicas y / o biológicas características asociadas con su nanostructure. Un nanoestructurados partícula puede ser mucho mayor que 100 nm. Por ejemplo, los aglomerados de nanopartículas de TiO 2 que son significativamente más grandes que 100 nm de diámetro puede tener una actividad biológica determinada por su nanoescala sub-estructura. Otros ejemplos son zeolitas, meso-porosos materiales multifuncionales y sondas de partículas.

5. Aglomerado / Aggregate

Los términos "aglomeración" y "global" se utilizan diferente e incluso intercambiables en diferentes campos. En el contexto de este informe, el término "aglomeración" se utiliza exclusivamente para describir una colección de las partículas que se mantienen unidos por las dos fuerzas débiles y fuertes, incluidos los de van der Waals y fuerzas electrostáticas, y sinterizado bonos. En este documento, el término se utiliza indistintamente con 'agregados'. Sin embargo, la importancia de comprender la manera en que la fuerza vinculante de un aglomerado afectará a la dispersibility de la componente de las partículas en diferentes condiciones -, en esencia, la facilidad con la aglomeración de-aglomerados - Se toma nota.

6. Material Nanoporous

Un material con partículas que son más grandes que 100 nm puede tener consecuencias importantes en la estructuración de la escala de nanómetro de tamaño, proporcionando de propiedades en base a esta estructuración más pequeñas que puedan ser pertinentes toxicológico (por ejemplo, el aumento de superficie de manera espectacular en comparación con la mayor parte). Nanoporous materiales, tales como zeolitas, son una clase importante de los materiales que han porosidad en la sub-100 nm de tamaño gama pero cuyo principal partículas pueden ser grandes.

2,0 Objetivos y ámbito de aplicación

El objetivo de la ILSI RSI Nanomaterial Toxicidad Screening Grupo de Trabajo, que se convocó en febrero de 2005, fue el de identificar los elementos clave de una estrategia de cribado para la toxicidad de nanomateriales diseñados. El grupo examinó los posibles efectos de la exposición a los nanomateriales por inhalación, dérmica, oral, y la inyección de rutas; discutió cómo los mecanismos de toxicidad nanopartículas pueden diferir de los expuestos por las partículas más grandes de la misma química, e identificaron las necesidades de datos significativos para el diseño de una sólida estrategia de cribado .

Los elementos de una estrategia de cribado de los nanomateriales Nanomaterial presentado por el Grupo de Trabajo de toxicidad Screening incluir una evaluación de las características físico-químicas y de la dosis de métrica; acelular ensayos; ensayos in vitro de pulmón, la piel y las membranas mucosas; e in vivo para ensayos de pulmón, la piel , Oral, inyección y exposiciones.

Este proyecto fue financiado por los EE.UU. la Agencia de Protección Ambiental de la Oficina de Prevención de la Contaminación y Sustancias Tóxicas a través de un acuerdo de cooperación con la Fundación de Investigación ILSI / Instituto de Ciencias de riesgo. Se trata de un producto de otro proyecto en relación con el mismo acuerdo de cooperación que propone estrategias a corto plazo para ensayos de toxicidad de las fibras [2]. Entre las principales conclusiones de este último proyecto fueron la importancia de la caracterización físico-química de las fibras, el valor de subcrónica (1-3 meses), la exposición a la inhalación rata estudios, y el típico papel clave en la toxicidad de las fibras inhaladas biopersistencia de las fibras en el pulmón Y de la inflamación crónica conduce a la proliferación celular y fibrosis intersticial.

