Lipids in Health and Disease, 2005; 4: 22-22 (más artículos en esta revista)

Antihyperlipidemic actividades de la 4 (3H) quinazolinone derivados halogenados y dos en ratas

BioMed Central
Fawzia M Refaie (fawziarefaie@hotmail.com) [1], Amr Y Esmat (amryesmat@yahoo.com) [1], Soad M Abdel Gawad (soadgawad@hotmail.com) [2], Aida M Ibrahim (aidaibrahim @ hotmail . Com) [3], Mona A Mohamed (monaabdelgelel@yahoo.com) [2]
[1] Departamento de Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad Ain Shams, El Cairo, Egipto
[2] Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad Al-Azhar, El Cairo, Egipto
[3] Departamento de Patología Clínica, Facultad de Medicina de la Universidad Al-Azhar, El Cairo, Egipto

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Resumen

En el presente estudio, los efectos de los tratamientos subcrónica (4 semanas) de la (única) hipercolesterolémicos y diabéticos-hipercolesterolémicos (combinado) ratas con 4 (3H) quinazolinone y 2 derivados halogenados (6, 8-dibromo-2-methy-4 ( 3H) quinazolinone y 6-iodo-2-metil-4 (3H) quinazolinone) a un nivel de dosis subletales (2 mg / Kg) en el metabolismo del colesterol se investigaron. Bezafibrate, drogas hipolipemiantes se utilizó como compuesto de referencia para la comparación de datos. El tratamiento de las ratas con solo y combinado con hipercolesterolemia quinazolinone compuestos dio lugar a una disminución muy importante en el suero de colesterol total y el colesterol éster de los niveles, mientras que el suero triacilglicerol nivel sólo se redujo significativamente después del tratamiento con halógenos quinazolinones sustituido en el único hiper-colesterolemia, en comparación con el Grupo de control. Los efectos de diferentes quinazolinones y bezafibrate en la reducción de LDL-C sérico fueron comparables en el plano único de la hipercolesterolemia pero significativamente diferentes en el combinado hipercolesterolemia. Los resultados obtenidos de este estudio sugieren que la antihyperlipidemic efecto de los compuestos quinazolinone fue provocado por la inhibición de la absorción de colesterol en la dieta y / o actividad intestinal ACAT.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo, con mucho, la principal causa de muerte para hombres y mujeres de todos los orígenes étnicos. Aunque muchos factores causales de estas enfermedades son reconocidas (tabaquismo, hipertensión arterial, antecedentes genéticos, la diabetes mellitus y obesidad) séricos elevados de LDL-C y elevados niveles de colesterol total son las más indicadores de la susceptibilidad a la enfermedad aterosclerótica corazón [1, 2] . La aterosclerosis es una enfermedad de la pared arterial caracterizada por acumulación de colesterol éster en células derivadas de la línea de los monocitos-macrófagos, la proliferación de las células del músculo liso y fibrosis, y los resultados en la reducción de los vasos sanguíneos [3]. Una asociación de la dieta con colesterol cardíaca y enfermedad vascular cerebral se basa en varias líneas de evidencia, incluidos los estudios en modelos animales y los datos epidemiológicos en los seres humanos [4].

Dislipidemia, hallmarked por plasma bajo HDL-C y C-LDL elevado y los niveles de triacilglicerol, es común en pacientes con diabetes mellitus. Estas lipoproteínas de anomalías se celebran a ser responsable de las enfermedades cardiovasculares considerables relacionados con la morbilidad y la mortalidad [5]. El riesgo para las enfermedades cardiovasculares es el aumento de aproximadamente 2 a 4 veces en los pacientes con diabetes mellitus en comparación con los controles no diabéticos [6].

