Harm Reduction Journal, 2005; 2: 17-17 (más artículos en esta revista)

Reducción de daños-la paradoja de cannabis

BioMed Central
Robert Melamede (rmelamed@uccs.edu) [1]
[1] Departamento de Biología, 1420 Austin Bluffs Parkway, de la Universidad de Colorado, Colorado Springs, 80918, EE.UU.
[2] Instituto de Bioenergética, 1420 Austin Bluffs Parkway, de la Universidad de Colorado, Colorado Springs, 80918, EE.UU.

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen

Este artículo examina la reducción de daños desde la perspectiva de una novela. Su tesis central es que la reducción de daños no sólo es un concepto social, sino también biológico. Más concretamente, la evolución no hace distinciones morales en el proceso de selección, sino que utiliza un enfoque basado en el cannabis para la reducción del daño, a fin de promover la supervivencia de los más aptos. Las pruebas se proporcionará de estudios revisados por la literatura científica que apoya la hipótesis de que los seres humanos, y todos los animales, y hacer uso de la cannabis producidos internamente productos similares (endocannabinoides) como parte de la evolución del programa de reducción de daños. Más concretamente, los endocanabinoides homeostatically regular todos los sistemas del organismo (cardiovascular, digestivo, endocrino, excretor, inmunológico, nervioso, músculo-esqueléticos, reproductiva). Por lo tanto, la salud de cada individuo es dependiente en este sistema funciona adecuadamente.

Introducción

El concepto de reducción de daños está en el centro de las políticas de drogas en conflicto internacional. El holandés fue pionera en este enfoque. Hoy en día la mayoría de los países europeos y Canadá han adoptado la idea de que la sociedad se beneficia más cuando la política de drogas se ha diseñado para ayudar a las personas con problemas de drogas a vivir una vida mejor en lugar de castigarlos. En contraste, la política federal de los Estados Unidos rígidas exigencias de tolerancia cero con un énfasis en el encarcelamiento de los delincuentes (de la Guerra contra las Drogas). Aunque, aparentemente razonables argumentos se pueden hacer para apoyar a ambos lados de la controversia, la reciente tendencia mundial hacia la reducción de daños ha sido el resultado del reconocimiento de que el uso de drogas ha formado parte de todas las sociedades a través de la historia y la comprensión de que las políticas represivas son caros, ineficaces , Y, a menudo perjudiciales.

Un dramático ejemplo de los beneficios que pueden resultar de un enfoque de reducción de daños a las drogas es vista con programas de intercambio de agujas. Aunque prohibicionistas argumentan que el suministro de equipo de inyección limpio promueve el uso de drogas, los hechos no apoyan esta afirmación. Por ejemplo, el programa de intercambio de agujas de Australia se acredita con el mantenimiento de la infección por VIH / SIDA tasa muy inferior a lo que se encuentran típicamente http://www.chr.asn.au/about/harmreduction a nivel mundial. Comúnmente citado ejemplos de las políticas represivas no defendido por los Estados Unidos son ahora derogada la prohibición del alcohol y de la actual guerra de las drogas. Delito, el apoyo financiero para el terrorismo, la falta de respeto por la ley, y la destrucción de las familias, las comunidades, los ecosistemas y todos pueden ser atribuidos a la prohibición de drogas. Sin embargo, el enorme costo de la guerra contra las drogas, impulsado por la política de los Estados Unidos y el dinero de los contribuyentes, asciende a muchos miles de millones de dólares al año.

El cannabis es la tercera droga más comúnmente usado en el mundo, después del tabaco y el alcohol. En los Estados Unidos, gran parte de la guerra contra las drogas se concentra en la marihuana (más de 700000 personas arrestadas durante el año pasado). ¿Existe justificación para esta política? La pasarela teoría afirma marihuana conduce al uso de otras drogas, y conduce la política de los EE.UU. sugiere que a pesar de las pruebas de alcohol y el consumo de tabaco puede fomentar la pasarela efecto [1, 2]. En contraste, los países que apoyan la reducción del daño que centren su aplicación y apoyo social a los esfuerzos de "drogas duras". En consecuencia, muchos países han despenalizado la marihuana. Holanda, después de haber liberalizado la mayoría de las leyes de drogas, no tiene más usuarios de cannabis (más de los doce años) que los países más represivos, y el per cápita número de consumidores de heroína es también inferior http://www.drugpolicy.org/global/drugpolicyby / Westerneurop / thenetherlan /. El Ministerio holandés de Justicia estima que el 0,16% de los consumidores de cannabis de heroína. Esta cifra no es compatible con el cannabis es una puerta de enlace de drogas. Los datos de la Encuesta Nacional de Hogares 2000 del Uso Indebido de Drogas (EE.UU. Departamento de Salud y Servicios Humanos de Abuso de Sustancias y la Administración de Servicios de Salud Mental), también muestra que la gran mayoría de las personas que tratan de cannabis no van a utilizar las drogas duras.

Un poco explorado pregunta es ¿qué significa concretamente la reducción del daño con respecto al consumo de cannabis? En este artículo se abordará la reducción del daño cannabis desde una perspectiva biológica. Dos direcciones serán examinadas: ¿Cuáles son los efectos biológicos de consumo de cannabis y cuáles son los efectos sociales que surgen de la base biológica.

Al igual que muchas sustancias que se introducen en el cuerpo humano, no pueden ser positivas o negativas consecuencias que se derivan de consumo de cannabis, dependiendo de la cantidad, frecuencia, calidad, y probablemente lo más importante, la bioquímica idiosincrasia del usuario. Prohibicionistas concentrar sus esfuerzos en los efectos negativos del consumo de cannabis, mientras anti-prohibicionistas tienden a centrarse en los efectos positivos. Si asumimos que ambas partes tienen argumentos válidos, la cuestión a resolver es uno de equilibrio entre los efectos positivos y negativos. ¿Una política de tolerancia, o la prohibición, es más probable para reducir el daño general? Que la política de un mejor servicio a la sociedad en su conjunto, así como los usuarios de drogas problemáticos?

