Particle and Fibre Toxicology, 2005; 2: 10-10 (más artículos en esta revista)

Combustión derivados de las nanopartículas: un examen de toxicología después de su exposición a la inhalación

BioMed Central
Ken Donaldson (ken.donaldson @ ed.ac.uk) [1], Lang Tran (Lang.Tran @ iomhq.org.uk) [2], Luis Alberto Jiménez (a.jimenez @ ed.ac.uk) [1 ], Rodger Duffin (Rodger.Duffin @ ed.ac.uk) [1], David E Newby (denewby@ed.ac.uk) [3], Nicholas Mills (Nick.Mills @ ed.ac.uk) [3 ], William MacNee (wmacnee@ed.ac.uk) [1], Vicki Stone (v.stone @ napier.ac.uk) [4]
[1] ELEGI Colt Laboratorio, Queens Medical Research Institute, Universidad de Edimburgo, el 47 Little Francia Crescent, Edinburgh EH16 4TJ, UK
[2] Instituto de Medicina del Trabajo, Parque de Investigación del Norte, Riccarton, Edinburgh EH14 4AP, UK
[3] Investigaciones Cardiovasculares, de la División de Ciencias Médicas y Radiológica, de la Universidad de Edimburgo, Canciller del edificio, 49 Little Francia Crescent, Edinburgh EH16 4SU, UK
[4] Napier University, Facultad de Ciencias de la Vida, 10 Colinton Rd, Edinburgh EH10 5DT, UK

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Resumen

En este examen se estudia la toxicología molecular de la combustión de derivados nanopartículas (CDNP) después de la exposición a la inhalación. CDNP proceden de diversas fuentes y en esta revisión consideramos diesel hollín, humos de soldadura, el carbón negro de humo y cenizas volantes. Una literatura demuestra que estos representan un peligro a los pulmones a través de su potencial para causar estrés oxidativo, la inflamación y el cáncer, sino que también tienen el potencial de redistribuir a otros órganos después de la deposición pulmonar. Estos diferentes CDNP muestran una heterogeneidad considerable en la composición y la solubilidad, en el sentido de que el estrés oxidativo puede originarse de diferentes componentes en función de la partícula en estudio. CDNP clave asociada a propiedades de la gran superficie y la presencia de metales y compuestos orgánicos todos tienen el potencial de producir estrés oxidativo. CDNP también pueden ejercer efectos genotóxicos, según su composición. CDNP y sus componentes también tienen la posibilidad de trasladar al cerebro y también a la sangre, y con ello alcanzar otros objetivos, tales como el sistema cardiovascular, el bazo y el hígado. CDNP lo que puede considerarse que un grupo de toxinas unificada de las partículas por un mecanismo común de las lesiones y las propiedades de la translocación que tienen el potencial para mediar una serie de efectos adversos en los pulmones y otros órganos y merecen una mayor investigación.

Introducción

Partículas en suspensión (PM) es una mezcla compleja de diferentes tipos de partículas, que en gran parte no es probable que causen los efectos adversos y así se ha planteado la hipótesis de que un sub-componente (s) de las unidades de la PM de los efectos adversos. Mucha de la investigación ha sido, y está siendo, llevado a cabo para poner a prueba diversas hipótesis acerca de los componentes que, de hecho, las unidades de los efectos adversos. La combustión ha sido reconocido como una fuente potencial de partículas nocivas, así como gases contaminantes [1, 2]. Los estudios epidemiológicos no permiten fácilmente las asociaciones de efectos adversos con los sub-componentes de la PM, ya que por lo general dependen de la masa son medidas de la tarde. Sin embargo varios estudios epidemiológicos han sido capaces de identificar las partículas de la combustión de derivados como un componente importante en la conducción de los efectos adversos PM [3 - 7]. Toxicología puede estudiar más fácilmente los componentes de la tarde y se ha producido una considerable cantidad de investigaciones que demuestran la toxicidad de la combustión de derivados, como las partículas de hollín de diesel [8, 9], humos de soldadura [10], negro de carbono [11] y de las nanopartículas de carbón volar - Cenizas [12]. El lugar de trabajo es también un lugar de exposición a la combustión de derivados de las nanopartículas como en el caso de humos de soldadura y en la fabricación de negro de humo. Nos centramos aquí en la toxicología de la combustión derivados de las nanopartículas (CDNP) que se produce en una variedad de situaciones, porque sus informes sobre los mecanismos de toxicidad sugieren similitudes.

CDNP presente un grupo diverso de los materiales que ganar en común a causa de su origen en procesos de combustión y de su demostrada toxicidad en diversos modelos. Hemos tratado de ser sistemática y la CDNP han descrito en términos de su materia, sus efectos adversos y, por último, su toxicología molecular, pero hay lagunas de diversos tamaños en la información disponible y por lo tanto no están a la altura de un verdadero enfoque sistemático. Creemos que esta revisión es oportuna porque la toxicología molecular de estos materiales es cada vez mejor comprendido y el final común de las vías del estrés oxidativo mediado por la inflamación se consideran ahora a la base de los efectos de una serie de CDNP. Esto se describe en la Figura 1, donde el vínculo entre el estrés oxidativo y la inflamación se muestra. Además se revisa la evidencia de que CDNP y sus componentes pueden migrar, desde su sitio de la deposición en los pulmones, a otros órganos diana.