Hay muchas clases de agentes hipolipemiantes disponibles, estos fármacos tienen diferentes mecanismos de acción y eficacia variable en función del perfil lipídico de una persona. A pesar de su efecto reductor de lípidos, estos medicamentos tienen muchos efectos secundarios. Por lo tanto, la investigación sigue la búsqueda para descubrir nuevos agentes que son más eficaces y seguros. El 4 (3H)-quinazolinone derivados (un derivado del compuesto original quinazoline) se han mostrado como un grupo de compuestos de amplio interés médico. Quinazolinones se informó a la exposición antibacterianos [7], [8] antivirales, contra el cáncer [9], [10] antihipertensivos y antiinflamatorios actividades [11]. El antihyperlipidemic y antihypercholesterolemic actividades de quinazolinone derivados se presentan y las actividades de la prueba fueron compuestos casi igual a la de β-sitosterol (una planta de esterol de la actividad hipolipemiantes) [1, 12].

El presente trabajo tiene por objeto la investigación de las actividades de la antihyperlipidemic de 4 (3H) y dos quinazolinone derivados halogenados (6, 8-dibromo-y 6-iodo-2-metil-4 (3H) quinazolinone) en hipercolesterolémicos y / o de las ratas diabéticas. Bezafibrate se adoptó en este estudio como una referencia de drogas hipolipemiantes para la comparación de datos.

Materiales y métodos
Productos Químicos

4 (3H)-quinazolinone fue sintetizado por revolviendo una mezcla de formamida y ácido antranílico a 120-125 ° C durante 4 h. [7]. Los dos derivados halogenados; 6, 8-dibromo-2-metil-4 (3H)-quinazolinone y 6-iodo-2-metil-4 (3H)-quinazolinone fueron sintetizados como ha sido descrito previamente [13]. El crudo compuestos fueron filtradas, lavadas varias veces con agua caliente después recristalizados de etanol. Las estructuras de los compuestos sintetizados fueron verificadas por IR y análisis espectrales de masas.

Animales

Un total de 130 adultos varones suizos ratas albinas 150-180 g de peso se utiliza en este estudio. Los animales fueron alojados en jaulas de malla de acero (4/cage) y mantenerse durante un período de una semana de aclimatación en una dieta comercial de pellets, que fue finamente terreno antes de ser administrada a los animales.

Preparación y Administración de los compuestos químicos

Un comprimido (200 mg) de la bezafibrate (nombre trivial: Bezalip, GlaxoWellcome, Reino Unido) fue finamente terreno y se disuelven en 50 ml de agua destilada para preparar una solución madre de 4 mg / ml. La solución se preparó semanal y se almacenan en una botella y un tapón a 4 ° C. Bezafibrate diaria se administra a las ratas por una sonda de acero inoxidable de aguja en una dosis de 18 mg / kg de peso corporal, lo que equivale a la dosis humana calculado a partir de la tabla de conversión de Paget y Barnes [14].

Un peso de 50 mg quinazolinone y sus derivados halogenados, se disuelve en 50 ml de 10% (v / v) de polietileno glicol para preparar soluciones stock (1 mg / ml). Las soluciones se prepararon semanalmente y se almacenan en una botella y un tapón a 4 ° C. El quinazolinone compuestos fueron administrados oralmente a los animales a un nivel de dosis subletales de 2 mg / kg de peso corporal. La DL 50 de quinazolinone se había informado anteriormente a ser de 320 mg / kg de peso corporal en la administración ip en ratas [15]. Las toxicidades de dibromo-iodoquinazolinone y derivados fueron muy bajas, ya que no causó ningún mortalidad de las ratas por encima de 800 mg / kg de peso corporal.

Preparación de colesterol alto dieta

El colesterol alto dieta se preparó a lo descrito previamente [16]. 1% de colesterol (w / w) y el 0,2% de sodio cholate (w / w) son bien mezclados con la fina-terreno comercial dieta.

La inducción de la diabetes mellitus

La inducción de la diabetes mellitus en ratas fue llevado a cabo por una sola inyección de ip recién preparada alloxan monohidrato (Sigma, EE.UU.) la solución a una concentración de 120 mg / kg de peso corporal después de un ayuno de 12 h. [17]. Después de 3 días de la inducción de la diabetes mellitus ratas fueron puestos en la alta dieta de colesterol durante 4 semanas.