La ciencia biológica puede ser más objetivamente evaluado a más de ciencias sociales. El tema central, que se presentará en este artículo es el apropiado uso de la cannabis reduce biológica de los daños causados por desequilibrios bioquímicos, en especial los que aumentan en frecuencia con la edad. Buen uso de la cannabis, a diferencia de mal uso, puede tener importantes efectos positivos para la salud asociados con el cannabis imita la forma natural de los cannabinoides. En esencia, se propone que el sistema endocannabinoide, seleccionados por 600 millones de años de evolución, es un mediador biológico de la reducción del daño a través de sus actividades homeostático. Las implicaciones sociales del consumo de cannabis se considera como salen de la plataforma biológica. En ello radica la paradoja de la cannabis y la reducción de daños. ¿Es adecuado el uso de la cannabis mejor que no uso?

La Polémica

El consumo de cannabis se pueden dividir en tres categorías, de esparcimiento, médico, y religiosos. Este último no será examinado en el presente artículo. Algunos, incluso a los que se oponen a favor o en el uso de la cannabis, presumir de recreo y de uso médico son los mismos. Por un lado, a menudo se alegó que cualquier consumo de cannabis se justifica por alguna necesidad médica subyacente. Por otro lado, el consumo de cannabis se presume que no tienen valor médico, con la implicación de que los que la utilizan son simplemente "a la apedreado." Mientras que el primero crédito puede ser demasiado extrema, este último actual desafía la comprensión científica de los biológicos Funciones de los endocannabinoides. Si bien muchas personas se muestran renuentes a aprobar el uso recreativo del cannabis, parece que la mayoría de la gente apoyar el uso médico. El Gobierno Federal de los Estados Unidos niega que exista alguna válida para el uso médico del cannabis, mientras que el Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA), prevé la marihuana una vez al mes a unos pocos médicos los usuarios a través de la compasión de Investigación Nueva Drogas (IND) de la Alimentación And Drug Administration (FDA). Sin embargo, una serie de estados, ya sea a través de la acción legislativa o iniciativa de los votantes, han aprobado el uso de la marihuana médica [3].

Actual gobierno federal aprobó la marihuana usos médicos

Con el fin de evaluar mejor los argumentos a favor y en contra del uso médico de marihuana, la evidencia científica de los beneficios para la salud del cannabis se examinan a continuación. Cabe señalar que el gobierno federal suministró los consumidores de cannabis han estado recibiendo y uso de cannabis de 11 a 27 años con eficacia clínicamente demostrada en el tratamiento del glaucoma, el dolor musculoesquelético crónico, espasmos y náuseas, y la espasticidad de la esclerosis múltiple [4]. Además, no hay pruebas de que estos pacientes han sufrido ningún efecto secundario negativo de su consumo de cannabis.

El sistema endocannabinoide

Los preparados de cannabis se han utilizado médicamente durante miles de años por enfermedades como la epilepsia, migraña, el parto, y síntomas menstruales. Sin embargo, es sólo relativamente poco tiempo que los componentes activos han sido identificados y sus mecanismos de acción han comenzado a ser comprendido. Mientras que el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) fue sintetizado por primera Mechoulam en 1967 [5], no fue hasta 1990 que los receptores cannabinoides se localizan en el cerebro [6] y clonado [7]. Desde entonces, los descubrimientos en el campo se han desarrollado a un ritmo cada vez mayor. El descubrimiento de los receptores cannabinoides en células natural llevado a la búsqueda de compuestos internos (ligandos endógenos) que se activan los receptores, ya que parece poco probable que los receptores de cannabis ha evolucionado para que la gente pueda participar de la cannabis. En 1992, se descubrió la anandamida [8]. Este metabolito de lípidos fue el primer ligando de una cada vez más amplia clase de moléculas conocidas como endocanabinoides (internos-como los compuestos de la marihuana) por descubrir. Endocannabinoide síntesis, la degradación, el transporte, los receptores y juntos forman el sistema endocannabinoide.

El amplio potencial terapéutico que puede ser el resultado de manipular correctamente el sistema endocannabinoide está empezando a ser realidad [9, 10]. De hecho, las principales empresas farmacéuticas, y los investigadores universitarios de todo el mundo están participando en la cannabinoides relacionados con la investigación [11]. Sus esfuerzos se centran en el aprendizaje de cómo el sistema endocannabinoide funciones, y sobre la manera de manipular con el fin de aumentar o disminuir su actividad, en función de la enfermedad o condición en estudio. GW Pharmaceuticals en Gran Bretaña ha estado en desarrollo y pruebas de un extracto vegetal basado en la línea de productos que se encuentra en ensayos clínicos en el Reino Unido y Canadá [12]. Los resultados hasta ahora han sido positivos en la medida en que Bayer AG ha entrado en un periodo de 25 millones de dólares para el acuerdo de distribución de productos de GW, Sativex que recientemente ha sido aprobado en Canadá. En cambio, Sanofi Investigación ha desarrollado un antagonista que inhiben la capacidad de los endocannabinoides para estimular el hambre y, por tanto, ser potencialmente útiles para el control del peso.

Evolución de Endocannabinoids

El sistema cannabinoide parece ser bastante antigua [13, 14], con algunos de sus componentes se remonta a unos 600 millones de años cuando los primeros organismos multicelulares surgieron. Los comienzos del moderno sistema cannabinoide se encuentran en los moluscos [15] y [16] hidra. Como se procedió evolución, el papel que desempeña el sistema cannabinoide en la vida animal, aumentó continuamente. Es bien conocido que este sistema mantiene la homeostasis dentro ya través de las escalas de organización de todos los animales. Dentro de una celda, los cannabinoides de control de procesos metabólicos básicos, tales como el metabolismo de la glucosa [17]. Cannabinoides regulan la comunicación intercelular, en particular en el inmune [18] y el sistema nervioso [19]. En general, los cannabinoides modulan y coordinar los tejidos, órganos y sistemas del cuerpo (incluidas las cardiovasculares [20], [16] digestivos, endocrinos [21], excretor [22, 23], [18] inmune, músculo-esqueléticos [24], Nervioso [19], [25] reproductivo, respiratorio y de los sistemas [26]]. Los efectos de los cannabinoides sobre la conciencia no se conocen bien, pero son bien conocidos, y subyacen en el uso recreativo de cannabis. Estos efectos también tienen posibilidades terapéuticas [27].