Combustión derivados de las nanopartículas

Nanopartículas se definen como partículas primarias con al menos una de las dimensiones <100 nm, mientras que las partículas ultrafinas son definidas como partículas <100 nm en todas las dimensiones (W Kreyling, comunicación personal) y son producidas por los procesos de combustión [1, 2]. Al igual que otras nanopartículas, CDNP aglomerado fácilmente y pasar a la acumulación de modo que disminuye el número de partículas, pero probablemente deja la superficie de dosis no afectado. NP tienen la capacidad de causar inflamación y también, en el caso de los insolubles CDNP, ofrecen la posibilidad de escapar del sitio de la deposición en los pulmones y trasladar a la sangre ya otros órganos diana [13]. El ejemplo CDNP discutido aquí (Tabla 1] incluir humos de soldadura y nanoparticulate negro de humo, que son a la vez los riesgos profesionales, el carbón fly-ash, que es un peligro para el medio ambiente y el hollín diesel, que es a la vez un medio ambiente y un riesgo laboral. CDNP primaria son en el sentido de que surgen directamente del proceso de combustión, aunque su química puede cambiar con el envejecimiento como las partículas se someten a la interacción con los componentes químicos de la nube de contaminación del aire ambiente. El proceso de quema de concentrados de metales, debido a la combustión y, por tanto, la degradación de la fracción orgánica en un grado que depende de la eficiencia de la combustión. Al mismo tiempo genera otras pirólisis química moléculas orgánicas complejas, algunas de las cuales pueden persistir a lo largo de carbono elemental con nanopartículas. Las nanopartículas también de forma química de la atmósfera por ejemplo, el sulfato y el nitrato de estas nanopartículas, pero no será discutido aquí, ya que no se derivan directamente de la combustión. La combustión de los materiales y el modo de combustión en última instancia, determinar las características de la CDNP, incluida la composición química, las partículas del tamaño de las partículas y la solubilidad. La gran superficie de CDNP presenta la máxima oportunidad para la disolución de las especies solubles de la superficie del núcleo insoluble. Por insoluble NP, de la gran superficie ofrece una superficie en la que puede producirse la química catalítica que favorece la formación de radicales libres. Estos radicales libres son responsables de la conducción de estrés oxidativo, el mecanismo que promueve una respuesta inflamatoria a CDNP. Para una gama de baja toxicidad, baja solubilidad tipos de partículas de la superficie por sí solo es el controlador de la inflamación tras la instilación de pulmón en ratas [14]. CDNP puede ser soluble y la liberación orgánicos o metales de transición como su principal mecanismo de pro-inflamatorias. Ambos metales de transición y orgánicos pueden sufrir reacciones químicas complejas cíclico en el entorno de los pulmones que conducen a la producción de radicales libres como el anión superóxido y el radical hidroxilo [15 - 17]. Por el contrario baja toxicidad partículas insolubles causa inflamación a causa de sus superficies; algunos tipos de CDNP han soluble y una insoluble básico.

Como se detalla en este estudio, la exposición a varios tipos de CDNP está asociado con una variedad de efectos adversos para la salud incluyendo la fibrosis, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, humos metálicos fiebre y el cáncer. Estos criterios de valoración se encuentran a través de una serie de condiciones y la exposición a diferentes tipos de CDNP pero no son exclusivas para CDNP.

En este artículo se examinan las pruebas de los efectos perjudiciales de estas CDNP y pone en el contexto de una hipótesis basada en la unificación de las observaciones que la capacidad genérica CDNPs a causa de la inflamación es mediante el estrés oxidativo y la activación de la transcripción redox sensibles a los factores que pueden conducir a los efectos adversos Efectos en la salud se indican a continuación. La capacidad de CDNP y sus metales asociados a trasladar a la sangre y el cerebro son también objeto de examen. Estas inusuales propiedades tóxicas unir estos materiales y sugieren que pueden ser de utilidad visto como un grupo de partículas de pulmón toxinas que actúan a través de vías similares.

Efectos en la salud asociados con la exposición a CDNP

CDNP se generan en una serie de escenarios incluyendo los motores de combustión interna, la gran escala de la quema de carbón para la generación de energía y en los procesos industriales en los que a menudo pueden ser producidos junto con las partículas más grandes. El CDNP considerado aquí se describen en la Tabla 1, junto con sus principales efectos en los seres humanos y los animales.

Escape de partículas Diesel

Tanto la gasolina y el gasóleo se someten a la combustión en los motores de automóvil y dar lugar a CDNP [18, 19], pero las partículas de diesel produce más por unidad de combustible que la gasolina y es de lejos el más estudiado en relación de los dos efectos adversos para la salud, por lo tanto, el diesel se CDNP Debate aquí. Combustible diesel es un destilado medio del petróleo que contiene parafinas, alquenos y aromáticos [20]. En la combustión en los motores de automóvil que produce baja solubilidad centrado en las nanopartículas de carbono complejos con estructura química y física, que contienen sulfatos y una fracción orgánica que comprende combustible no quemado, aceite lubricante y los hidrocarburos aromáticos policíclicos, junto con una serie de otros productos químicos, que pueden condensarse en las partículas [20, 21]. Nanopartículas son simples Diesel 5-20 nm complejos de forma fácil, pero las cadenas y los agregados de 60 a 100 nm y mayores [22]. Partículas de los motores diesel (DEP) suelen ser las más comunes CDNP en el aire y el medio ambiente urbano en el medio ambiente la contaminación atmosférica de partículas (PM 10) en las aglomeraciones urbanas en general, sino que también se producen en un ámbito ocupacional. En el medio ambiente de la concentración de PM 10 en el DEP, es probable que van de 5-30 μ g / m 3, mientras que en la configuración de los niveles ocupacionales hasta 1000 μ g / m 3 se han experimentado [20]. Los efectos perjudiciales para la salud de la exposición a la DEP han sido ampliamente estudiado epidemiológicamente, en los animales y en las células. Los estudios epidemiológicos han sido revisados y muestran que existe un fuerte vínculo entre la exposición laboral al hollín diesel y el cáncer de pulmón [20]. Los estudios en animales en general y apoyar estas conclusiones demuestran que la exposición a nanoparticulate DEP y otras formas de carbono son cancerígenas [23], pero estos resultados se complica por el problema de la sobrecarga de pulmón de rata [24]. Rat sobrecarga de pulmón es una enfermedad pulmonar muy alta cuando la superficie carga [25], de baja toxicidad y de bajo solubles partículas conduce a la falta de limpieza, la acumulación rápida de la dosis con la consiguiente inflamación y proliferación, que culmina en la fibrosis y el cáncer. Los seres humanos no es probable que la sobrecarga de los niveles de la experiencia de hollín diesel, incluso en entornos profesionales, y hay una pregunta sobre si la sobrecarga puede ocurrir en todos en los seres humanos. Por lo tanto, es poco probable que el cáncer DEP-asociados con la exposición en los humanos resulta de mecanismo similar a la sobrecarga de pulmón de rata. La exposición a la DEP también ha demostrado ser altamente inflamatoria en ratas y ratones no en condiciones de sobrecarga [26 - 28] y pro inflamatorias para inducir efectos sobre las células in vitro [29 - 31]. La bien documentada relación entre la inflamación y el cáncer de pulmón [32 - 34] apoya la idea de que los motores diesel pueden ser cancerígenas a través de una vía inflamatoria (ver más abajo).