Diseño del estudio

Las ratas fueron asignados en 4 grupos de referencia principal (I-IV) de la siguiente manera: Grupo I. Normal Controles (NC) comprende 8 normal de las ratas alimentadas con una dieta normal y dejó intacta sin ningún tipo de tratamiento, el grupo II. Controles de vehículos consistía, de 8 de ratas normales alimentadas con una dieta normal y recibieron una dosis oral diaria de 0,5 ml de 10% de polietileno glicol, Grupo III. Hipercolesterolemia, que se subdivide en 5 subgrupos (8 ratas cada uno): (a) Controles de hipercolesterolemia, en el que las ratas alimentadas con una dieta de alto colesterol y la izquierda, sin tratamiento alguno, y (b, c, d, e) subgrupos, que consistía en hipercolesterolémicos ratas Tratada diariamente con una dosis oral única de bezafibrate, 4 (3H) quinazolinone, 6, 8 o dibromo-6-iodo-2-metil-4 (3H) quinazolinone, respectivamente, y el Grupo IV. Hipercolesterolemia combinada (C), que también se subdivide en 5 subgrupos (8 ratas cada uno): (a) los controles de la Diabetes-hipercolesterolemia, en el que las ratas diabéticas alimentadas con una dieta de alto colesterol y la izquierda, sin tratamiento alguno, y (b, c, d, e ) Subgrupos, en el que las ratas diabéticas alimentadas con una dieta de alto colesterol y tratados diariamente con una dosis oral única de bezafibrate, 4 (3H) quinazolinone, 6, 8 o dibromo-6-iodo-2-metil-4 (3H) quinazolinone, respectivamente .

El tratamiento con los distintos compuestos se inició el mismo día de la alimentación de la dieta y el colesterol alto duró 4 semanas. De peso corporal de los animales en todos los grupos se registraron semanalmente hasta el final de la prueba.

La extracción de sangre y tejido de muestreo

Las muestras de sangre se tomaron de la retro-orbital plexo venoso bajo anestesia éter de la luz usando un tubo capilar de vidrio después de un ayuno de 12 h. E inmediatamente se centrifuga. Las muestras de suero fueron alicuotar y almacenados a -20 ° C hasta el análisis de perfil de lípidos, con la excepción de la glucosa en ayunas, los niveles de LDL y HDL, que se determinaron en el mismo día sin demora. Hígado fue extirpada, el aclarado de la sangre en la solución salina isotónica estéril, borrado en seco y pesado. Una porción de dulce pesó el tejido hepático se suelta en un tubo de ensayo que contenga ácido sulfúrico concentrado para la determinación de lípidos totales. El resto del tejido hepático se almacenó en suero fisiológico a -20 ° C hasta el análisis bioquímico.

Los ensayos bioquímicos

Nivel de glucosa sérica en ayunas fue determinado por un método colorimétrico enzimático [18] utilizando un kit comercial de ensayo (Diamond Diagnostics, Egipto). Las concentraciones séricas de colesterol total y hepática y los niveles de colesterol éster se miden en función de la Zlatkis et al. [19]. Suero triacilglicerol nivel fue ensayada por el método de Van Jacobs y Dinamarca [20] (Diamond Diagnostics, Egipto). Suero y hepática total de los niveles de lípidos fueron determinados según lo descrito por Knight et al. [21]. Las concentraciones séricas de HDL-C [22] y de los niveles de LDL-C [23] También se evaluaron (Diamond Diagnostics, Egipto y Química Clínica Aplicada, España, respectivamente). Suero VLDL-C, y el índice aterogénico se determinaron mediante el cálculo [24, 25]. Hígado y el riñón de las pruebas de función (albúmina sérica, urea, creatinina, aspartato y alanina aminotransferasas actividad) se determinaron utilizando kits comerciales de ensayo (Diamond Diagnostics, Egipto). Las concentraciones de triacilglicerol y malondialdehido se estiman también en el conjunto de homogenado de hígado (5%) [26, 27].