Cannabinoids: homeostático reguladores

El homeostático acción de los cannabinoides sobre tantas estructuras y los procesos fisiológicos es la base de la hipótesis de que el sistema endocannabinoide es nada menos que una evolución natural del sistema de reducción de daños. Endocannabinoides por proteger de ajuste y de la regulación dinámica bioquímica constante estados dentro de los rangos necesarios para la sana función biológica. El propio sistema endocannabinoide parece ser-o hacia abajo hasta reguladas en función de la necesidad. Como se detalla más adelante en este artículo, naturalmente, aumentar los niveles de endocannabinoides en el caso de lesión en la cabeza y los accidentes cerebrovasculares [28], y el número de receptores cannabinoides en respuesta a los aumentos lesiones nerviosas y el dolor asociados [29]. En contraste, el número de receptores cannabinoides se reduce cuando la tolerancia a los cannabinoides es inducida [30].

Las características físicas de los sistemas vivos

Para ilustrar el carácter multidimensional equilibrio bioquímico realizado por los cannabinoides, una variedad de endo-y exocannabinoid actividades se examinan a continuación. Con el fin de apreciar estas actividades de una breve introducción a la biología celular puede proporcionar el contexto para esta revisión. Todos dependen de la vida es el mantenimiento de su dinámica de organización a través de suficiente aporte de nutrientes y la eliminación de desechos. El más complicado es un organismo, el más complejo de la coordinación necesaria para realizar las tareas esenciales necesarias para mantener este flujo vital de los insumos y los productos. Requiere de la coordinación de comunicación. Las células se comunican por miles de diferentes, pero específicos, los receptores en la superficie celular que responder a miles de diferentes, pero también específicas, moléculas (ligandos) que se unen a los receptores. Un receptor que está obligado a activar su ligando causa cambios bioquímicos que se producen en la célula. En respuesta a esas señales de reglamentación sobre la membrana, la regulación bioquímica dentro de la célula se produce en el nivel de la expresión génica, así como en el plano de la acción de enzimas y otros procesos fuera del núcleo. En última instancia estos cambios, a través de vías bioquímicas complejas, permiten dividir a las células, llevar a cabo tareas especializadas, duermen, o morir. Cualquiera de estas actividades celulares, cuando no están debidamente coordinados, puede provocar la enfermedad. Hay dos categorías principales de la enfermedad son aquellos estados que sean el resultado de una enfermedad aguda causada por las infecciones y los que están relacionados con la edad. Históricamente, en los Estados Unidos, la causa de la muerte ha de ser la transición de patógenos inducida por el envejecimiento de la vía. Actual de la literatura científica acerca de la cannabis indica que su utilización es a menudo mala para la antigua pero buena para estos últimos (véase la sección de Inmunología).

Cannabinoides y trastornos cerebrales

Desde cannabis' acción sobre el cerebro es más conocida debido a su uso recreativo, el sistema nervioso servirá como punto de partida para el examen de la actividad cannabinoide como un ejemplo de la reducción de daños biológicos naturales sistema. Numerosas enfermedades asociadas con el sistema nervioso se verá como posibles objetivos basados en cannabinoides para el tratamiento [31]. El sistema nervioso se compone de células nerviosas y de apoyo. Además de desempeñar el papel de los cannabinoides en un saludable sistema nervioso [32], el regulador efectos de los cannabinoides en los casos de accidente cerebrovascular [28], la enfermedad de Parkinson [33], la enfermedad de Huntington [34], la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [35] , La enfermedad de Alzheimer [36], glioma (un tipo de tumor cerebral) [37], la esclerosis múltiple [38], [39] las incautaciones, y el dolor [40, 41] se examinarán.

Cannabinoides y Healthy Brain

En un individuo sano, los cannabinoides desempeñar un papel directo en la neurotransmisión de muchos tipos de células nerviosas. Representan el peculiar característica de la transmisión retrógrada, en la que los cannabinoides neurotransmisor difunde hacia atrás a través de la hendidura neural para inhibir la acción presináptica potencial [42]. Esta función esencialmente regula la sensibilidad de una célula nerviosa al actuar como un mecanismo de retroalimentación que impide la excesiva actividad. Algunas células nerviosas mueren cuando son excesivamente estimulado por neurotransmisores excitatorios (excitotoxins), como el glutamato. Los cannabinoides pueden reducir el nivel de estimulación y protección contra esta forma de muerte celular [43, 44]. Además de bajar de su efecto regulador en la neurotransmisión, los cannabinoides desempeñar otras funciones en la reducción de este tipo de muerte celular (la reducción del daño biológico), mediante la regulación de la función de la interleucina-1 (IL-1, una citoquina inflamatoria) y la IL-1 receptor Antagonista (IL-1ra) [45]. Por ejemplo, se demostró que los cannabinoides modulan la liberación de IL-1ra protegiendo así contra la IL-1 ayudó a la muerte celular [46].

El papel de los cannabinoides en las enfermedades neurológicas y de la salud va más allá de la prevención de la muerte celular y regula la diferenciación neuronal. Los receptores cannabinoides son funcionalmente junto a la del receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGF). El FGF receptor, cuando se estimula, activa el catabolismo de lípidos a través de diacylglerol lipasa (DAG) que causa la hidrólisis de DAG para producir 2-arachidonyl glicerol (2AG) [47]. 2AG es un endocannabinoide demostrado ser importante para el crecimiento y guía axonal [48]. Esta función es fundamental para los nervios que inervan su objetivo efectores. La capacidad de control de estas actividades fundamentales neurológica, en conjunto con las propiedades anti-inflamatorias de los cannabinoides, es probable que tenga importantes beneficios para la salud regenerativa para las personas que sufren de daño neurológico como ocurre con los accidentes cerebrovasculares o lesiones [28].

Esclerosis Múltiple

Ambos animales y humanos estudios proporcionan una fuerte evidencia del potencial terapéutico de los cannabinoides a aliviar una serie de enfermedades neurológicas estados [49]. El uso de los cannabinoides para el tratamiento de personas que sufren de esclerosis múltiple (EM) es un excelente ejemplo de la importancia de la "marihuana médica", como un agente de reducción de daños [50] La EM es una enfermedad neurodegenerativa en la que el sistema inmunitario ataca componentes de la Sistema nervioso. Los axones de muchos sistema nervioso central (SNC), las neuronas están rodeadas de una vaina de mielina que actúa como un aislante alrededor de un alambre. MS está asociada a la degradación de la vaina de mielina que conduce a la pérdida de la función axón y la muerte de la célula, lo cual produce síntomas de la enfermedad.