3,0 Literatura Encuesta

El potencial para humanos y ecológicos asociados con la toxicidad de nanomateriales y partículas ultrafinas es un área de investigación cada vez más como los nanomateriales y los productos son desarrollados y puestos en uso comercial. Hasta la fecha, pocos estudios han abordado nanotoxicology los efectos de los nanomateriales en una variedad de organismos y ambientes. Sin embargo, la investigación existente plantea algunas preocupaciones acerca de la seguridad de los nanomateriales y ha hecho aumentar el interés por el estudio de la toxicidad de nanomateriales para su utilización en la evaluación de riesgos y la protección de la salud humana y el medio ambiente. Un nuevo campo de nanotoxicology ha sido desarrollado para investigar la posibilidad de efectos nocivos debido a la exposición a los nanomateriales [3]. Nanotoxicology también abarca la correcta caracterización de nanomateriales utilizados en los estudios de toxicidad. La caracterización ha sido importante en la diferenciación entre ocurren naturalmente formas de los nanomateriales, a escala nanométrica de subproductos de los procesos naturales o químicos, y manufacturados (ingeniería) nanomateriales. Debido a las grandes diferencias en las propiedades de los nanomateriales, cada uno de estos tipos de nanopartículas puede obtener su propio y único biológicos o ecológicos respuestas. Como resultado de ello, los diferentes tipos de nanomateriales debe ser categorizada, que se caracteriza, y estudiado por separado, aunque algunos conceptos de nanotoxicology basado en el pequeño tamaño, que se aplican a todos los nanomateriales.

Como material de llegar a la nanoescala, que a menudo ya no muestran la misma reacción como la mayor parte compuesto. Por ejemplo, incluso un grueso compuesto tradicionalmente inerte, como el oro, puede obtener una respuesta biológica cuando se presentó como un nanomaterial [4]. Nuevos enfoques para la realización de pruebas y de nuevas formas de pensar acerca de los actuales materiales son necesarias para garantizar la seguridad de los lugares de trabajo, productos y entornos como el de fabricación de nanomateriales y de los productos aumenta y, como consecuencia, aumenta la exposición a los nanomateriales. Las distintas vías de exposición, entre ellos la inhalación, absorción cutánea, ingestión, inyección y, puede presentar los resultados toxicológicos único que varían con las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas de que se trate.

Los primeros estudios sobre la toxicidad de las nanopartículas se centró en la atmósfera exposición de los seres humanos y el medio ambiente para las especies en cuestión, una mezcla heterogénea de medio ambiente producidos partículas ultrafinas (de un diámetro <100 nm). Estos estudios examinaron la toxicidad pulmonar asociados a la deposición de partículas en el tracto respiratorio de los organismos objeto de [5 - 15]. Epidemiológico evaluaciones de los efectos de la contaminación atmosférica urbana centrada en la exposición de partículas producido como un subproducto de la combustión, como los gases de escape de automóviles y otras fuentes de contaminación atmosférica urbana, mostró en la prueba de un vínculo entre las poblaciones de la morbilidad y la mortalidad y la cantidad de partículas [16 - 19]. Algunos investigadores han encontrado un aumento del riesgo de la infancia y el asma del adulto correlacionada con el medio ambiente la exposición a las partículas ultrafinas en el aire urbano [20 - 22]. Sin embargo, otras investigaciones no indican la misma correlación [23 - 25].

Laboratorio basado en estudios han investigado los efectos de una amplia gama de materiales ultrafinas a través de las exposiciones en vivo usando varios modelos animales, así como de células de la cultura basada en experimentos in vitro. Hasta la fecha, los estudios en animales muestran habitualmente un aumento de la inflamación pulmonar, el estrés oxidativo, y distal a la participación de órganos respiratorios o de la exposición a la inhalación de partículas ultrafinas implantados [7, 11, 26 - 30]. Los tejidos y las células análisis de la cultura también han apoyado la respuesta fisiológica visto en modelos animales y en su conjunto arrojó datos que apuntan a un aumento de la incidencia de estrés oxidativo, la producción de citoquinas inflamatorias, y la apoptosis en respuesta a la exposición a partículas ultrafinas [31 - 37]. Estos estudios también han dado información sobre la expresión génica de células y vías de señalización que se activan en respuesta a la exposición a una variedad de especies que van de partículas ultrafinas de carbono basados en productos de combustión a metales de transición. Politetrafluoroetileno humos en la contaminación del aire son las partículas de tamaño nano, altamente tóxico para las ratas [38]. Que provocan una respuesta inflamatoria severa a bajas concentraciones en masa de partículas inhaladas, sugerente de un daño oxidativo [39 - 41].