Análisis Estadístico

Los datos fueron expresados como medias ± SD y de la mínima diferencia significativa (LSD) para la prueba de comparaciones múltiples entre los diferentes subgrupos tratados y junto con sus respectivos controles se aplicó [28].

Resultados

Fig. 1 muestra un aumento gradual en el porcentaje del total de la ganancia de peso corporal en las ratas tratadas con hipercolesterolémicos bezafibrate, quinazolinone y sus derivados halogenados todo el período experimental. No se registraron cambios significativos en el porcentaje de la ganancia de peso corporal en los subgrupos tratados en el punto 4 ª semana, con excepción de la bezafibrate tratados subgrupo, que mostró una disminución significativa en comparación con los controles normales.

Fig. 2 demuestra irregular cambios en el porcentaje de la ganancia de peso corporal en las ratas diabéticas-hipercolesterolémicos tratados con bezafibrate, quinazolinone y sus derivados halogenados culminó en una reducción muy significativa al final del experimento, que llegó a 79,32, 74,92, 85,32 y 59,48% (P <0,01), respectivamente, en comparación con los controles normales.

El cuadro 1 pone de manifiesto no diferencias significativas en el peso del hígado en relación tanto diabéticos y no diabéticos, hipercolesterolémicos grupos tratados con los diferentes compuestos.

El cuadro 2 muestra que el tratamiento de las ratas con bezafibrate hipercolesterolémicos, quinazolinone, dibromo-iodo-derivados y causó una reducción significativa en los niveles de glucosa sérica en ayunas, que alcanzó 11,63, 29,78, 22,47 y 29,40%, respectivamente, en comparación con el grupo control. Comparación múltiple de análisis mostró que quinazolinone y sus derivados halogenados producido un efecto más pronunciado antihyperglycemic que bezafibrate. Bezafibrate y de los tres compuestos quinazolinone dio lugar a una disminución comparable de 18,12, 27,73, 31,66 y 32,31%, respectivamente, en total la concentración de los lípidos séricos. Paralelamente, la reducción de triacilglicerol nivel en el suero se observó en bezafibrate (26,65%), dibromo-(16,83%) y iodoquinazolinone (15,74%) subgrupos, en comparación con el grupo control. El tratamiento con bezafibrate, quinazolinone y sus derivados-dibromo causó una reducción comparable en suero de colesterol total y los niveles de colesterol éster, que llegó a 37,7 y 28,78, 39,93 y 47,77 y 41,41 y 46,85%, respectivamente. Iodoquinazolinone mostró una disminución más notable de 43,83 y 50,78%, respectivamente. Suero libre de colesterol y niveles de HDL-C se cambió ligeramente en todos los subgrupos de tratamiento. En cambio, las reducciones paralelas significativamente en el suero de LDL-C, y el índice aterogénico se registraron en todos los subgrupos tratados, y llegó a 38,56 y 41,29, 55,03 y 56,73, 55,65 y 49,91 y 54,44 y 37,70% en bezafibrate, quinazolinone, dibromo-y iodoquinazolinone, Respectivamente. Suero VLDL-C nivel se redujo significativamente en bezafibrate (26,63%), dibromo-(16,83%) y iodoquinazolinone (15,72%) subgrupos, en comparación con los controles. Comparación múltiple de análisis no mostraron cambios significativos en el suero VLDL-C nivel de trato entre los diferentes subgrupos.

