Thrombosis Journal, 2005; 3: 14-14 (más artículos en esta revista)

Trombocitopenia inducida por heparina: una actualización

BioMed Central
Massimo Franchini (mfranchini@univr.it) [1]
[1] Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera di Verona, Verona, Italia

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Resumen

Trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es la más importante y la más frecuente por fármacos, inmune mediada por tipo de trombocitopenia. Se asocia con una importante morbilidad y mortalidad si no reconocidas. En esta revisión se analizan brevemente las principales características de la trombocitopenia inducida por heparina, en particular el análisis de los avances más recientes en la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de este síndrome.

Introducción

La heparina es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de la trombosis o en muchas situaciones clínicas, incluyendo cirugía cardiovascular y procedimientos invasivos, síndromes coronarios agudos, el tromboembolismo venoso, fibrilación auricular, la enfermedad oclusiva periférica, durante la diálisis y circulación extracorpórea [1, 2]. Sin embargo, puede provocar efectos adversos graves, incluyendo trombocitopenia inducida por heparina (TIH), que es un común, grave y potencialmente mortal condición [3 - 6]. Lamentablemente, debido a la trombocitopenia es común en pacientes hospitalizados y puede ser causada por una variedad de factores [7], HIT menudo sigue sin reconocerse.

Trombocitopenia inducida por heparina se define como una disminución de las plaquetas, durante o poco después de la exposición a la heparina [8]. Dos diferentes tipos de HIT se reconocen. La primera, TIH de tipo I (también llamado heparina asociada a la trombocitopenia en el pasado), es una forma benigna no asociado con un mayor riesgo de trombosis. El mecanismo de la TIH de tipo I se desconoce aún, pero es probable que no inmunes, probablemente relacionada a su favor de la agregación plaquetaria. Esta forma de HIT afecta hasta el 10% de los pacientes en tratamiento con heparina y se caracteriza por una leves y transitorios asintomáticos trombocitopenia (rara vez menos de 100000 plaquetas / μ l) que se desarrolla desde el principio (por lo general dentro de los dos primeros días a partir de la heparina) y desaparece Igualmente con rapidez una vez que la heparina se retira. La segunda forma de HIT, TIH de tipo II, es inmune mediada y asociado con un riesgo de trombosis. Recientemente se ha propuesto que el término "TIH de tipo I" por "no inmunes heparina trombocitopenia asociados", y que el término "TIH de tipo II" por "HIT" para evitar la confusión entre los dos síndromes [9].

En esta revisión se analizan brevemente las principales características de la clínicamente relevantes, mediadas inmunológicamente, el segundo tipo de HIT, centrándose particularmente en la epidemiología, fisiopatología, clínica y tratamiento de este síndrome. Por la sencillez y, también, de conformidad con las nuevas recomendaciones, en lo sucesivo, el término se refiere a HIT HIT tipo II.

Incidencia

Trombocitopenia inducida por heparina es el más importante de la inmunidad mediada, por fármacos thrombocytopenias. Los datos recientes muestran que hasta un 8% de los pacientes desarrollará heparinized los anticuerpos asociados con HIT [10] y que aproximadamente el 1-5% de los pacientes tratados con heparina se progresos para desarrollar HIT con trombocitopenia [11, 12], que sufren de venosa y / O la trombosis arterial en al menos un tercio de los casos [13, 14]. En un reciente análisis de 598 pacientes consecutivos hospitalizados médicos tratados con heparina no fraccionada subcutánea, Girolami y colegas diagnosticado cinco casos de HIT (0,8%) [15]. En general, los anticuerpos se producen con más frecuencia en los pacientes sometidos a cirugía cardiovascular que aquellos sometidos a cirugía ortopédica, y después de los pacientes quirúrgicos que en los pacientes médicos. HIT anticuerpos son también más frecuentes en los pacientes que recibieron heparina no fraccionada (HNF) que en los tratados con heparina de bajo peso molecular (HBPM) [16, 17], aunque hay que destacar que el desarrollo de anticuerpos en pacientes que reciben HNF con frecuencia tienen una reacción cruzada con HBPM [13]. En un estudio realizado en 665 pacientes sometidos a artroplastia de cadera que habían sido asignados al azar a recibir HNF o HBPM para la trombosis, Warkenitin y colegas informaron de que HIT ocurrió en 9 de 332 pacientes que recibieron HNF y en ninguno de los 333 pacientes tratados con HBPM (2,7 % Frente a 0%, P = 0,0018) [10]. Además, el desarrollo de anticuerpos dependientes de heparina y eventos trombóticos asociados con trombocitopenia fueron más comunes en pacientes tratados con HNF que en los tratados con HBPM.