Muchos estudios han demostrado profunda adyuvante efectos de las partículas de diesel en el desarrollo e intensidad de las respuestas alérgicas y estos efectos son mediados por los efectos directos de los DEP en una amplia gama de tipos de células que participan en la alergia [35]. Estos efectos también podrían ser mediados indirectamente a través de la inflamación y el estrés oxidativo [35]. El DEP de efectos inflamatorios parecen estar impulsados por el componente de partículas es decir, el efecto de superficie [23], aunque la orgánica [36] y de los componentes de metal [37] también parecen jugar un papel en oxidativo y los efectos pro-inflamatorios y, en consecuencia, afectan a la patogenicidad .

Humos de soldadura

Soldadura industrial es una técnica que consiste en la unión de piezas de metal mediante un relleno de metal. El relleno de metal se produce a partir de un electrodo de alambre que se consume durante el proceso de soldadura por fusión. Las altas temperaturas están involucrados, generando una humos de soldadura, así como las radiaciones, el ruido y los gases [38], pero nos centramos en ella partículas de los humos. La evaporación de metal producido por el calor de la soldadura proceso para producir un oxidises humos que contienen partículas de óxido de metal como el aluminio, cadmio, cromo, cobre y [38], muchos de los cuales son solubles en agua. La composición exacta de los humos de soldadura es determinado por los metales implicados en la soldadura y la composición de los electrodos. Humos de soldadura partículas están compuestas de una gran parte de las nanopartículas [10].

La exposición a humos de soldadura se ha asociado tanto con la salud pulmonar y sistémica puntos finales revisado en [38]. Estos incluyen la disminución de la función pulmonar, aumento de reactividad de la vía aérea, la bronquitis, fibrosis, el cáncer de pulmón y el aumento de la incidencia de la infección respiratoria, además de estos efectos pulmonares humos metálicos fiebre es frecuentemente observada en soldadores [38, 39]. Esta condición sistémica se considera causada por la inhalación de humos de óxido de cinc y que se caracteriza por la aparición aguda de una afección de tipo gripal acompañado de una tos seca, disnea, dolores musculares, fiebre y dolores de cabeza [40]. Fiebre de humos de metales es por lo general la primera experiencia en los períodos de exposición y los lunes, con los síntomas como la disminución de la semana de trabajo progresa. Humos de soldadura se ha estudiado en los animales y en células en cultivo, y en tanto que produce marcados efectos pro-inflamatorias [10, 41, 42]. Estos efectos son impulsados en gran medida por los metales de transición [10, 42, 43], que se someten a redox resultante de la bicicleta en el estrés oxidativo.

Nanoparticulate negro de humo

Negro de humo (CB) es una baja solubilidad de las partículas producidas industrialmente incompleta descomposición térmica de los hidrocarburos [44] en el que se controla el proceso de lograr previamente definidos y reproducibles partículas de tamaño y propiedades adecuadas para una amplia gama de aplicaciones industriales. A diferencia de los otros CDNP descrito aquí NPCB no es producida accidentalmente, y es un producto industrial, pero claramente clasifica como CDNP. En térmica de los procesos oxidativos como el proceso de horno de negro, diversos tipos de hidrocarburos se rocían en una de gas natural y horno apagado con agua para evitar la quema total [45]. Las partículas de negro de humo lo que se forman son complejas, con un degenerado crystallite estructura de grafito y micrografías de electrones de alta energía muestran claramente irregular placas de capas de grafito. [44]. La estructura de carbono negro se describe como nódulos, los aproximadamente esférica primaria de los elementos estructurales, que comprenden agregados fundido, conectado y aglomerados de partículas, que son undispersed grupos de agregados. CB se ha estudiado ampliamente en cuanto a su toxicología, sobre todo como ejemplo de baja toxicidad, la baja solubilidad de partículas nocivas no complicada por los niveles pertinentes de vista toxicológico-orgánicos o metales [23]. A largo plazo, los estudios en animales CB se mostró como un cancerígeno pulmonar sobrecarga rata aunque muy probablemente juega un papel en esto afecta [46].