El cuadro 3 se muestra que el tratamiento de los diabéticos hipercolesterolémicos-con ratas bezafibrate causó reducciones significativas en glucosa sérica en ayunas y el total de los niveles de lípidos (17,36 y 23,84%, respectivamente), mientras que las reducciones más pronunciadas se registraron después del tratamiento con quinazolinone (67,48 y 48,32%), dibromo -- (66,09 y 49,76%) y iodo-derivados (67,39 y 47,52%), en comparación con el grupo control. Significativos se registraron disminuciones en los niveles séricos de colesterol total y los niveles de colesterol éster después del tratamiento con quinazolinone (43,66 y 62,33%), dibromo-(49,86 y 55,34%) y iodo-derivados (49,12 y 56,74%, respectivamente), mientras que causó una bezafibrate Menos notable disminución de los niveles séricos de colesterol éster (19,93%) y no afecta a nivel de colesterol total. Ninguno de los anteriores tratamientos significativamente afectados suero triacilglicerol, HDL-Cy VLDL-C. Tratamiento de los diabéticos hipercolesterolémicos-con ratas quinazolinone, dibromo-y derivados-iodo producido descensos significativos en el suero nivel de LDL-C (71,74, 65,69 y 60,74%, respectivamente) y de índice aterogénico (50,24, 69,54 y 51,99%). Bezafibrate tratamiento causó una leve pero significativa reducción en el índice aterogénico (28,39%), mientras que el LDL-C sérico nivel sigue siendo la misma.

Cuadro 4 demuestra que el tratamiento de las ratas con bezafibrate hipercolesterolémicos, quinazolinone, dibromo-iodo-derivados y causó una significativa reducción en paralelo hepática total de la concentración de los lípidos (20,11, 30,80, 25,01 y 25,21%, respectivamente) se asocia con una elevación significativa comparables en hepática malondialdehido Concentración (74,95, 63,11, 49,84 y 60,81%), en comparación con el grupo control. Triacilglicerol concentración hepática fue significativamente menor en bezafibrate (43,03%), dibromo-(25,59%) y iodoquinazolinone (23,70%) subgrupos, a la vez que se mantiene sin cambios en quinazolinone subgrupo, en comparación con el grupo control. Una elevación significativa en hepática de colesterol libre y, por el contrario una disminución significativa de la concentración hepática de colesterol éster se registraron en quinazolinone (120,34 y 50,67%, respectivamente), dibromo-(66,21 y 32,09%) y iodoquinazolinone (63,28 y 31,06%) subgrupos. La prueba reveló que el LSD halogenados quinazolinones ejercido una más pronunciado efecto sobre las fracciones de colesterol que quinazolinone. Bezafibrate no produjo un efecto significativo sobre las fracciones de colesterol hepático. Además, la concentración hepática de colesterol total, no mostró cambios significativos en el tratamiento de todos los subgrupos.

La tabla 5 muestra que el total de lípidos hepáticos, triacilglicerol, colesterol total y las concentraciones de malondialdehido no ha cambiado significativamente en los diabéticos hipercolesterolémicos ratas tratadas con quinazolinone y sus derivados halogenados. Una significativa elevación en hepática de colesterol libre y, por el contrario una importante disminución paralela de las concentraciones de ésteres de colesterol hepático se registraron en quinazolinone (65,53 y 32,62%, respectivamente), dibromo-(68,94 y 30,48%) y iodoquinazolinone subgrupos (67,44 y 25,59% ). Bezafibrate tratamiento no tiene efecto significativo sobre todos los parámetros de lo que antecede.