En contraste con la heterogeneidad de paso ultrafinas materiales producidos por la combustión o la fricción, fabricados nanomateriales pueden ser sintetizados en muy homogénea de las formas deseadas tamaños y formas (por ejemplo, las esferas, las fibras, tubos, anillos, aviones). Limitada de investigación sobre los nanomateriales manufacturados ha investigado la relación existente entre el tamaño, la forma y la dosis de un material y sus efectos biológicos, y si un único perfil toxicológico puede observarse por estos diferentes modelos biológicos dentro de las propiedades.

Normalmente, la actividad biológica de las partículas aumenta a medida que disminuye el tamaño de las partículas. Partículas más pequeñas ocupan menos volumen, lo que resulta en un mayor número de partículas con una mayor área de superficie por unidad de volumen y un aumento potencial de la interacción biológica [42 - 46]. Los estudios recientes han empezado a clasificar la respuesta biológica suscitado por varios nanomateriales, tanto en el ecosistema y en los sistemas de mamíferos. Aunque la mayoría de la investigación actual se ha centrado en el efecto de los nanomateriales en los sistemas de mamíferos, algunos estudios recientes han demostrado el potencial de los nanomateriales que provocan una respuesta fitotóxicos en el ecosistema. En el caso de las nanopartículas de alúmina, uno de los EE.UU. líderes en el mercado de materiales de nano-tamaño, el 99,6% pura nanopartículas con un tamaño medio de partículas de 13 nm, se mostró a causa de inhibición de crecimiento de las raíces de cada cinco especies de plantas [46].

Estudios toxicológicos de nanoestructuras tubular fibroso y han demostrado que en dosis extremadamente alta de estos materiales están asociados con fibrosis pulmonar respuestas y dar lugar a la inflamación y un aumento del riesgo de carcinogénesis. Single-nanotubos de carbono de paredes (SWCNT) se ha demostrado que inhibe la proliferación de células renales en cultivo celular mediante la inducción de apoptosis de las células y la disminución de la capacidad adhesiva celular. Además, causan la inflamación en el pulmón tras la instilación [26, 33, 47 - 49]. Multi-nanotubos de carbono de paredes (MWCNT) son persistentes en el pulmón después de la inhalación profunda y, una vez allí, son capaces de inducir ambas reacciones inflamatorias y fibrosis [47].

La exposición cutánea a MWCNT ha sido modelada a través de cultivo de células y puntos de nanopartículas a la capacidad de localizar y dentro de iniciar una irritación respuesta en blanco las células epiteliales [50]. Proteómicos análisis realizado en los queratinocitos epidérmicos humanos expuestos a MWCNT mostraron un aumento y disminución de la expresión de muchas proteínas relativo a los controles. Estas alteraciones de proteínas sugirió disregulación de la expresión de filamentos intermedios, la inhibición del ciclo celular, el tráfico vesicular alterado / exocitosis andamio de proteínas de membrana y baja regulación [50, 51]. Además, los perfiles de expresión génica se llevó a cabo en los queratinocitos epidérmicos humanos expuestos a SWCNT que mostró un perfil similar a la alfa-cuarzo o la sílice. Además, los genes que antes no asociadas con estas partículas antes de proteínas estructurales y de las familias de citoquinas fueron significativamente expresada [52]. Dosificación queratinocitos y las células del epitelio bronquial con SWCNT in vitro se ha demostrado que el resultado de los aumentos en los marcadores de estrés oxidativo [50, 53, 54].

Encargado propiedades y de la capacidad de las nanopartículas de carbono a afectar a la integridad de la barrera hematoencefálica, así como exposición de los efectos químicos en el cerebro también han sido estudiados. Nanopartículas pueden superar esta barrera física y electrostáticas al cerebro. Además, las altas concentraciones de los tensioactivos aniónicos y catiónicos nanopartículas nanopartículas son capaces de perturbar la integridad de la barrera hematoencefálica. El cerebro de las tasas de absorción de las nanopartículas de los tensioactivos aniónicos en concentraciones más bajas fueron mayores que las de neutro o catiónico formulaciones en la misma concentración. Este trabajo sugiere que las nanopartículas neutral y baja concentración aniónico nanopartículas pueden servir como porteador moléculas de proporcionar acceso directo a los productos químicos del cerebro y que catiónico nanopartículas tienen un efecto tóxico inmediato en la barrera hematoencefálica [55, 56].