Fisiopatología

El mecanismo subyacente trombocitopenia inducida por heparina es una respuesta inmune [18, 19]. El principal antígeno es un complejo de la heparina y el factor plaquetario 4 (PF4). Factor 4 plaquetario es una pequeña molécula de carga positiva incierto función biológica que normalmente se encuentran en α-gránulos de las plaquetas. Cuando las plaquetas se activan, PF4 se libera en la circulación y una parte de él se une a la superficie plaquetaria. A causa de enfrente cargos, la heparina y otros glicosaminoglicanos se unen a las moléculas de la PF4, exponiendo neoepitopes que actúan como inmunógenos para la producción de anticuerpos. De hecho, los pacientes que desarrollan TIH producir un anticuerpo IgG contra la heparina-PF4 complejo, que se une a los complejos de superficie plaquetaria Fab través de la región [20]. La porción Fc de los anticuerpos HIT puede entonces vincular a la del receptor Fc de plaquetas y esta interacción provoca la activación y agregación de las plaquetas. PF4 plaquetas activadas en libertad, con lo cual se perpetúa el ciclo de la heparina de la activación plaquetaria inducida. Además, la activación plaquetaria conduce a la producción de plaquetas protrombóticos micropartículas que promueven la coagulación. Por último, como consecuencia de la presencia de moléculas como la heparina-(heparán sulfato) en la superficie de las células endoteliales, los anticuerpos HIT-PF4-heparán sulfato complejos formados sobre la superficie del endotelio puede inducir la expresión de factor tisular mayor activación de la cascada de coagulación Y la generación de trombina [21, 22]. Trombocitopenia en HIT se debe en gran parte a la remoción de las plaquetas activadas y revestida de las plaquetas de anticuerpos por el sistema retículo-endotelial [1]. La Figura 1 ilustra la fisiopatología de la TIH.

Características clínicas y diagnóstico

El inicio de la trombocitopenia inducida por heparina puede ser rápido o retrasarse. El recuento de plaquetas en pacientes con pre-existentes heparina-PF4 anticuerpos de una anterior exposición y sensibilización a la heparina puede disminuir dentro de los primeros 3 días o incluso horas después de volver a la exposición a la heparina (inicio rápido-HIT) [23]. Sin embargo, en los pacientes que recibieron heparina por primera vez, el inicio de la trombocitopenia se produce por lo general de 5 a 10 días después de la administración de la heparina. Por el contrario, en el retraso de aparición HIT, la trombocitopenia se produce 5 o más días después de retirada la heparina [24].

La trombocitopenia en HIT suele ser moderado, con una mediana de plaquetas está entre 50 y 80 × 10 9 / L, aunque el nadir de plaquetas puede permanecer en un nivel considerado normal (es decir,> 150 x 10 9 / L), pero Haber reducido en un 50% o más con respecto a la validez de la heparina valor. Las plaquetas comienza a subir de 2 a 3 días después de suspender la heparina y por lo general vuelve a la normalidad dentro de 4 a 10 días. El anticuerpo desaparece en el transcurso de 2 a 3 meses después de la cesación de la terapia con heparina [11]. HIT Aunque no siempre se repiten durante su posterior re-exposición a la heparina, el uso futuro de la heparina está contraindicada [25]. A pesar de la trombocitopenia, hemorragia es rara [2]. El contrario, HIT está claramente asociada a la trombosis, que a menudo conduce al reconocimiento de HIT [26]. Trombosis en HIT se asocia con una mortalidad de aproximadamente 20-30%, con un igual porcentaje de pacientes con discapacidades permanentes por convertirse en la amputación, derrame cerebral u otras causas [27]. Complicaciones tromboembólicas pueden ser venosa, arterial, o ambas cosas e incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular trombótico y oclusión de las arterias de extremidades [28]. Sin embargo, el tipo y el sitio de trombosis depende del perfil clínico del paciente. Por ejemplo, la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar se producen con mucha frecuencia en el postoperatorio los pacientes que ya son propensas a desarrollar tromboembolismo venoso [10]. De hecho, Warkentin y colegas informaron de que la incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes ortopédicos que recibieron heparina para la trombosis era de 17,8%, pero que esta incidencia aumentó espectacularmente a 88,9% entre los pacientes que desarrollaron HIT [10]. Del mismo modo, los pacientes con catéteres venosos centrales y las extremidades superiores HIT desarrollar trombosis venosa con más frecuencia que los que no tienen HIT [1]. En algunos casos, la trombosis de los senos venosos cerebrales pueden ocurrir, dando lugar a un cuadro clínico de dolor de cabeza severo y progresivo déficit neurológico [29]. En cambio, la trombosis arterial se produce con más frecuencia de la trombosis venosa en los pacientes que recibieron heparina HIT para las enfermedades cardiovasculares [30]. Además, el desarrollo de áreas de necrosis en el lugar de las inyecciones de heparina puede ser una manifestación de HIT, y no están necesariamente asociados con trombocitopenia [31]. Activación plaquetaria y trombosis debido a la heparina-dependientes, de la activación plaquetaria IgG se ha demostrado que los mecanismos patogénicos de esta complicación [31]. En algunos casos, la trombosis puede ser generalizado a los principales parecido a un síndrome de coagulación intravascular diseminada [32].