El más pequeño de los nódulos o partículas de tamaño CB se compone de partículas primarias en el bajo decenas de nanonetres gama de tamaños. CB con partículas de tamaño más pequeño primaria produce el mayor densidad óptica (jetness), en comparación con el tamaño de las partículas más grandes, colocar este material en la demanda de colorantes esmaltes, acrílicos y plásticos, así como tintas y pinturas [44]. Este nanoparticulate CB (NPCB), ya que ha llegado a ser conocido, se compone de una parte de la industria global de CB. NPCB pudo causa detectable, pero bajo nivel pro-inflamatorias en la rata después de 7 horas de exposición de inhalación [47] y también después de la instilación [11], y esta parece ser una consecuencia de la gran área de superficie por unidad de masa [14]. En los estudios de células NPCB ha visto que el estrés oxidativo, pro-inflamatorias transcripción de genes [48] estimulación de la fagocitosis a dosis bajas e inhibición en dosis más altas [49]. En los estudios del estado de salud de las personas que trabajan en la industria de carbono negro hay evidencia de anormalidades en las radiografías de tórax y de la morbilidad respiratoria, pero la aparición de conclusiones sobre el cáncer de pulmón [50 - 52]. Sin embargo, ninguno de estos estudios analizaron un trabajador población expuesta únicamente a NPCB. NPCB se ha utilizado muy ampliamente en la toxicología de partículas como un modelo de partículas y de las nanopartículas, así que hay una gran base de datos existente sobre su toxicidad in vitro e in vivo [53].

Carbón cenizas volantes

La combustión del carbón pulverizado es comúnmente utilizada y eficiente método de la quema de carbón en las centrales eléctricas. En las centrales de carbón pulverizado el carbón pulverizado es soplado en el horno y quemada fuera produciendo una emisión de cenizas volantes. Esta emisión de partículas se controla en número o metodologías incluidas precipitadores electrostáticos, filtros depuradores y coleccionistas mecánica [12]. Sin embargo, estas medidas de control no son 100% efectivos y algunas partículas se liberan en el medio ambiente.

Toxicología, en general, los estudios han examinado unfractionated cenizas volantes de carbón pulverizado (CFA) y estos han demostrado baja toxicidad en general [54], sin embargo el hierro biodisponible se ha notificado a la base de la capacidad de generar estrés oxidativo [55, 56]. Carbón cenizas volantes expuestos ratas se ha demostrado que presentan una mayor susceptibilidad a la infección [57], mientras que una especialmente preparada nube de ultrafinas (nanoparticulate) carbón cenizas volantes inducido efectos adversos sobre la función pulmonar conejillo de indias [58]. Un estudio reciente realizado sistemáticamente examinado el efecto de las cenizas volantes de carbón fraccionado en la inflamación pulmonar y de una fracción de nanopartículas se disponía [12]. Este estudio mostró mucho mayor potencia de las nanoparticulate fracción en comparación con la fracciones finas y gruesas, como se ha visto reforzada por la capacidad de causar la inflamación del pulmón y matar a los macrófagos en la cultura. Las nanopartículas fracción no fue especialmente enriquecido por metales tóxicos y el aumento de la toxicidad de esta fracción puede ser el resultado de la gran superficie, lo que permite reacciones redox a tener lugar.

Toxicología molecular mecanismos de conducción efectos de la inflamación en los pulmones CDNP

Sobre la base de los estudios publicados nos hypothesise que CDNP tienen sus efectos a través de las vías comunes que producen la inflamación y el estrés oxidativo, que es el principal efecto de conducir los efectos adversos para la salud. El cuadro 1 muestra la CDNP estudiados en el presente documento junto con una descripción de su origen y efectos de salud en animales y humanos.

Hay considerables datos que describen la mecánica molecular eventos derivadas de la deposición en los pulmones de los diferentes CDNP en discusión aquí y esto es descrito en la figura 2. La Figura 2 muestra que los diferentes componentes de los diferentes CDNP puede causar estrés oxidativo a través de los actos que bien documentado redox sensibles a las vías, tales como MAPK y NF-κ B, que causa la inflamación. Aunque los componentes que median estos efectos difieren mucho entre los distintos CDNP, es común a través de su capacidad de causar el estrés oxidativo y la inflamación.

Partículas de los motores diesel

Como se ha descrito anteriormente DEP causa inflamación en los pulmones de ratas [28, 59] y en pulmones humanos [60] siguientes a corto plazo, el alto nivel de exposición. Prueba de la propiedades de la DEP oxidativo in vivo se demuestra por el aumento de nivel, de 8 de OH, aducto de la oxidación de radicales hidroxilo, en los pulmones de las ratas después de la exposición y en células en cultivo tratadas con DEP [61, 62]. DEP causas de estrés oxidativo en una serie de modelos in vitro, como la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) [63] y expuestos en las células epiteliales [9, 64]. El responsable de la componente de estrés oxidativo y la posterior señalización pro-inflamatorias principalmente es la fracción orgánica [9, 30, 64, 65], a pesar de metales de transición también pueden estar involucrados [37, 66]. La fracción orgánica contiene, o puede ser metabolizada a, especies como quinonas que pueden ciclo redox en las células para generar especies reactivas de oxígeno [17]

La activación de vías de señalización pro-inflamatorias de la expresión de genes se ve en una serie de estudios utilizando DEP, que incluyen activación de MAPK [30, 67 - 69] y NF-κ B activación [30, 70]. Como se preveía, la activación de estas vías culmina en la transcripción de una serie de genes pro-inflamatorias como la IL-8 en las células epiteliales tratadas in vitro [71] y en humanos expuestos pulmones por inhalación [72]. TNF α ha informado de que se incremente en los macrófagos expuestos a la DEP in vitro [73] y la IL-6 se libera cebados por las células epiteliales bronquiales humanos expuestos a la DEP [74]. El aumento de la expresión de genes de GM-CSF se informó en las células epiteliales humanas expuestas a la DEP, en los seres humanos expuestos a corto plazo los altos niveles de DEP similares a los encontrados en el garaje de un agitado, biopsias bronquiales mostró aumento de GRO α y RANTES expresión en la pared bronquial [75].