Cannabis basado en terapias para el tratamiento de la EM puede proporcionar sintomático y terapéutico cierto alivio. Por un lado, los cannabinoides ayudar a reducir la espasticidad en un modelo animal de la EM (crónica encefalomielitis experimental autoinmune (CREAE) [51]. Sin embargo, la participación del sistema cannabinoide en la etiología de la EM tiene raíces mucho más profundas. EM es, en realidad, Una enfermedad autoinmune. Con el fin de apreciar por qué los cannabinoides pueden tener en papel importante, más allá de lo que ya se ha mencionado, en el tratamiento de la EM en un nivel mecanicista [52], una breve introducción a la inmunología es obligatorio.

Cannabinoides y el Sistema Inmune

La función del sistema inmunológico es simplista de pensamiento como protegernos de ataque exterior. Más inclusive, sin embargo, el sistema inmunológico tiene la función biológica de la modulación de la vida, la muerte, y la diferenciación de las células a fin de proteger a nosotros. El sistema inmune logra estas tareas, en parte, por el equilibrio de dos vías mutuamente opone conocidos, respectivamente, como el "Th1" y "Th2" respuesta. La respuesta inmune Th1 es fundamental para combatir las infecciones causadas por agentes infecciosos específicos [53]. Esta función es inhibida por los cannabinoides. Así, los cannabinoides son importantes homeostático moduladores del sistema inmune. Si bien a menudo clasificados como inhibidores inmune, los cannabinoides en realidad promover la respuesta Th2 mientras que inhibe la respuesta Th1. Por lo tanto, los cannabinoides son los moduladores del sistema inmune. Un receptor específico cannabinoide (Cb2) [54] se encuentra en la mayoría de las células del sistema inmunológico.

Respuesta inmune Th1

La vía Th1 es proinflamatorias y las funciones defensivas al inducir la producción de radicales libres que son vitales para rechazar fuera de los agentes patógenos, especialmente patógenos intracelulares, como los que causa la enfermedad de legionelosis, Leishmania, y la tuberculosis. En consecuencia, el uso de cannabis se debe evitar cuando la Th1 brazo del sistema inmunológico que se necesita para luchar contra una enfermedad en particular. Aunque el contagio, así como la supresión inmune pueden haber participado, un reciente estudio apoya este punto de vista, en el que un grupo de nuevos casos de tuberculosis se remontan a una tubería de agua compartido [55]. La producción de radicales libres, la inflamación y la inmunidad celular son características de la respuesta Th1. La orientación de organismos infecciosos o las células infectadas, por una respuesta inmune Th1 resultados en las células sanas que rodean la exposición a los radicales libres. Gran parte de radiación como si se hubiera aplicado, hay daños colaterales que se produce con una respuesta inmune Th1 dirigidos.

Cannabinoides y Th1 mediada Las enfermedades autoinmunitarias

En contraste con la respuesta inmune Th1, Th2 la respuesta inmune humoral promueve el brazo del sistema inmunológico. Resulta abajo la respuesta Th1, se caracteriza por la producción de anticuerpos, y es, por lo general anti-inflamatorios. Idealmente, los Th1 y Th2 vías son funcionalmente equilibrada óptima para satisfacer las necesidades de supervivencia de un organismo en su entorno. En realidad, sin embargo, muchas enfermedades autoinmunes, y otras enfermedades relacionadas con la edad, se caracterizan por un excesivo Th1 impulsada respuesta inmune en el lugar de la del daño a los tejidos involucrados. La esclerosis múltiple, artritis, enfermedad de Crohn, la diabetes y todas las enfermedades que se incluyen en esta categoría.

El impacto terapéutico de los cannabinoides sobre estas enfermedades pueden ser dramáticos. Por ejemplo, cuando los roedores se les dio la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) como un modelo animal MS y fueron tratados con los cannabinoides, los resultados fueron profundos [56]. En un estudio en el que participan tanto las ratas y cobayas, el 98% de la EAE animales que no fueron tratados con THC muerto. En contraste, mayor que el 95% de THC de los animales tratados sobrevivieron. Tenían sólo síntomas leves con un retraso en la aparición o no presenta síntomas en absoluto. La capacidad de los cannabinoides para abajo-regular un espectro de enfermedades auto-inmunes debería servir como una advertencia contra el uso a largo plazo de los inhibidores de CB1 para el control del peso. Esos medicamentos están actualmente en tramitación en la reglamentación [57] y uno de los participantes en el ensayo clínico desarrollado inesperadamente la esclerosis múltiple [58].

Cannabinoide acciones de respuesta bifásica

Los breves interludios en la biología celular, neurología , la inmunología y proporcionar una plataforma biológica de los cannabinoides para considerar cómo podrían afectar una variedad de otras enfermedades. Es importante tener en cuenta que en su papel como modulador homeostático general, demasiada o muy poca actividad cannabinoide puede ser perjudicial. Cannabinoide niveles o rangos de concentración varían en función de un organismo de la genética, los tipos de células que se examinan, y su salud y el medio ambiente. Se debe tener cuidado al evaluar la literatura científica sobre cannabinoides y sus efectos. Cannabinoids menudo exposición bifásica respuestas [59]. Dosis bajas de los cannabinoides puede estimular la respuesta inmunológica Th2, mientras que dosis altas puede inhibir la respuesta Th2 y cambiar el equilibrio en favor de una respuesta Th1. Desde una perspectiva de reducción de daños, estas observaciones demuestran la importancia crítica de dependiente de la dosis, la enfermedad dependen de los productos básicos, estado-dependiente, y adaptan en enfoques de la cannabis terapéutica [60].

El uso de los cannabinoides en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es un ejemplo de una condición en la que la excesiva o deficiente actividad cannabinoide puede resultar problemática. La enfermedad de Parkinson se debe a la pérdida de la izquierda de la dopamina (L-dopa), la producción de neuronas. En un modelo animal de la enfermedad de Parkinson, L-dopa células productoras son asesinados con 6-hidroxidopamina. Las ratas tratadas de manera espontánea exposición glutamatérgica actividad que puede ser suprimida por exo-, así como los endocanabinoides [61]. El tratamiento estándar para la enfermedad de Parkinson supone la L-dopa terapia de reemplazo. Desafortunadamente, este tratamiento con frecuencia resulta en la disquinesia (anormal de los movimientos voluntarios). Recientes estudios clínicos han demostrado que los cannabinoides tratamiento reduce el reuptake de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y alivia la L-dopa disquinesia inducida [33], así como la L-dopa inducida en las rotaciones-6-hidroxidopamina lesioned ratas [62] . En contraposición a los posibles beneficios de los agonistas cannabinoides citado, utilizando un modelo animal diferente, el cannabis antagonista SR141716A reducido reserpina inducida por la supresión de la locomoción [63]. Así, en este modelo de locomoción fue restaurado por la inhibición de la vía endocannabinoide.