Discusión

A pesar de que la literatura implica algunas pruebas acerca de la actividad de antihyperlipidemic algunos quinazolinone derivados, pero una intensa investigación en la química quinazolinone todavía está en marcha, como se indica por el flujo continuo de los nuevos que aparecen derivados. En el presente estudio, hemos demostrado los efectos de quinazolinone derivados halogenados, y dos sobre el perfil lipídico y en el único combinado hipercolesterolemia en ratas. Alloxan se utilizó para inducir a la diabetes mellitus en ratas y, sorprendentemente único tratamiento de la hipercolesterolemia y combinado con quinazolinone grupos compuestos por 4 semanas disminuyó significativamente el nivel de glucosa sérica en ayunas, en comparación con el bezafibrate y sus respectivos grupos de control (Cuadros 2 y 3]. Antihyperglycemic Aunque la actividad de estos compuestos no es intencionalmente estudiado, este efecto podría atribuirse a los compuestos cíclicos amidine. La metformina, una conocida de drogas hipoglicemiantes, que actúa como un inhibidor de la producción de glucosa hepática, y guanidina amidine posee funcionalidades en su estructura molecular. Otra clase de compuestos, triarylimidazoles, que tiene también una fracción amidine en una estructura cíclica, exhibían un glucagón antagónicas de propiedad [29]. El antihyperglycemic actividad de los compuestos quinazolinone vale la pena ser investigado adecuadamente.

El quinazolinone compuestos, siendo insoluble en agua, se disolvieron en el 10% de polietileno glicol como disolvente y, por tanto, un vehículo se creó el grupo de control para evaluar su efecto en todas las estudiadas en suero y tejido hepático parámetros. El análisis estadístico demostró que el polietileno glicol no tiene efecto significativo sobre el peso corporal de los animales, así como todos los suero y tejido hepático parámetros (datos no presentados). En consecuencia, la significación estadística se remitió a la normal o de control de los grupos de referencia.

Con el fin de evaluar los efectos secundarios tóxicos de la dosis administrada quinazolinone niveles de los compuestos, el cambio por ciento de la ganancia de peso corporal cada semana en punto con respecto a la inicial se registró el peso corporal. En comparación con los controles normales en el punto 4 ª semana, hipercolesterolémicos ratas tratadas con quinazolinone compuestos no exhibió cambios significativos en el porcentaje de la ganancia de peso corporal, con la excepción de bezafibrate subgrupo, que mostraron una reducción significativa (P <0,01) (Fig. 1 ). - Diabéticos hipercolesterolémicos ratas manifiesta una disminución significativa en el porcentaje de ganancia de peso (P <0,01) en las diferentes modalidades de tratamiento (Fig. 2]. Esto indica claramente que quinazolinone compuestos no tiene efecto significativo sobre el peso corporal, y que la reducción en la ganancia de peso corporal de los animales diabéticos, hipercolesterolémicos se debió principalmente a la diabetes mellitus. Sellei et al. [30] informó de que el tratamiento con una dosis terapéutica de cualquier compuesto en el cuerpo la pérdida de peso no debe exceder el 10%. Asimismo, Bissery et al. [31] declaró que un fármaco la dosis que produce una pérdida de peso corporal del 20% es considerada como excesivamente tóxico. Feron et al. [32] documentado que en los experimentos de toxicidad subcrónica, las ponderaciones de los principales órganos del cuerpo puede servir como un útil índice de toxicidad. Sin embargo, la disminución absoluta de los pesos en los animales tratados pueden ser simplemente un reflejo de la reducción de peso corporal, con lo que el cálculo de órganos de todo el cuerpo peso a peso que justifica la utilidad de los datos obtenidos. En el presente estudio, en comparación con el peso del hígado se registraron, como el hígado es el principal sitio de la activación y desintoxicación de drogas. No diferencias significativas en el peso relativo de hígado se observaron en el único combinado hipercolesterolemia y subgrupos (Tabla 1]. Además, no se registraron alteraciones significativas en los niveles séricos de actividad de las aminotransferasas (ALT y AST) y la albúmina, así como las concentraciones de urea y creatinina, en comparación con los controles normales (datos no presentados), lo que indica la seguridad de los compuestos en la quinazolinone aprobó niveles de dosis .

Una reducción similar en el suero y hepática se informa de los niveles de triacilglicerol en hipercolesterolémicos ratas tratadas con bezafibrate, dibromo-iodoquinazolinone y subgrupos, en comparación con sus grupos de referencia (Cuadros 2 y 4], lo que demuestra que la sustitución de halógenos en el quinazolinone núcleo confered un reductor de triacilglicerol Efecto a los padres quinazolinone compuesto. Sin embargo, esta observación no fue observado en el combinado hipercolesterolemia (cuadros 3 y 5] y se puede interpretar como simplemente debido a la mayor movilización de la grasa como resultado de la deficiencia de insulina se manifiesta por la reducción significativa en el peso corporal de los animales en la decapitación (Fig. 2].