Pruebas con sin revestir, soluble en agua, coloidal C 60 fullerenos han demostrado que redox-activa, lipofílica nanopartículas de carbono son capaces de producir daño oxidativo en el cerebro de las especies acuáticas [55]. El potencial bactericida de los fullerenos C 60 también se observó en estos experimentos. Esta propiedad de los fullerenos ha ecológicos posibles ramificaciones y se está estudiando como una fuente potencial de nuevos agentes antimicrobianos [57 - 59].

El estrés oxidativo como mecanismo común de daño celular inducido por la nano-partículas ultrafinas y está bien documentada; fullerenos son compuestos modelo para la producción de superóxido. Una amplia gama de especies nanomaterial Se ha demostrado que la creación de especies reactivas del oxígeno tanto in vivo e in vitro. Especies que se han demostrado inducir daño de los radicales libres son los fullerenos C 60, puntos cuánticos, y los nanotubos de carbono [30, 60 - 66]. Nanopartículas de diversos tamaños y composiciones químicas son capaces de localizar preferentemente en la mitocondria, donde induce daño estructural importante y puede contribuir al estrés oxidativo [65].

Quantum dots (QDs) como CdSe QDs se han introducido nuevos fluoróforos como para su uso en bioimaging. Cuando conjugados con anticuerpos, que se utilizan para inmunoticción debido a su brillante, photostable fluorescencia.

Hasta la fecha, no hay suficiente análisis de la toxicidad de los puntos cuánticos en la literatura, pero algunos estudios actuales apuntan a cuestiones de interés cuando estos nanomateriales se introducen en los sistemas biológicos. Recientemente publicó la investigación indica que hay una gama de concentraciones en que los puntos cuánticos usados en bioimaging tienen el potencial para disminuir la viabilidad celular, o incluso causar la muerte de las células, lo que sugiere que la evaluación toxicológica más se necesita con urgencia [67, 68]. Aunque es bien sabido que la mayor parte selenide de cadmio (CdSe) es citotóxico, se ha sugerido que se CdSe quantum dots cytocompatible, y en condiciones de seguridad para su uso en su conjunto los estudios en animales. Este postulado se basa en parte en el uso de la protección de grupos de todo el núcleo de la CdSe quantum dot. Estos recubrimientos han demostrado ser de protección, pero su estabilidad a largo plazo no ha sido evaluada a fondo. Estudios recientes de la exploración de la citotoxicidad CdSe quantum puntos básicos en la enseñanza primaria como hepatocitos del hígado modelo encontró que estos puntos cuánticos son muy tóxicas en determinadas condiciones. La citotoxicidad se correlaciona con la liberación de libre Cd 2 + iones debido a deterioro de la celosía CdSe. Estos datos sugieren que los puntos cuánticos pueden ser prestados inicialmente no tóxica para uso in vivo cuando adecuadamente recubiertos. Sin embargo, la investigación también pone de relieve la necesidad de seguir estudiando la estabilidad a largo plazo de los recubrimientos utilizados, tanto in vivo y expuesto a las condiciones ambientales [69].

El abanico de enfoques y métodos utilizados para llegar a conclusiones sobre los efectos de los nanomateriales manufacturados y partículas ultrafinas ha dado lugar a resultados diferentes. Esto indica una falta de coherencia necesario para las pruebas, a fin de obtener resultados comparables en el cribado de los nanomateriales posibles efectos adversos. Como el campo de nanotoxicology sigue creciendo, pruebas estándar de toxicología de ayuda las personas que entraban en el campo y permitir una mejor comparación y conclusiones para determinar los efectos tóxicos de los nanomateriales.