Cannabinoides y Cáncer

Posiblemente el mayor daño de la reducción potencial de los cannabinoides proviene de su utilización por los pacientes con cáncer. Cannabinoides poseen numerosas propiedades farmacológicas que suelen ser beneficiosos para los pacientes con cáncer. Muchas personas son conscientes de la antiemético estimular el apetito y efectos de los cannabinoides [64]. Un estudio sistémico diseñado para cuantificar la eficacia de los cannabinoides como antiemético agente examinó los datos de 30 estudios controlados aleatorios que se publicaron entre 1975 y 1997 y se incluyeron 1366 pacientes que se les administró no fumaban cannabis [65]. Para los pacientes que requieren un nivel medio de control, los cannabinoides son el tratamiento preferido (entre 38% y 90%). Esta preferencia se perdió para los pacientes que requieren un bajo o un alto nivel de control. La sedación y euforia como beneficiosos se observaron efectos secundarios, mientras que mareo, disforia, alucinaciones, hipotensión arterial y se identificaron como efectos secundarios perjudiciales.

El cáncer de células muerte [66] y el alivio del dolor propiedades de los cannabinoides son menos conocidas para el público en general. Cannabinoides puede resultar útil agentes quimioterapéuticos [67]. Numerosos son los tipos de cáncer de muertos en cultivos celulares y en animales de los cannabinoides. Por ejemplo, los cannabinoides matar a las células cancerosas de linfoblástica diversas neoplasias como la leucemia y el linfoma [68], el cáncer de piel [69], [70] glioma, el cáncer de mama y de próstata [71], [72] feocromocitoma, cáncer de tiroides [73] , Y el cáncer de colon [74]. Desde 2002 el THC se ha utilizado en un ensayo clínico en España para el tratamiento del glioma [75]. Sin embargo, no todos los cánceres son iguales, y cannabinoide bioquímicos inducidos por modificaciones, mientras eficaz en matar las células de algunos tipos de cáncer, como se indicó anteriormente, puede tener el efecto contrario de las células de otros tipos de cáncer. Por ejemplo, trabajos recientes han demostrado que los cannabinoides sintéticos, methanandamide, puede promover el crecimiento de células de cáncer de pulmón por un receptor independiente, que involucra a la vía de la regulación de COX2 [76]. Aunque se ha aprendido mucho sobre el valor terapéutico de los cannabinoides agonistas y antagonistas en diferentes situaciones, la comprensión científica de cómo el endocannabinoide modular adecuadamente las vías sigue siendo preliminar, quedando aun mucho por aprender.

El dolor y los cannabinoides

Una de las áreas de la investigación actual que ha comenzado a atraer el interés público es el alivio del dolor potencial de los cannabinoides, tanto para el cáncer [77] y no los pacientes con cáncer [78]. Medicina basada en el extracto de cannabis ha demostrado efectos positivos para el alivio del dolor [79]. Recientemente, una intrínseca del papel de los cannabinoides en el dolor de circuitos se descubrió: el endocannabinoide AEA fue identificado como el ligando natural para el vanilloid receptores [80]. Vanilloid receptores, que son ligando-ción canales de acceso controlado, son los principales objetivos para el tratamiento del dolor [81]. Los cannabinoides parecen funcionar en un camino paralelo a la vía de opiáceos [82] y se cree que ejercen la actividad anti-nociceptic a nivel de la médula espinal y el cerebro [83], aunque también puede actuar periférica mediante la inhibición de la degranulación de mastocitos [84]. En reconocimiento de las propiedades de alivio del dolor de los cannabinoides, Inglaterra [11] y Canadá [41] están usando cannabis preparativos para socorrer a los ciudadanos que sufren de una variedad de trastornos. Ensayos con seres humanos han establecido que la co-administración de cannabinoides puede disminuir considerablemente el uso de opioides y pueden proporcionar alivio del dolor neurógeno síntomas de los que otros tratamientos han fracasado [85]. Recientemente, la aplicación tópica de la cannabinoide sintético WIN 55212-2 mejorado de manera significativa la actividad antinociceptivo de la morfina, abriendo la puerta para su posible cannabis inducida por el alivio del dolor con menos efectos secundarios cognitivos [86]. El papel de los endocannabinoides intrínseco en la modulación del dolor está respaldada por la sobre regulación de los receptores CB1 en ratas después de daño nervioso [29]. Una vez más, la naturaleza ha seleccionado a los cannabinoides para reducir el daño.

Tabaco y cáncer de pulmón

Fundamentales para cualquier examen de cannabis basada en la reducción de daños, como un fenómeno biológico o como una política, es la mejor forma de administrar el fármaco. Fumar cannabis preparativos, en contraste con la administración por vía oral [87], tiene el beneficio de una acción rápida, que permite la libre valoración de la actividad de la droga [88, 89]. Desafortunadamente, el humo del cannabis contiene numerosos compuestos cancerígenos [90]. De hecho, el humo del cannabis puede contener más alquitrán que el humo del tabaco [91]. Sin embargo, a pesar de que el humo del cannabis produce cambios celulares que se consideran precancerosas, un importante estudio epidemiológico no encuentra el tabaco que el cannabis se asocia con los cánceres relacionados con el tabaco [92]. Una serie de estudios recientes proporcionan una base científica para la clara relación entre el tabaco y el cáncer de pulmón, una relación que no es cierto para fumar cannabis (manuscrito presentado a HRJ). Por ejemplo la nicotina, que actúa a través de receptores de la nicotina, es fundamental en el desarrollo de cáncer relacionados con el tabaco mediante la inhibición de la muerte de las células dañadas genéticamente [93]. El tabaco también promueve el desarrollo de los vasos sanguíneos necesarios para apoyar el crecimiento del tumor [94] mientras que el cannabis inhibe la vascularización tumoral en el cáncer de piel nonmelanoma [69] y [95] glioma. Aunque las conclusiones derivadas de un estudio frecuentemente citado examen de los efectos cancerígenos del cannabis, el tabaco y el cannabis en combinación con el tabaco reclamaciones para mostrar un vínculo entre fumar cannabis y el cáncer de cabeza y cuello [96]. Pero estos resultados no se mantienen bajo control. En el estudio se hace un vínculo de apoyo entre el uso del tabaco que se ve agravada por el uso concomitante de cannabis y el desarrollo de cáncer de cabeza y cuello. Sin embargo, el "consumo de cannabis sólo" grupo estaba compuesto sólo de dos temas, socavando la importancia estadística de las conclusiones relativas a este grupo.