El efecto reductor de colesterol de quinazolinone y su dibromo-iodo-y derivados está representado por reducciones equivalentes en suero de colesterol total y el colesterol éster en los niveles individuales y combinados hipercolesterolemia (Cuadros 2 y 3], lo que podría deberse a la inhibición de la absorción de colesterol en la dieta Y / o su esterificación. Desde dos enzimas están involucradas en estos dos procesos; colesterol esterasa pancreática [33] e intestinal de colesterol acyl-CoA enzima acyl transferasa (ACAT) [34], por lo que sugirió que se podría inhibir quinazolinones una o ambas enzimas actividad. La hipótesis de que quinazolinones inhibir la actividad de ACAT es confirmado por la disminución significativa de la concentración hepática de colesterol éster y, en cambio, el aumento significativo de la concentración hepática de colesterol libre (Tablas 4 y 5]. La notable elevación en la concentración de MDA en hepática única hipercolesterolemia después del tratamiento con quinazolinones, en comparación con su grupo de referencia (Tabla 4] puede explicarse debido al aumento de los ácidos grasos y, en consecuencia, su piscina de té verde como consecuencia de la inhibición de la ACAT quinazolinone compuestos (como ya se mencionó ). Otra sugerencia para el efecto reductor de colesterol de la quinazolinones es la interacción entre quinazolinones y colesterol, el cual inhibe su entrada en los enterocitos, lo que no proporciona el necesario para la esterificación de colesterol piscina.

Paralelamente resultados afirmó [16] una reducción significativa en el colesterol sérico total y hepática sin cambios en las concentraciones de colesterol total, colesterol alto alimentado ratas tratadas con 1 mg / Kg quinazoline derivados (4-amino-2-(4 - (bicicleta (2, 2, 2) oct-2-ene-5-carbonilo)-1-piperacinil) -6, 7-dimethoxy-quinazoline). Los autores le atribuye sus resultados directos debido a la inhibición de la absorción de colesterol o debido a una mayor excreción biliar de esteroles y / o los ácidos biliares y el bloque de circulación de colesterol del hígado a la sangre.

Asimismo, se puso de manifiesto que la sustitución de halógenos quinazolinone tiene un efecto negativo sobre la inhibición de la esterificación de colesterol hepático está representada por la menos pronunciada reducción en hepática de colesterol libre y, en cambio, el más notable elevación en la concentración hepática de colesterol éster, en comparación con quinazolinone (Cuadro 4]. Sorprendentemente, este fenómeno no se observa en el caso de la combinación de la hipercolesterolemia (Tabla 5]. En comparación con bezafibrate, iodoquinazolinone se encontró para producir una significativa reducción más pronunciada en el suero de colesterol total y los niveles de colesterol éster. En caso de la hipercolesterolemia combinada, el tratamiento con quinazolinone y su dibromo-iodo-derivados y produjo un significativo efecto favorable sobre el colesterol sérico y hepático perfiles que bezafibrate (cuadros 3 y 5].

En lo que respecta al perfil de las lipoproteínas séricas, el 3 quinazolinones reducido más o menos iguales de suero nivel de LDL-C, mientras que el suero VLDL-C nivel fue muy reducido en dibromo-iodoquinazolinone y, en comparación con su grupo de referencia. El quinazolinone compuestos no afectaron significativamente el HDL-C sérica nivel (Tabla 2]. Tomados en conjunto, estos hallazgos furtherly confirmar el efecto inhibidor de quinazolinones esterificación de colesterol, ya que es bien sabido que las partículas de LDL tienen una alta afinidad para unirse al colesterol éster, aunque es libre de colesterol HDL en el caso de [35], y que los halógenos Sustitución de la quinazolinone triacilglicerol-aumenta su actividad de disminución. De acuerdo con nuestros resultados, Seki et al. [16] se refiere la disminución del nivel de colesterol sérico total en quinazoline derivado de las ratas tratadas con reducción en el suero C-VLDL y LDL-C en lugar de niveles de HDL-C.