Por último, en algunos pacientes con HIT resistencia a la heparina puede ocurrir, en el sentido de que un aumento de la dosis de heparina dosis es necesaria para mantener el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) en el rango terapéutico [13].

El diagnóstico sigue siendo un HIT de una clínica, con el apoyo de pruebas de laboratorio confirmatorias [5, 6]. Los criterios son: a) trombocitopenia (es decir, un descenso de las plaquetas por debajo de 100 × 10 9 / L o una disminución de> 50% de los pacientes el nivel de referencia de plaquetas), b) la exclusión de otras causas de trombocitopenia; C) la resolución de la trombocitopenia después de la suspensión de la heparina [1]. En cuanto a las pruebas de laboratorio, HIT-anticuerpos puede ser demostrado in vitro por las pruebas de funcionamiento y inmunoensayos [4, 8]. Las pruebas de funcionamiento, que miden la actividad plaquetaria en presencia de suero del paciente y la heparina, heparina incluyen la agregación plaquetaria inducida (HIPA), y el ensayo de liberación de serotonina (SRA). HIPA Aunque la prueba es más fácil de realizar y, por tanto, de uso más común, la SRA es más sensible, aunque más compleja, exigente y técnicamente no están fácilmente disponibles en la mayoría de los centros, y, por lo tanto, es considerado el "estándar de oro" [1]. El inmunoensayos utilizar pruebas inmunoenzimático (enzima-ligado immunesorbent ensayo, ELISA) para detectar los anticuerpos HIT que se une a la PF4/heparin complejo. Inmunoensayos son técnicamente más fáciles de realizar que los ensayos funcionales y también son más sensibles [1]. Por otra parte, estudios comparativos y prospectivos han demostrado que las pruebas de funcionamiento son más específicos que inmunoensayos enzimáticos y, por lo tanto, ser mejor en la detección de los anticuerpos clínicamente significativos HIT, son más útiles en el diagnóstico de TIH [3].

Tratamiento

Cuando se sospecha clínicamente HIT, la cesación inmediata de todas las formulaciones de la heparina es obligatorio, pero esto ni dejar de continuar la generación de trombina, ni evitar posteriores acontecimientos trombóticos, que se producen en tantos como el 40-50% de los pacientes en los próximos días o semanas [33]. Curiosamente, en un análisis retrospectivo de 113 pacientes con HIT, Wallis y colegas [34] encontró que la heparina principios de cesación (0,7 ± 0,6 días) no fue más eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad que se tarde cesación heparina (5 ± 3 días), Lo que indica que la heparina cese por sí sola no es suficiente para el tratamiento de HIT. De hecho, el tratamiento adecuado para HIT exige la retirada inmediata de desencadenar (cesación heparina), así como el control de la tormenta de la trombina HIT (mediante el suministro de alternativas apropiadas anticoagulación). Actualmente, tres no anticoagulantes heparina que no tienen una reacción cruzada con anticuerpos HIT, danaparoid, lepirudina y argatroban, se dispone de alternativas para la anticoagulación en HIT [35 - 41]. Estas drogas se activa inmediatamente y, o bien inhibir la trombina directa o inhibir la generación de trombina. Como se informó anteriormente, la HBPM no se puede utilizar en pacientes con HIT debido a la fuerte reactividad cruzada del anticuerpo con el HIT LMW heparin/PF4 complejo. La duración del tratamiento para los pacientes con HIT no está bien definida. Sin embargo, se requiere un tratamiento anticoagulante de por lo menos 2 a 3 meses para prevenir la recurrencia de trombosis. Anticoagulación oral con warfarina debe iniciarse hasta que la recuperación sustancial de plaquetas se ha producido y mientras el paciente está recibiendo danaparoid o un inhibidor específico de la trombina (una superposición de al menos 5 días se recomienda) [33]. De hecho, se ha convertido recientemente en HIT sabe que los pacientes que se cambian a la warfarina por sí sola después de la suspensión de la heparina Mayo paradójicamente han empeoramiento de la trombosis venosa de las extremidades y desarrollar gangrena y necrosis de la piel [42]. El mecanismo parece ser un warfarina inducida marcado descenso de la proteína C antes de los niveles de protrombina son reprimidas de manera adecuada [2].