Nanoparticulate de carbono negro (NPCB)

Como se describe anteriormente, a las grandes exposiciones de carbono negro provoca la sobrecarga de los tumores en ratas [27, 46]. NPCB causa la inflamación y la aparición de la sobrecarga de los tumores de pulmón de rata a menor masa pulmonar carga que a las grandes, CB respirable [76]. Esto refleja el hecho de que la rata de pulmón sobrecarga en la superficie de partículas de carga [25], que es mucho mayor para una determinada masa de NPCB que la misma masa de los no-NP respirable CB. Incluso a baja carga NPCB pulmón mostró pruebas de pro-inflamatorios leves efectos mientras no respirable CB [47]. Similar mayor inflammogenicity de NPCB CB respirable que se ha descrito con la instilación modelos, [11, 77].

La producción de especies reactivas de oxígeno se ha medido con NPCB in vitro utilizando células de los sistemas libres [78, 79] y el estrés oxidativo se ha demostrado en las células expuestas [48, 80]. La base química de la capacidad de NPCB a causa estrés oxidativo [78] Se desconoce, pero a diferencia de humos de soldadura altamente solubles, la producción de ROS no está relacionada con el metal o cualquier otro componente soluble [77]. En un sistema libre de células de la NPCB partículas de poliestireno y de manera similar NP, de inducir la producción de ROS [81], lo que sugiere que la superficie de reacción es suficiente. Sin embargo, esta capacidad de las células también puede estar relacionado con una mayor afluencia de Ca + + extracelular iones visto con NPCB [82]. El estrés oxidativo aumenta el calcio intracelular por el aumento de la liberación de Ca 2 + del retículo endoplasmático, por el aumento de la penetración de Ca 2 + a través de la membrana plasmática y de los canales de calcio a través de la inhibición de la Ca 2 + transporte a través de la ATPasa bombas en la membrana plasmática [83] . El estrés oxidativo provocado por NPCB se traduce en la activación de NF-κ B, IL-8 y la expresión de genes en células epiteliales in vitro [48], mientras que tanto el estrés oxidativo y el calcio están implicados en la activación de la AP-1 y la producción de TNF α en macrófagos [84] . Un reciente estudio informa de que NPCB causas de estrés oxidativo mediado por la proliferación de epitelio de la vía aérea, con la participación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la cascada ERK [85].

Humos de soldadura

La exposición a humos de soldadura nanoparticulate en los seres humanos está asociado con el aumento de citoquinas inflamatorias en el lavado broncoalveolar (BAL) [86 - 88] sistémica y estrés oxidativo [43]. La capacidad de los humos de soldadura para generar radicales libres es muy claro, incluso en un entorno libre de células sólo con H 2 O 2 actúa como un reductor [42]. Ratas expuestas a humos de soldadura muestran marcadas pulmonar respuestas inflamatorias [42, 89, 90] y de la peroxidación lipídica indicativos de estrés oxidativo [42]. En un estudio amplio de las vías de señalización molecular conduce a la inflamación con humos de soldadura, McNeilly et al demostraron que la pro-inflamatorias efectos de los humos de soldadura in vitro [10] e in vivo [91] fueron totalmente impulsado por el estrés oxidativo derivados de la soluble Transición componente metálico. Células epiteliales tratados con humos de soldadura o de los metales de transición soluble de ellos mostró estrés oxidativo conduce a MAPK-dependiente (manuscrito en preparación) NF-κ B y AP-1 conduce a la activación de IL-8 transcripción de genes [10]. Por nanopartículas de humos de soldadura, por lo tanto, la soluble metales de transición parece ser el principal mecanismo de estrés oxidativo y la inflamación.

Carbón cenizas volantes

En el pasado, las cenizas volantes de carbón ha demostrado tener relativamente baja toxicidad, por ejemplo inferiores a los del carbón o de cuarzo [54]. Recientemente ha habido un interés creciente en la capacidad de poner en libertad a CFA hierro biodisponible ciclo redox que pueden producir oxidantes [55, 92]. Un estudio demostró que la capacidad de una norma CFA para inducir IL-8 liberación de las células epiteliales depende de tamaño, con la fracción de tamaño más pequeño (<1 μ m) que contiene la mayoría de IL-8 estimulantes de la actividad [92], lo que fue Debido al hecho de que la biodisponibilidad del hierro se concentra en esta fracción. No hubo intento en este estudio para el cobro de una fracción de nanopartículas. En un estudio de especial interés para nuestra revisión de CDNP, Gilmour et al [12] demostraron que la fracción nanoparticulate de carbón sub-bituminoso era mucho más potente que cualquier otra fracción en la que causa la inflamación del pulmón y la citotoxicidad in vitro, si se compara en una base de masas . Esto no era, evidentemente vinculados a enriquecimiento de la Fe o de cualquier otro metales tóxicos en la fracción nanoparticulate. Electron examen microscópico de la fracción de carbón nanoparticulate fly-bituminoso de cenizas y carbones de bajo rango mostró abundantes partículas discretas cristalina rica en Fe, Ti, y Al fases cristalinas de hasta 10 nm de tamaño, mientras que las muestras de bajo rango que figuran cantidades considerables de alcalinas Los elementos agregados a la Tierra en forma de fosfatos, silicatos y sulfatos y especies mixtas. Es importante destacar que todas las moscas de ceniza de carbón exhiben muestras de partículas de carbón en forma de hollín agregados con tamaño de la partícula primaria generalmente entre 20 y 50 nm a veces mezclados o recubiertos con múltiples especies elemento inorgánico [93]. Parece posible que las partículas de hollín son un componente importante en el impulso de los efectos adversos de una manera análoga a los efectos de hollín de diesel y NPCB.

No hay más estudios sobre la capacidad de la fracción de NP CFA para causar estrés oxidativo o la señal para la expresión de genes inflamatorios, pero esos estudios están garantizados y nos predicen que, junto con los otros CDNP discutido aquí, la ruta se muestra en la Figura 2 se Se activará, dando lugar a la inflamación.