4,0 Elementos de una estrategia de cribado de los nanomateriales

Si bien el nanostructure dependientes de las propiedades de muchos de ingeniería nanomateriales pueden colocar en la categoría de los peligros potenciales, el riesgo directo que representan para la salud humana dependerá de la probabilidad de las exposiciones que se producen, y la medida en que los materiales que se incorporan al cuerpo de comportamiento asociados con la exposición Sus nanostructure. Figura 1 [70]; Biokinetics de Nano-partículas de tamaño; Aunque muchos la absorción y translocación rutas se han demostrado, otros todavía son hipotéticas y necesitan ser investigadas. Se desconoce en gran medida las tasas de translocación, así como la acumulación y la retención en los sitios críticos y su objetivo mecanismos subyacentes. Estos, así como los posibles efectos adversos se depende en gran medida de características físico-químicas de la superficie y el núcleo de nano-partículas de tamaño. Ambos cambios cualitativos y cuantitativos en nano-partículas de tamaño biokinetics en una enfermedad o necesidad organismo comprometido también a tener en cuenta.

En muchos casos, los materiales nanoestructurados se componentes de la gran escala de productos como los nano-compuestos, productos de revestimiento y de los circuitos electrónicos, y la posibilidad de que la exposición directa será insignificante. Sin embargo, si los materiales nanoestructurados puede entrar en el cuerpo, la toxicidad de cribado se necesitan estrategias para determinar el riesgo potencial que presentan.

Las nanopartículas son una forma evidente de la ingeniería nanomaterial presentar una importante exposición potencial, ya que pueden ser fácilmente depositado en los pulmones o en la piel, y posiblemente trasladar dentro del cuerpo. Sin embargo, los aglomerados de nanopartículas de unos pocos cientos de nanómetros a unos pocos micrómetros de diámetro, también puede ser inhalado, ingerido o se depositan en la piel, y pueden tener el potencial de toxicidad asociado a expresar sus nanostructure. Del mismo modo, es concebible que nanoestructurados partículas de unos pocos micrómetros de diámetro y más adelante (como los fragmentos de un nano-compuestos nanoestructurados o un revestimiento de superficie) pueden presentar nanostructure dependientes de las propiedades biológicas. En cada uno de estos casos, existe el potencial de exposición de materiales en el aire y líquido en suspensiones o lodos.

En esta sección, tres aspectos clave de las estrategias de detección de toxicidad se abordan: la caracterización de nanomateriales, estrategias de screening in vitro e in vivo las estrategias de cribado (que abarca inhalación, dérmica, ingestión, inyección y rutas de exposición). Screening estrategias se desarrollan en torno a las nanopartículas, pero son relevantes para todos los nanomateriales diseñados que son capaces de entrar en el cuerpo a través de la inhalación, la ingestión, penetración cutánea, o la inyección y expresando la actividad biológica lo que se asocia con sus nanostructure.

4,1 Caracterización físico -
4,2 Métodos de ensayo in vitro
Los ensayos in vivo 4,3

En la siguiente sección detalles de dos niveles a los ensayos in vivo. En Vivo determinaciones se presenta para su pulmonar oral, cutánea, y la inyección de exposiciones. Tier 1 evaluaciones se presentan para todas las vías de exposición y el nivel 2 se presentan las evaluaciones de riesgos pulmonar. Tier 1 Las evaluaciones incluyen marcadores de daño, el estrés oxidante, y la proliferación de las células. El nivel 2 de evaluación de la exposición incluye la deposición pulmonar, translocación, y biopersistencia estudios de los efectos de exposiciones múltiples; posibles efectos en el sistema reproductivo, la placenta, y el feto; alternativa modelos animales, y estudios mecanísticos. La sección concluye con la identificación de las lagunas de investigación y un resumen de las principales recomendaciones relativas a los ensayos in vivo de los nanomateriales.

5,0 Conclusión

Diseñado nanomateriales presentar un riesgo potencial para la salud humana incluyen aquellos capaces de entrar en el organismo y que muestran una actividad biológica que se asocia con sus nanostructure. Nanomaterial basada en productos como nanocompuestos, recubrimientos de superficie y de los circuitos electrónicos es poco probable que presente un riesgo directo como la exposición potencial a la baja será insignificante. Nanomateriales que tienen más probabilidades de presentar un riesgo para la salud son las nanopartículas, los aglomerados de nanopartículas, y partículas de materiales nanoestructurados (donde nanostructure determina la conducta). En cada uno de estos casos, existe el potencial de exposición de materiales en el aire y líquido en suspensiones o lodos.