Danaparoid ha sido utilizado con éxito como sustituto de la heparina en pacientes con HIT [43]. Este anticoagulante se compone de una mezcla de tres glicosaminoglicanos (heparina sulfato, el sulfato de dermatan y chondroitin sulfato) y, a través de la antitrombina, inhibe la actividad anti-FXa. En un estudio prospectivo y aleatorio realizado por Chong y compañeros de trabajo [41], danaparoid ha demostrado ser más eficaz que la de dextrano 70 en el tratamiento de la HIT asociada a la trombosis arterial y venosa. En un programa de uso compasivo, más de 460 pacientes con HIT asociada a trombosis fueron tratados con danaparoid con una tasa de éxito de más del 90% [44]. Para el tratamiento de HIT, danaparoid se administra como una dosis en bolo intravenoso de 2500 U seguido de 400 U / hora durante 4 horas, luego 300 U / hora durante 4 horas y posteriormente 200 U / hora hasta que la anticoagulación ya no es necesario, ajustar la dosis Para mantener el plasma anti-Xa dentro de los niveles de 0.5-0.8 U / mL. Alternativamente, danaparoid se puede administrar por vía subcutánea mediante un bolo de 1250 U seguido de 2000 U dos veces al día [1].

Hirudina recombinante (lepirudina), una proteína anticoagulante originalmente producidos por el medicamento baluma, inhibe directamente la trombina [1]. En un metanálisis de tres ensayos que incluían prospectivo, multicéntrico con 91 pacientes confirmados por laboratorio HIT aguda tratados con lepirudina, Lubenow y colegas [45] encontró que la incidencia del punto final combinado de muerte, nuevas complicaciones tromboembólicas y la amputación de extremidades fue significativamente Menor en la lepirudina los pacientes tratados con contemporáneos que en un grupo de control no tratados con lepirudina. Actualmente recomienda una dosis 0,4 mg / kg como bolo seguido de 0,15 mg / kg / hora de ajustar la dosis para alcanzar un TTPa de 1,5 a 3 veces el valor de referencia [33]. En un estudio retrospectivo de 175 tratados con lepirudina HIT danaparoid pacientes y 126 pacientes tratados con HIT, Farner y colegas [46] no encontraron diferencias significativas en el mismo combinado puntos finales entre los dos grupos.

Argatroban, una basada en arginina anticoagulante sintético, es un inhibidor directo de la trombina que se une reversiblemente el sitio catalítico de la trombina [13, 47]. Un multicéntrico, prospectivo estudio realizado sobre 304 pacientes que recibieron HIT argatroban encontró que el mencionado combinado puntos finales se redujo significativamente en los pacientes tratados con argatroban en comparación con los controles históricos en [40]. La dosis inicial recomendada es de 2 μ g / kg / min por vía intravenosa y ajustado para alcanzar un TTPa de 1,5 a 3 veces el valor basal. Desde argatroban se elimina por el hígado, la lepirudina, que se elimina a través del riñón, debe ser preferido en pacientes con enfermedad hepática. Viceversa, argatroban sería una mejor elección inicial en pacientes con insuficiencia renal. Inhibidores de la trombina-también prolongar el INR, pero este efecto es particularmente pronunciado con argatroban [48]. Así, durante la transición de argatroban a anticoagulación oral, las precauciones deben tomarse [49, 50].

Por último, hay pruebas recientes de que una novela sintética heparina pentasaccharide, fondaparinux, que no tienen una reacción cruzada con anticuerpos HIT [51], puede ser utilizado con éxito para el tratamiento de pacientes con HIT [52, 53]. Sin embargo, estudios clínicos controlados adicionales son necesarios para seguir evaluando la seguridad y eficacia de este agente en los pacientes con HIT.

Conclusión

El análisis de la literatura revela que los datos de trombocitopenia inducida por heparina no es sólo una común sino también una grave complicación de la terapia con heparina, con un alto índice de morbilidad y mortalidad. Su rápido reconocimiento clínico y de laboratorio tanto, es esencial para poner fin a la utilización de heparina de inmediato y comenzar una alternativa anticoagulante. El heparinoide de bajo peso molecular, danaparoid, y la específica de los inhibidores de la trombina, la lepirudina y argatroban, han demostrado ser eficaces en los pacientes HIT.