CDNP y el sistema cardiovascular

Estudios epidemiológicos a gran escala sugieren que la inhalación del aire ambiente, la contaminación de partículas (PM 10) también puede tener efectos sobre el sistema cardiovascular. Pequeños aumentos de los niveles de partículas se asocian con más muertes cardiovasculares y los ingresos hospitalarios en las dos series temporales [94, 95] y estudios de población [96, 97]. Estudios de cohortes han documentado una asociación entre la elevación de las partículas y la aparición de infarto agudo de miocardio [98, 99], un aumento de la frecuencia cardíaca [100] y una disminución en la variabilidad del ritmo cardíaco [101]. Humanos cámara de la entrega de los estudios se concentró ambiente partículas (CAP) han confirmado que las partículas pueden tener efectos directos en la fisiología cardiovascular, con alteraciones en la variabilidad del ritmo cardíaco [101] y el diámetro de la arteria braquial [102].

CAPS Este trabajo no ha sido capaz de discriminar el tamaño de la fracción que es responsable de los efectos, pero las hipótesis relativas a los efectos cardiovasculares de los CAPS (y PM en general) son las siguientes 1) de partículas de la inflamación pulmonar inducida afecta el endotelio, trombóticos potencial fibrinolítico El equilibrio y la placa arteroesclerótica actividad en los medios que favorecen la ruptura de placa y la trombosis; 2) las partículas de entrar en el intersticio y / o causar inflamación que afecta a las terminaciones nerviosas autonómicas que regulan el ritmo cardíaco conduce a dysrhythmia; 3) trasladar a las partículas de la sangre y tienen directa Efectos sobre el endotelio, placas y thrombogenic mecanismo. En varios modelos se NP demostrado ser muy potente en estos tres ámbitos es decir, efecto de NP son muy potentes a causar inflamación, que interstitialise fácilmente y pueden tener acceso a la sangre. CDNP Por estos motivos, el principal NP en el aire ambiente, están implicados en los efectos cardiovasculares de la tarde en estos estudios CAPS.

Estos estudios dirigirse a la población de los riesgos asociados con el ambiente de partículas, pero no permiten que cualquier evaluación de la contribución de cada uno de los contaminantes del aire. En el Hombre de Copenhague de estudios de la influencia de la exposición profesional en el riesgo cardiovascular se evaluó. En estos hombres, 5 años o más de la exposición profesional a humos de soldadura del doble el riesgo de infarto de miocardio con la exposición a humos de soldadura y de plástico que confiere similares aumentos en el riesgo [103].

La Figura 3 muestra las dos vías predominantes mecanicista como hipótesis para mediar en la de los efectos adversos cardiovasculares CDNP [104, 105]. A la derecha de la figura 3 la inflamación causada por la CDNP se considera que afectan a la respuesta inflamatoria sistémica y causar desestabilización de placas arteroesclerótica. A la izquierda, la sangre CDNP afectar a las células endoteliales, las plaquetas y placas directamente a mejorar thrombogenesis.

CDNP son incapaces de generar una respuesta inflamatoria en el pulmón que podrían tener efectos estimulantes en los leucocitos y otras células en el placas ateroscleróticas, que lleve a su ruptura. Esto podría ocurrir es en la ausencia de cualquier transferencia de CDNP de los pulmones a la circulación, ya que podría depender de citoquinas y otros mediadores, que fueron puestos en libertad en la circulación en respuesta a los eventos en los pulmones, que afecta a los acontecimientos de las placas. Sin embargo, CDNP también podría tener efectos sobre el sistema cardiovascular, en virtud de su capacidad para obtener acceso a la circulación sanguínea. Esto se ha demostrado en estudios con animales para una serie de nanopartículas emitido por inhalación y instilación [106 - 111]. Una vez circulando, CDNP pueden interactuar con el endotelio vascular, o tienen efectos directos sobre placas ateroscleróticas por entrar en ellos y causando estrés oxidativo local y pro-inflamatorias efectos similares a los causados en los pulmones. El aumento de la inflamación puede desestabilizar la placa coronaria, lo que resulta en la ruptura, la trombosis y síndrome coronario agudo [104]. Además, las partículas pueden interactuar con los factores de coagulación circulantes para promover thrombogenesis. Hay, todavía no publicado datos que demuestran que el CDNP descritas a obtener acceso a la sangre en los seres humanos, pero los estudios en animales sugieren que se trata de una hipótesis plausible.

CDNP y el cerebro

Los recientes trabajos de Oberdorster y colegas ha demostrado la transferencia de radiomarcado nanoparticulate carbono de la nariz de las ratas directamente en el cerebro [112]. Se postula que esta transferencia se produce a través de los nervios olfatorios, que van desde el techo de la cavidad nasal en el olfativo a los lóbulos del cerebro. Sin embargo, esta parte del cerebro está bien vascularizado, proporcionando un potencial sistémica portal de la deposición. Si el tamaño es el factor que impulsa a estos efectos, hay cierta preocupación de que puede haber CDNP general de la propiedad de tropismo al cerebro. Una búsqueda de los términos pertinentes no mostraron estudios publicados relacionados con el cerebro transferencia de diesel o carbón "fly-ash. El mejor estudiados de la CDNP en lo que respecta a la transferencia de cerebros es humos de soldadura. Ratas expuestas a humos de soldadura de acero inoxidable más de 60 días mostraron acumulación de manganeso en la sangre y el hígado, pero, lo que es más importante, también en diversas áreas del cerebro [113]. Erikson et al [114] mostraron que la exposición a la inhalación de manganeso y sulfato de manganeso fosfato producido estrés oxidativo en el cerebro de ratas, tal y como se muestra por metallothienin y glutamina sintetasa los niveles, lo que varió entre hombres y mujeres y con la edad. En un sub-estudio de la exposición crónica con fosfato de manganeso hubo acumulación de Mn en el cerebro, pero no existe la correspondiente pérdida de neuronas o los efectos neurocomportamentales [115]. Estudios de los trabajadores expuestos a los humos de soldadura, sin embargo, muestran una clara evidencia de enfermedad neurológica [116] y Mn está implicado en estos efectos [117]. No se sabe si las partículas de humos de soldadura son trasladados al cerebro, o sólo el Mn soluble y otros metales. Sin embargo, los metales son muy solubles en rápida pérdida de una parte de las partículas de humos de soldadura [10] y una sal soluble de Mn fue más eficiente que un insoluble Mn sal en el acceso al cerebro después de la exposición a la inhalación en ratas [118]. Aún es necesario mejorar nuestra comprensión de los factores que dictan la transferencia de CDNP y sus asociados a los contaminantes solubles en el cerebro.