En hipercolesterolemia combinada subgrupos HDL-C sérica y los niveles de VLDL-C no se vio significativamente afectada por cualquiera de los tratamientos, mientras que el suero nivel de LDL-C se redujo significativamente por quinazolinones tratamiento, en comparación con cualquiera de bezafibrate o su grupo de referencia (Tabla 3]. Es interesante remarcar que la más notable reducción en el suero de LDL-C en el nivel combinado que solo hipercolesterolemia subgrupos podría ser una secuela de aumento de la peroxidación lipídica en la primera, que convirtió a la modificación de LDL LDL, incluyendo glicosilada, oxidados y pequeñas partículas de LDL densas [36]. Aumento de hígado malondialdehido (MDA) en la concentración combinada de hipercolesterolemia subgrupos confirma esta explicación (Tablas 4 y 5]. Sin embargo, los cambios no significativos en la concentración hepática de MDA en los diferentes subgrupos de diabéticos, hipercolesterolémicos, en comparación con su grupo de referencia, puede ser debido al aumento de la lipólisis en la diabetes mellitus que superó los efectos de los compuestos quinazolinone contra la peroxidación de LDL, que se muestran en no diabéticos Animales.

Nuestros resultados están en línea con los de Hsun et al. [37], quien declaró que quinazoline derivados de reducir de forma significativa el nivel de LDL-C sérico con respecto a la del grupo de referencia del colesterol. Estudios anteriores documentado que los niveles séricos de LDL-C reducción se debe a la inhibición de la secreción hepática apoB, que es la principal apolipoproteína en las partículas de LDL que es reconocido por el receptor de LDL, el colesterol éster y disponibilidad que puede ser importante en la regulación de la secreción de apo B. Carr et al. [38, 39] afirma que cuando ACAT es muy inhibido en el mono verde africano, tanto apo B, y la secreción de colesterol éster se reducen, pero cuando ACAT es moderadamente inhibe la secreción de colesterol éster puede reducirse sin afectar a la secreción de apo B.

Los datos presentados en los cuadros (2 y 3] demostrar una reducción significativa en el índice aterogénico (AI) en el quinazolinones tratados con subgrupos de diabéticos y no diabéticos hipercolesterolémicos ratas, en comparación con sus respectivos grupos de referencia. No diferencias significativas en el índice aterogénico se observaron entre los quinazolinones y el bezafibrate. El reducido índice aterogénico en ambos tratamientos se debió principalmente a la disminución de los niveles séricos de colesterol total en vez de la elevación en suero de HDL-C.

Conclusión

1-subcrónicos tratamientos de diabéticos y no diabéticos con ratas hipercolesterolémicos-4 (3H)-quinazolinone y sus 6, 8 y dibromo-6-iododerivatives (4 semanas) no tienen importantes efectos secundarios tóxicos en los niveles de dosis subletales aprobada (2 mg / Kg).

2-Quinazolinone y sus derivados halogenados poseen potencial antihyperlipidemic actividad en el único y combinado hipercolesterolemia demostrado por la dramática reducción en el suero de colesterol total y el colesterol éster niveles, y lo que es más importante de LDL-C, que es un importante factor de riesgo coronario y cerebral vascular aterosclerosis. El modo de acción de los compuestos quinazolinone es posiblemente a través de la inhibición de la absorción de colesterol en la dieta y la actividad intestinal ACAT.

3-Halogen derivatización de quinazolinone confiere un triacilglicerol-a la reducción de actividad compuesto padre en caso de hipercolesterolemia sólo único.