Fumar Alternativas

Independientemente de si o de no fumar cannabis puede causar cáncer de pulmón, fumar cualquier cosa que contengan hidrocarburos parcialmente oxidados, carcinógenos, y los irritantes, a priori, no es saludable y tendrá negativas consecuencias para la salud. Afortunadamente, la reducción de daños-existen alternativas. Si bien con frecuencia promociona como un problema, la disponibilidad de alto THC del cannabis con altos niveles de THC menos permisos que se fumó cannabis para efectos terapéuticos. Además, los métodos de vaporización de los ingredientes activos del cannabis han demostrado con éxito la supresión de la mayoría de los compuestos de preocupación en tanto que de manera eficiente la entrega de los queridos [97]. Estos resultados contrastan con un reciente estudio australiano que encontró que el uso de una tubería de agua, o bong, no para reducir el alquitrán o monóxido de carbono emitido a los fumadores [98]. GW Pharmaceuticals está desarrollando un spray oral que debe resultar ser una nueva alternativa segura y eficaz sistema de prestación de servicios [12] y valiosa a los usuarios médicos de cannabis. La compañía también ha identificado con cepas definidas ratios de los distintos cannabinoides específicos de los medicamentos para los que el valor se determinará.

Cannabinoids afectar el metabolismo de fármacos

Otro importante cannabis y la reducción de daños tema que debe ser considerado es el de la forma en que el uso de cannabis efectos sobre la farmacocinética de otros fármacos [99]. Una serie de fármacos se metabolizan por las isoenzimas P450 de la familia, incluidos numerosos cannabinoides [100]. Aunque los cannabinoides estimular la transcripción de P450 (2A y 3C), que también inhiben directamente la actividad de esta enzima [101]. Es probable que haya pros y los contras asociados a la inhibición del P450. P450 actividad procarcinogens activa en el humo del tabaco activa para crear mutaciones que causan cáncer [102]. Así, la inhibición de estas enzimas por los cannabinoides puede minimizar algunas de las consecuencias negativas de la inhalación de humo. Por otra parte, muchos fármacos son metabolizados por estas enzimas. La reducción de la tasa de metabolismo de drogas por los cannabinoides con pharmokinetic consecuencias ha demostrado el caso de la cocaína [103], [104] los barbitúricos, opiáceos [105], el alcohol, el antipsicótico haloperidol [106], y otros [107].

Hasta el momento, tanto endo-y exocannabinoids Se considera que reducir los daños en numerosas circunstancias. Terapias basadas en cannabinoides han sido especialmente útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos e inmunológicos. Sin embargo, sólo hemos arañado la superficie de la literatura científica sobre cannabinoides y sus efectos biológicos. Sin embargo, debería ser evidente que los cannabinoides tienen un enorme potencial como médico que aprender a manipular los cannabinoides naturales sistema de la reducción del daño que se ha desarrollado en el reino animal.

Una cuestión fundamental que sigue sin respuesta es la forma básica, bioquímica de los fenómenos complejos, como tocado brevemente en el presente artículo, en forma colectiva surgen como importantes contribuyentes a la salud y el comportamiento. - En la medida de los sistemas en equilibrio termodinámico, como los organismos vivos, hay discontinuidades entre moleculares subyacentes a la dinámica y los fenómenos macroscópicos emergente [108]. En tales sistemas, pequeños cambios (que se llama "perturbaciones") puede ampliar con consecuencias para la organización de todo el sistema. Los cannabinoides ayudan a regular una increíblemente amplia gama de eventos bioquímicos. Todos estos efectos tienen bases genéticas. Como tal, natural genético / bioquímico variación en una población se puede esperar que tengan efectos significativos sobre la salud y el comportamiento. Cabe esperar que en la distribución de la población y los niveles de cannabinoides sensibilidades, en función de la salud del individuo / estado de la enfermedad, algunos individuos naturalmente necesidad de aumentar su actividad cannabinoide, mientras que otros tendrían el suyo reducido. Aunque el tema central de este trabajo ha sido la de sugerir las muchas circunstancias en las que mayor actividad cannabinoide sería beneficioso, necesariamente estas circunstancias difieren entre los distintos individuos con diferentes niveles de cannabinoides congénitas y sensibilidades. Por lo tanto, la reducción de la actividad cannabinoide podría ser beneficioso en determinadas condiciones. Un ejemplo de los posibles efectos nocivos de los cannabinoides es el exceso de sus efectos sobre el embarazo donde se requieren niveles bajos, pero altos niveles son perjudiciales [109].

Efectos del Comportamiento: auto-administración y de recompensa

El amplio homeostático de los cannabinoides actividades que se han desarrollado en este artículo se han arraigado en las ciencias duras. La extensión de estas ideas a los niveles psicológicos y de comportamiento es intrínsecamente más especulativo, pero sigue siendo coherente con la literatura. Durante años, los investigadores han estudiado la posible adictivas de la cannabis. La falta de recompensa significativa comportamiento fue indicado por la falta de una administración autónoma en primates. Los experimentos en ratas examen de preferencia demostrado que las dosis bajas de THC puede inducir lugar de preferencia, pero que produce mayores dosis de drogas aversión [110], que demuestra de nuevo el carácter homeostático de los cannabinoides. La libre administración es típico de la mayoría de las drogas psicoactivas de abuso. Por lo tanto, se podría concluir que la marihuana tiene un bajo potencial de abuso.