CDNP y el hígado y el bazo

Como se ha señalado anteriormente, diversos tipos de NP se comunican para obtener acceso a la sangre. Stuart, en 1970, demostró que el hígado y el bazo su vez negro después de la instilación de partículas de carbono en la sangre debido a que el bazo y el hígado han sinusoidal fagocitos, que están en contacto con la sangre - el 'litoral' macrófagos [119]. Hay pruebas existentes de que las partículas pueden tener acceso a la sangre desde coalworkers, que reciben una considerable exposición a las partículas, muestran un mayor número de partículas en su bazo e hígado que en la autopsia no coalworkers [120]. La cantidad de partículas en el bazo y el hígado, lo que puede suponerse que han viajado a través de la sangre, fue mayor en coalworkers con más graves enfermedades de los pulmones, lo que sugiere que inflamado o dañado los pulmones pueden ser más susceptibles a la salida de las partículas en la sangre que lo normal Pulmones. La función normal del litoral macrófagos del bazo y el hígado es probablemente a la 'muestra' de los antígenos y xenobióticos en la sangre y eliminar rápidamente las bacterias que tener acceso a la sangre. Podemos anticipar que, por lo tanto, cualquier NP que tener acceso a la sangre se llevará a cabo por estos litorales macrófagos en el bazo y el hígado. Las partículas también pueden llegar hepatocitos y otras células de bazo con las consecuencias que son actualmente desconocidos. Sin embargo, de acuerdo con los argumentos anteriores relativos a la posible función de NP en los efectos adversos de la PM 10, podemos anticipar que los aumentos de las proteínas de fase aguda durante los períodos de alta PM [121] podría ser debido a los efectos directos de partículas en el hígado , La principal fuente de proteínas de fase aguda [122]. En el único estudio que ha sido publicado hasta la fecha sobre los efectos de la sangre NP sobre la función hepática de los ratones sanos, CDNPs inducir la acumulación de plaquetas en la microvasculatura hepática que se asoció con pro-trombóticos cambios en la superficie endotelial de la microvasculatura hepática. [123]. La acumulación de partículas en el hígado ejerce un fuerte efecto pro-coagulatory pero no desencadenan una reacción inflamatoria. Los efectos de una carga de partículas en el bazo son desconocidos, pero podrían incluir como adyuvante efectos observados con las partículas de diesel y de antígenos en el pulmón [124].

CDNP y genotoxicidad

Las propiedades genotóxicas de diversos tipos de partículas ha sido objeto de varios estudios relacionados con la aclaración de la función de esas propiedades desempeñar en la partícula asociada a la patogenicidad [34]. Sin embargo, los mecanismos implicados en la genotoxicidad inducida por partículas siguen siendo escasos los conocimientos sobre las partículas como son singularmente complejos solubles en comparación con genotóxico y carcinogénico compuestos, debido a sus características físicas y químicas [125]. Hay pruebas de que el 3 de los 4 CDNP estudiados en la presente revisión (diesel, NPCB y humos de soldadura) son carcinógenos en los seres humanos o las ratas [20, 38, 126, 127]. Como se mencionó anteriormente, DEP consisten en un núcleo de carbono adsorbido con HAP, quinonas y metales de transición. Genotoxicidad, puede ser causado por la directa (primaria) la interacción de los HAP que se sabe que causan la formación de aducto de ADN [128] o, alternativamente, a través de filamento de la DNA debido a la rotura de la producción de especies reactivas del oxígeno generado por asociados metales de transición [8]. Partículas de negro de humo son generalmente casi libres de compuestos orgánicos adsorbidos, pero que se ha demostrado que producen tumores de pulmón en ratas después de la inhalación crónica y la instilación estudios [127, 129]. Esta indirecta (secundaria) genotoxicidad vía implica el fenómeno de la sobrecarga de pulmón de partículas resultantes en una inflamación crónica y, por consiguiente, la excesiva producción de ROS conduce a daño en el DNA. Estudios por Knaapen et al, han demostrado que la co-incubación de las células epiteliales del pulmón de ratas con los neutrófilos activados in vitro estimular la formación de las lesiones oxidativas del ADN 8-OH-de [32]. Menos de investigación se ha llevado a cabo sobre los efectos genotóxicos de humos de soldadura. Algunos de los principales componentes de los humos de soldadura incluyen hierro, manganeso, cromo y, en particular, el cromo hexavalente (Cr VI) de cromo que se ha demostrado que aumenta los niveles de 8-OH-en ratas después de la exposición a la inhalación [130]. Yu y compañeros de trabajo mostró que ratas expuestas durante 30 días a manual de arco de metal de acero inoxidable (MMA-SS) humos de soldadura, exhibió aumento de los daños en el ADN medido por el ensayo cometa y la inmunohistoquímica para el 8-OH-de [131]. Estudios de investigación de la capacidad genotóxica de cenizas volantes de carbón han mostrado un papel de tamaño de partículas de hierro en libertad y conduce a la generación de radicales y daño oxidativo del ADN [132, 133], así como el aumento de intercambio de cromátidas hermanas-(SCE) las frecuencias de linfocitos de sangre periférica de los trabajadores Ocupacionalmente expuestos a las cenizas volantes de carbón [134].