Reconociendo la primera etapa de la comprensión de la toxicidad potencial de los nanomateriales y el poco conocimiento que existe respecto de nanomaterial características específicas que pueden ser indicadores de toxicidad, los elementos de una estrategia de cribado en el presente documento incluyen un importante componente de investigación. La gama y el alcance de las pruebas recomendadas reflejan el desarrollo de este estado de los conocimientos. Los elementos de una estrategia de cribado son claras, pero el enfoque detallado van a evolucionar y ser más específico y selectivo que los resultados de estas primeras etapas de selección y estudios de investigación estén disponibles. Un debate más profundo de los' elementos' y presentó el desarrollo de una más sólida y detallada estrategia sólo será posible como conocimiento aumenta. Nanotoxicity Elementos de una estrategia de ensayo que se han detallado en las secciones anteriores se resumen a continuación.

Caracterización físico-química

Apropiada caracterización físico-química de nanomateriales utilizados en las pruebas de detección de toxicidad es fundamental, si los datos se han de interpretar en relación con las propiedades de los materiales, entre las comparaciones entre los diferentes estudios realizados, y Conclusiones sobre los peligros. La dependencia de nanomaterial comportamiento de las propiedades físicas y químicas lugares estrictos requisitos sobre la caracterización físico-química e incluye la evaluación de una serie de propiedades, incluida la distribución de tamaño de partícula, aglomeración estado, la forma, la estructura cristalina, composición química, la superficie, la superficie de la química, la carga superficial y porosidad . Requisitos son distintos para in vivo e in vitro, estudios, y de acuerdo con el material o método de entrega. Además, la caracterización de las exposiciones humanas se introduce un tercer conjunto de requisitos.

Una amplia gama de métodos de análisis están disponibles que son aplicables a los nanomateriales, y se alentó a la colaboración multidisciplinaria para garantizar la adopción de métodos apropiados. Debe prestarse especial consideración al uso de la Microscopía Electrónica de Transmisión, que en muchos casos puede ser considerado como el estándar de oro de la caracterización de nanopartículas. Además, la información sobre nanomaterial producción, la preparación, almacenamiento, la heterogeneidad y la aglomeración estado debe registrarse en todos los casos. La caracterización de nanomateriales después de la administración in vitro o in vivo, se considera ideal en la selección de estudios, a pesar de que actualmente presenta importantes problemas analíticos. Caracterización de los materiales como administrado, se recomienda para la mayoría de las pruebas de detección. Caracterización de la nanomaterial únicamente como producidos o suministrados Sólo se considera apropiado que los dos enfoques no son viables. En todos los estudios de cribado, la dosis debe ser evaluada en contra de las cifras apropiadas. Los tres principales parámetros físicos de interés son la masa, superficie y el número de concentración de las partículas: dada la incertidumbre actual sobre la pertinencia de cada uno, es importante que las tres se miden o derivarse en cualquier estudio.