Algunos pueden cuestionar la conclusión de que el cannabis tiene un bajo potencial de abuso, ya que un modelo animal usando monos ardilla fue desarrollado recientemente en el que la libre administración de la conducta se mantuvo usando THC [111]. Curiosamente, y en consonancia con la idea de que el sistema cannabinoide es un proceso biológico de reducción de daños mecanismo homeostático, la libre administración de THC varía de 2 a 8 ug / kg y picos a los 4 ug / kg [112]. Así, en este modelo animal controlada dosis es elegido. Para poner aún más en la perspectiva de estos experimentos, la dosis utilizada debe ser examinado más de cerca. 1-Un gramo conjunta de 10% de THC que contienen 100 mg de THC. La auto-administrarse la dosis horario elegido por el animal, de 4 ug / kg correspondería a 360 ug de THC (si la absorción se completa, aproximadamente 1 / 278 de la articulación) para una de 200 libras humanos. Del mismo modo, en ratas, la auto-administración intravenosa de la cannabinoide sintético Win 55212-2 también se produjo en una forma bifásica, con un máximo de respuesta se producen en el 12 ug / kg [113] La auto-regulada, el uso controlado de drogas de baja dosis es No característico de drogas de abuso.

Cannabinoides adicionales participación en la recompensa el comportamiento ha sido propuesto por el aumento de la actividad de neuronas dopaminérgicas estimulado con psicoactivas cannabinoides [114]. Esta vía es compartida por otros grandes drogas de abuso, incluyendo, morfina, alcohol, nicotina y [115]. Sin embargo, la producción de glucocorticoides que son hormonas producidas normalmente en la respuesta al estrés [116], son reprimidas por los cannabinoides [117]. Cannabinoides son adictivas, es un placer adictivo, o bajo estrés es un estado adictivo?

Cannabinoides y el estrés

El estrés y la recompensa son complicados componentes de la conducta adictiva. ¿Cómo funciona el uso repetido de THC influir en esos estados? Un reciente estudio examina esta cuestión de la medición de glucosa en la utilización en las diferentes zonas del cerebro de la rata tras repetidos de tratamiento con THC [118]. Después de 7 y 21 días de tratamiento de THC, el THC ya no dio lugar a una reducción en la utilización de glucosa en muchas áreas del cerebro habitualmente afectada por una sola dosis de THC (la mayoría cortical, talámico, ganglios basales y regiones). En cambio, la utilización de glucosa en otras áreas del cerebro se mantuvo inalterada (núcleo accumbens, mediodorsal tálamo, la amígdala basolateral, porciones del hipocampo y la mediana de rafe). Así, mientras que los efectos del THC sobre la temperatura corporal y actividad locomotora se vuelven resistentes a la administración repetida de THC, las zonas que participan en muchas funciones cerebrales superiores siguen siendo sensibles a THC. Esta diferencia de la adaptación a la administración de THC es consistente con un bajo potencial adictivo. La mejor prueba que demuestra la ausencia de una respuesta de adicción al consumo de cannabis es el hecho de que la mayoría de las personas que lo utilizan no seguir utilizándolo, y dejar de usar sin ningún esfuerzo.

Las tensiones propiedades de los cannabinoides son un aspecto importante de su actividad farmacológica. Un interesante mecanismo por el que los cannabinoides pueden promover el estrés de socorro es a través de sus efectos sobre la memoria. Cannabinoids control de la extinción de los recuerdos dolorosos [119]. ¿Una bendición para los que sufren de debilitantes o enfermedades que amenazan la vida: los cannabinoides pueden ayudar a olvidar su desgracia.

Independiente directo de la adicción o no las propiedades adictivas de la cannabis, los opiáceos y cannabis respecto se examinarán con más detalle. Las dos familias de drogas función (no necesariamente exclusiva) a través de las vías bioquímicas que se rigen en virtud de las interacciones ligando-receptor. Sin embargo, parece ser, todavía no está plenamente definido, crosstalk entre estos caminos [120]. Por ejemplo, los ratones knockout de receptores CB1 no son receptivos a las actividades de cannabinoides CB1 y mostrar la reducción de los efectos adictivos de los opiáceos [121]. Del mismo modo, Lewis ratas mostró una mayor sensibilidad a la auto-administración de morfina después del tratamiento con el cannabinoide sintético CP55040 [122]. Examen de la cannabis-opioides respecto de la otra dirección, la administración crónica de morfina resultados en algunos baja regulación de los receptores cannabinoides, junto con una reducción significativa en 2AG [123]. Estos resultados muestran que tanto las reacciones positivas y negativas de las relaciones entre el sistema endocannabinoide y los opiáceos. También sugieren que los cannabinoides puede servir para reducir los síntomas de la retirada de opiáceos [124].

La posibilidad de que los cannabinoides puede servir como una adicción interruptor se demostró en ratas cuando el agonista cannabinoide sintético Win 55-212,2 reducido la libre administración intravenosa de cocaína [125]. Del mismo modo, estudios recientes indican que el THC puede facilitar la retirada de nicotina en ratones [126] y el alcohol inhibe la preferencia en un modelo de alcoholismo [127]. Lo contrario indicaciones, que el bloqueo de los receptores cannabinoides puede servir como un interruptor Además también se ha hecho [128].

La complejidad del comportamiento

Comportamiento procesos y sus complejidades conjunto aparte de los seres humanos de otros animales. ¿Podemos simplemente extrapolar de los animales a la conducta humana? Una cosa es comparativamente examinar la biología celular y molecular de los animales y extrapolar a los seres humanos. Sin embargo, el repertorio de comportamiento de los seres humanos parece ser dramáticamente mejorada con respecto a otros animales y, por tanto, más difíciles de conectar entre las especies. Relaciones evolutivas muestran que los receptores cannabinoides se encuentran en las zonas más avanzadas de nuestro cerebro. Una vez más, toda la población es siempre un diferencial en torno a la media del valor de cualquier parámetro. Un subconjunto de la población humana inevitablemente mantener un repertorio conductual más primitivo. ¿Este subconjunto más susceptibles a la conducta adictiva o los problemas psicológicos que podrían derivarse del consumo de cannabis? El sistema cannabinoide ha sido optimizado para la regulación de los comportamientos más primitivos o, en su defecto, ¿es mejor optimizado para la necesaria flexibilidad de comportamiento de los humanos modernos? De hecho, ¿existe alguna evidencia de que el sistema cannabinoide, al igual que nuestra capacidad cortical, puede permitir una mayor flexibilidad en el comportamiento más complejo de las sociedades y una alteración de los entornos del futuro?