Conclusión

La combustión se considera una fuente de los productos químicos tóxicos y partículas [1], y esta revisión se ha centrado únicamente en la toxicología de la componente de partículas. Emanen, como lo hacen, desde muy diversos escenarios de la combustión, CDNP han recibido variable de la investigación y la atención fragmentada. Esta revisión ha utilizado diesel hollín, humos de soldadura, negro de humo y ceniza de volar CDNP como ejemplo para demostrar que CDNP diferentes, de hecho, tienen muchas propiedades en común que sugieren que puede considerarse como una clase de partículas coherente toxinas. Son unificado de combustión por su origen, su pequeño tamaño, mecanismo universal de las lesiones y las propiedades comunes de translocación que tienen el potencial para mediar una serie de efectos adversos en los pulmones y otros órganos. En particular, el CDNP estudiado aquí todos tienen el potencial para causar estrés oxidativo, como parte integrante de su mecanismo patogénico. Este estrés oxidativo puede causar inflamación y de sus locales y sistémicos agudos y crónicos de secuelas, así como causar oxidativo aductos en el epitelio que pueden contribuir a la carcinogénesis. CDNP procedentes de cualquier fuente, por lo tanto, puede ser considerado como un riesgo potencial para los pulmones y otros sistemas a través de las vías del estrés oxidativo, la inflamación y carcinogénesis. Esto se resume en la figura 4, donde el vínculo entre el estrés oxidativo y la inflamación relacionados con los efectos se muestran junto con efectos cancerígenos del estrés oxidativo.

Por supuesto, la temperatura, las condiciones y el sustrato para la combustión significa que hay una considerable heterogeneidad en la composición, por ejemplo, entre humos de soldadura y el gasóleo de hollín. Por lo tanto, la clave de estrés oxidativo caso pueden provenir de diferentes componentes en función de la partícula en estudio. Componentes que pueden causar estrés oxidativo asociado incluir CDNP-superficies, metales o compuestos orgánicos; este estrés oxidativo entonces actúa a través de la respuesta a estrés oxidativo vías de señalización que afectan a las respuestas, como la inflamación y la proliferación. Además, el estrés oxidativo puede causar también oxidativo genotóxico aductos de ADN como 8-OH-de voluminosos, mientras que HAP-aductos derivados pueden también formar. Ambos tipos aducto puede conducir a la mutación. Los diferentes componentes de CDNP pueden interactuar para aumentar el nivel de estrés oxidativo, como en el caso de los metales y orgánicos interactúan en el redox de la bicicleta de quinoid orgánicos [17] o CDNP superficies de metales de transición y la interacción additively en su capacidad de causar la inflamación [81 ].

Además de los efectos inflamatorios locales de CDNP en sus sitios de deposición que tienen la posibilidad de trasladar fuera de su lugar de deposición a la sangre y el cerebro. Partículas de la sangre se entregará al sistema cardiovascular, el bazo y el hígado. El sistema cardiovascular se ha convertido en un objetivo para los efectos de la PM 10 [104, 135] y es probable que en el CDNP PM en el hecho de mediar en este sentido [3 - 6]. Lo hacen a través de causar la inflamación de los pulmones, que luego los impactos en los procesos inflamatorios en la placa arteroesclerótica que rigen su estabilidad y desarrollo. La inflamación en los pulmones pueden afectar también a la trombóticos potencial de la sangre. Por otra parte, los efectos directos de las partículas de la sangre sobre el endotelio, el sistema de la coagulación y sobre arteroesclerótica placas podrían ser responsables. CDNP puede depositar la sangre en el bazo, el hígado y el corazón, y en estas situaciones que pueden tener numerosos efectos adversos adicionales.

La combustión es una ubicuidad en el mundo moderno y la generación de CDNP es también omnipresente. Mucha de la investigación se ha hecho hincapié en el tráfico derivado de CDNP en la tarde y con razón, ya que son la fuente de la mayoría de los CDNP en nuestras ciudades donde el mayor potencial de exposición humana existe. Sin embargo, también es claro que existe un potencial considerable para mezclarse exposición de los escenarios concretos, por ejemplo, un soldador que trabaja en una calle. Las interacciones entre los distintos tipos de partículas, pero se desconoce la vía común del estrés oxidativo significa que existe la posibilidad de efectos aditivos o sinérgicos. Además, la implicación del estrés oxidativo en una serie de enfermedades crónicas como el asma, EPOC y enfermedad arterial coronaria sostiene un poderoso caso de la existencia de poblaciones susceptibles, ya bien estudiado en los efectos negativos de la tarde.

CDNP representan una interesante y ubicua categoría de partículas patógenas cuyos efectos adversos son importantes y adiciones a la lista de candidatos CDNP se prevé. Más investigación se justifica en los efectos de CDNP en numerosos niveles de los factores que dictan su translocación entre órganos y tejidos para su efecto en el sub-señalización celular. Ver CDNP como una clase de partículas con orígenes comunes y un fuerte hipótesis basada en la comprensión de sus mecanismos tóxicos debería dar impulso y dirección a la investigación sobre nuevos y existentes CDNP, conduciendo a una mayor comprensión.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

KD previsto el estudio y contribuyó a todas las secciones; LT contribuido a todas las secciones; LAJ contribuido a todas las secciones, excepto la sección cardiovascular; RD escribió la sección ongenotoxicity y contribuyó a las otras secciones; DN NM y escribió la sección sobre Efectos cardiovasculares y contribuyó a todas las secciones; WMacN contribuido a todas las secciones; VS contribuido a la planificación del trabajo y contribuyó a la totalidad de las secciones.