Métodos de ensayo in vitro

Los ensayos in vitro de la toxicidad datos de la producción con rapidez y puede proporcionar importantes informaciones y confirmaciones de que el mecanismo de los efectos in vivo. Recomendamos que una amplia gama de ensayos in vitro se aplicará a la investigación de cuestiones fundamentales relativas a los peligros potenciales asociados con la exposición a las nanopartículas. Una amplia gama de métodos in vitro que existen pueden asociarse a determinadas cuestiones relativas a diferentes aspectos de la toxicidad de las nanopartículas. No celular pruebas pueden proporcionar información sobre aspectos tales como la bio, por la generación de radicales libres de partículas de las superficies y la activación de los sistemas humorales como el sistema del complemento; toxicología computacional métodos también pueden ser útiles. Cell-puede ser de los sistemas basados en líneas celulares y células primarias derivadas recién en monocultivos o co-culturas. Órgano culturas y corazón / pulmón preparativos también son potencialmente útiles para el estudio de efectos de las nanopartículas y translocación. Recomendamos que los ensayos in vitro debe reflejar los diferentes portales de entrada y órganos diana que las nanopartículas podrían incluir estos efectos y de pulmón, la piel, las membranas mucosas, endotelio, la sangre, el bazo, el hígado, el sistema nervioso y el corazón. Como siempre, se debe tener cuidado en la interpretación de los datos obtenidos de los sistemas in vitro, debido a la alta dosis que se emplean normalmente in vitro y el impacto de un bolo efecto. No debería ser la inclusión de partículas adecuados de puntos de referencia para contextualizar los resultados de los ensayos in vitro. Recomendamos artifactual la vigilancia de los efectos propios de las nanopartículas de las dificultades causadas por la gran superficie de adsorción que puede agotar las células o los productos de ensayo y, por tanto, confundir los mandantes resultados de ensayo. Además de la utilización de los actuales sistemas de pruebas que sugieren que las nuevas pruebas se pueden desarrollar, por ejemplo, para estudiar el tránsito de las nanopartículas a través de capas de células.

Métodos de ensayo in vivo

Para los ensayos in vivo de los nanomateriales, dos niveles de estudios se examinan. Estudios de nivel 1 supondría pulmonar, oral, inyección, y la exposición cutánea como sería pertinente para la exposición humana (s) de preocupación. Un primer paso crítico en la prueba in vivo se completa caracterización del material de ensayo. Los extremos de la preocupación por la exposición pulmonar orgánica específica de la participación de los marcadores de inflamación, el estrés oxidante, y la proliferación de las células y la histopatología en el pulmón, así como la medición de los daños a órganos no pulmonares. Nivel 2 pulmonar estudios de la exposición se recomienda, pero no por mandato. Estos estudios proporcionan información útil para una evaluación completa del riesgo de un nanomaterial. Estudios de nivel 2 incluyen: 1) uso de modelos susceptibles, 2) los efectos de exposiciones múltiples, 3) la deposición, y translocación biopersistencia estudios, 4) evaluación de los efectos reproductivos, y 5) mecanicista estudios que emplean técnicas de genómica y proteómica.

El procedimiento de prueba para los estudios in vivo, fuera de mayor utilidad para la identificación de los peligros y evaluación de riesgos en caso de la dosis de exposición, vía de exposición, las características de partículas y de los de cerca el modelo de exposición humana. Por lo tanto, la comprensión del ciclo de vida de un nanomaterial, es decir, la exposición durante la producción, al empleo, y el medio ambiente, es una necesidad crítica de investigación.

6,0 Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

7,0 de los autores contribuciones

Günter Oberdörster servido de la Presidencia de la toxicidad Nanomaterial Screening Grupo de Trabajo. Andrew Maynard servido de la Presidencia de la fisicoquímica características sub-grupo, Ken Donaldson actuó como Presidente de la métodos de ensayo in vitro sub-grupo, y Vicente Castranova servido de la Presidencia de ensayos in vivo en el sub-grupo. Julie Fitzpatrick gestionado este proyecto para la Fundación de Investigación ILSI / Instituto de Ciencias de riesgo (Tabla 6].

8,0 Agradecimientos

Este proyecto fue financiado por los EE.UU. la Agencia de Protección Ambiental de la Oficina de Prevención de la Contaminación y Sustancias Tóxicas Acuerdo de Cooperación a través de X-82916701 ILSI con la Fundación de Investigación / Instituto de Ciencias de riesgo.

La Fundación de Investigación ILSI / Riesgo Instituto de Ciencias gustaría dar las gracias a la Woodrow Wilson International Center for Scholars, el Proyecto sobre Nanotecnologías Emergentes - creadas en colaboración con el Pew Charitable Trusts - por acoger una reunión para presentar este informe a la atención de los científicos y de reglamentación Comunidades.

David Mustra, Agencia de Protección Ambiental de EE.UU., contribuyó de manera significativa a la Sección 3,0, Literatura Encuesta.