Las respuestas a estas preguntas sugeridas por los datos de consumo de cannabis humanos. La mayoría de las personas que utilizan el cannabis en su juventud como dejar de usar su vida progresos. La mayoría de hacerlo como una parte natural de su desarrollo. Lo hacen sin la intervención externa o ayuda. Lo hacen sin haber pasado a ser usuarios de heroína, esquizofrénicos, o motivationally comprometida. Estos hechos indican que para la mayoría de las personas que tratan de marihuana, no es adictivo, no conduce a la heroína, ni es un disparador para la aparición de problemas psicológicos. Sin embargo, debido a la complejidad de las actividades de cannabinoide, es probable que en un pequeño porcentaje de la población, el consumo de cannabis puede propiciar problemas. La biología se presentan en este documento se sugiere que tales diferencias individuales que se puede esperar. Debemos aprender a identificar las personas que se vean afectadas negativamente por el uso de la cannabis, que son las personas que una inteligente política de drogas contribuirá a identificar y ayudar. En cambio, nuestra política tipifica como delito la mayoría de los usuarios y perjudica aún más, tal vez psicológicamente, así como médicamente, a través de sus repercusiones.

El uso de la cannabis - y cualquier cuenta de la alteración de drogas - por jóvenes mentes con razón en desarrollo sigue siendo un área de atención y preocupación. Por ejemplo, ¿existe una relación entre el consumo de cannabis y la esquizofrenia? La esquizofrenia se caracteriza por distorsiones de la realidad, alteraciones del lenguaje y los procesos de pensamiento, y el aislamiento social. Sin duda, los aspectos de la intoxicación por cannabis paralelo estos síntomas. Se teme que el cannabis puede precipitar este estado [129], sobre todo en individuos susceptibles [130]. Se ha sugerido que los esquizofrénicos (o potenciales esquizofrénicos) son de dos tipos con respecto al consumo de cannabis [131]. Un grupo puede encontrar alivio sintomático en el uso de cannabis, mientras que el otro puede llegar a tener el riesgo de inducir la aparición de la enfermedad. La complejidad de esta cuestión son iluminadas por el imprevisible comportamiento de los sistemas complejos que interactúan como el nervioso y el sistema inmunológico, como se verá a continuación.

En un importante estudio reciente, De Marchi et al [132], examinó los niveles de endocannabinoides en los voluntarios sanos y los comparó con la de pacientes esquizofrénicos, tanto antes como después de finalizar con éxito el tratamiento antipsicótico. Los pacientes con enfermedad aguda que sufren había anandamida niveles significativamente más altos en su sangre que con las personas normales o de pacientes en remisión clínica. Estos podrían ser los niveles elevados de cannabinoides contribuir a síntomas de la enfermedad, y de lo que podría estar causando? Cannabinoids acto homeostatically biológica a través de subsistemas. Una posible implicación en la esquizofrenia inmune ha sido durante mucho tiempo se sospecha, y parámetros inmunológicos han estado implicados en la enfermedad. Por ejemplo, existe una correlación inversa entre la esquizofrenia y la artritis reumatoide, una persona generalmente no recibe ambas enfermedades [133]. Curiosamente, la esquizofrenia se ha correlacionado con HLA tipo, la infección por Toxoplasma gonodii, y la exposición a los gatos [133]. Gonodii Toxoplasma infecta a las neuronas del cerebro, y es mejor controlada con un fuerte pro-inflamatorias respuesta inmune. Endocannabinoides en favor de modular la respuesta inflamatoria TH1-hasta en la regulación de los anti-inflamatorios respuesta Th2. Por lo tanto, es probable que algunas personas idiosyncratically responder a las infecciones por Toxoplasma gonodii exceso de la producción de endocannabinoides y el sufrimiento asociado el estado mental anormal. Los fármacos antipsicóticos han mejorado el resultado de la infección con este parásito [134].

Conclusión

La evolución ha seleccionado a los endocannabinoides homeostatically regular numerosos fenómenos biológicos que se pueden encontrar en cada sistema organizado en el cuerpo, y para contrarrestar los desequilibrios bioquímicos que son característicos de numerosos estados dañados o enfermos, en particular los relacionados con el envejecimiento. A partir de su nacimiento, los cannabinoides están presentes en la leche materna [135], en el que iniciar el proceso de comer. Si la actividad de los endocannabinoides en el ratón leche se inhibe con un antagonista cannabinoide, los ratones recién nacidos mueren de hambre. Como la vida el producto, los endocannabinoides continuamente regular apetito, la temperatura corporal, actividad reproductiva, y la capacidad de aprendizaje. Cuando un cuerpo está físicamente dañado, los endocannabinoides son llamados a reducir la inflamación, proteger las neuronas [136], la regulación de los ritmos cardíacos [137] y proteger el corazón forma la privación de oxígeno [20]. En los seres humanos que sufren de cáncer colorrectal, los niveles de endocannabinoides son elevadas, en un esfuerzo por controlar el cáncer [74]. Ayudan a aliviar el sufrimiento emocional por reducir el dolor y facilitar el movimiento más allá de los temores de los desagradables recuerdos [119].

Además de este estudio está lejos de ser completa, trata de ofrecer una visión general conceptual que apoya el sistema endocannabinoide como la naturaleza del método de reducción de daños. No hay un patrón para todos los cannabinoides mediada actividades descritas. Muchos de los desequilibrios bioquímicos que los cannabinoides protegen contra están asociados con el envejecimiento. El envejecimiento en sí es un movimiento de todo el sistema hacia el equilibrio químico (fuera de la altamente regulada-de lejos-el estado de equilibrio) y, como tal, es un desequilibrio de la que todos los organismos vivos sufren. En cambio, las consecuencias perjudiciales del consumo de cannabis, sin embargo, a menudo exageradas al parecer, es probable que representan un importante potencial de riesgo para una minoría de la población para los cuales la reducción de los niveles de cannabinoides podrían promover la estabilidad mental, la fecundidad o más regulado el consumo de alimentos.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Contiene hipervínculos en el texto documento.
Agradecimientos

Agradezco Suzanne Stradley, Jenell Forschler, y Carolyn Rogers, estudiantes de posgrado Laura Fillmore en la edición electrónica del curso: Programa de escritura y publicación (Emerson College), para la creación de vínculos de texto utilizados en este artículo (véase el archivo adicional 1].