Frontiers in Zoology, 2005; 2: 16-16 (más artículos en esta revista)

La importancia de la variabilidad genética inmune (MHC) en la ecología y la conservación evolutiva

BioMed Central
Simone Sommer (Simone.Sommer @ zoologie.uni-hamburg.de) [1]
[1] Ecología y Conservación Animal, Grindel Biocentro de la Universidad de Hamburgo, Martin-Luther-King-Platz 3, D-20146 Hamburgo, Alemania

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Resumen

Estudios genéticos han suelen inferir de los efectos de impacto humano de la documentación de los patrones de diferenciación genética y los niveles de diversidad genética entre poblaciones aisladas potencialmente selectivo neutral utilizando marcadores como las secuencias de región de control mitocondrial, microsatélites o polimorfismo de nucleótido único (SNP). Sin embargo, evolutivo y adaptativo pertinentes procesos dentro y entre las poblaciones sólo puede ser reflejada por la codificación de los genes. En los vertebrados, la creciente evidencia sugiere que la diversidad genética es particularmente importante en el nivel del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). MHC variantes influyen muchos rasgos biológicos importantes, incluyendo el reconocimiento inmunológico, la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y autoinmunes, los olores, las preferencias de apareamiento, parientes más reconocimiento, la cooperación y el resultado del embarazo. Estas diversas funciones y características lugar de los genes MHC entre los mejores candidatos para los estudios de los mecanismos moleculares y la importancia de la adaptación en los vertebrados. MHC variabilidad que se cree que es mantenido por patógeno impulsado por la selección, ya sea a través de la mediación o la frecuencia de heterocigotos ventaja que dependen de la selección. Hasta ahora, la mayor parte de nuestro conocimiento se ha derivado de estudios en seres humanos o en virtud de organismos modelo experimental, condiciones de laboratorio. Empíricos apoyo a los mecanismos selectivos en el libre alcance las poblaciones de animales en su entorno natural es rara. En esta revisión, en primer lugar, introducir la información general sobre la estructura y función de los genes MHC, así como las hipótesis y los conceptos actuales sobre el papel de la selección en el mantenimiento de MHC polimorfismo. Las fuerzas que actúan sobre la evolución de la diversidad genética en la codificación y la codificación de los marcadores no se comparan. Entonces, yo apoyo empírico para resumir la importancia funcional de MHC variabilidad en la resistencia del parásito con énfasis en los elementos de prueba derivados de la libre-gama de poblaciones de animales investigados en su hábitat natural. Por último, quiero hablar de la importancia de la variabilidad genética de adaptación con respecto a la influencia del hombre y la conservación, y las implicaciones para estudios futuros.

Introducción

Muchas poblaciones naturales están amenazados no sólo por una reducción drástica en el área total de hábitat disponible, sino también por el aumento de la fragmentación de los hábitat y la degradación que conduzca a la disminución de los tamaños de población y barreras al intercambio, si el flujo de genes de los individuos entre subpoblaciones se limita [1 - 3]. Las poblaciones pequeñas suelen ser objeto de reducción de la diversidad genética debido a la deriva genética y la consanguinidad efectos [4 - 6]. Los efectos negativos como el aumento de las tasas de pérdida alélica, la fijación de alelos deletéreos y disminución promedio individual heterozigosidad en relación con la población en general se observaron por tanto, los estudios teóricos y empíricos [7, 8]. La pérdida de variación genética puede conducir a la reducción a corto plazo de fitness componentes como la supervivencia, el rendimiento reproductivo, las tasas de crecimiento y una alteración de la capacidad para adaptarse a los cambios a largo plazo en el medio ambiente [7, 9 - 13]. Un creciente número de estudios indica que acoger la diversidad genética desempeña un papel importante en la precarga de las poblaciones contra los agentes patógenos y epidemias generalizadas [6, 14 - 20]. Estudio de los efectos genéticos de la población, por lo tanto, la fragmentación es de importancia central para la biología de la conservación [21].

El estudio genético de los animales salvajes a menudo emplean como marcadores neutral mitocondrial d-bucle de ADN (ADNmt), microsatélites o polimorfismo de nucleótido único (SNP) para estimar la cantidad de variación presente en los individuos y las poblaciones [22 - 24]. Si bien estas señales son muy informativo para la reconstrucción filogenética y la historia población (efectos de cuello de botella), de los relojes moleculares, para examinar los patrones de dispersión de los individuos (flujo de genes) y clasificar a los individuos por relación de paternidad y análisis [25 - 28], la variación en neutral Loci no pueden proporcionar información directa sobre los procesos selectivos de la interacción de los individuos con su entorno o de la capacidad de adaptación para los futuros cambios [29, 30]. Sin embargo, estas cuestiones son de especial importancia en la ecología y la conservación evolutiva [31, 32]. Además, recientes investigaciones en una variedad de situaciones y de los taxones se ha puesto de manifiesto que a menudo se produce en la evolución contemporánea de tiempo, a menudo en décadas (resumida en [32]]. En algunos casos, el lapso de tiempo entre la separación de la población podría ser incluso demasiado corto para dejar una señal en lugares neutrales a fin de que las diferencias entre poblaciones sólo son detectables en los genes en virtud de la selección [33], como los de la variable altamente complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Contrariamente a neutral marcadores, MHC refleja la variabilidad evolutiva y de adaptación pertinentes de los procesos dentro y entre las poblaciones y es muy adecuado para investigar una amplia gama de preguntas abiertas en la ecología y la conservación evolutiva. La comparación con los marcadores neutral permite la construcción de hipótesis nulas relativas a la diversidad en forma selectiva los genes y las conclusiones sobre la pertinencia de MHC polimorfismo. Se podría argumentar que muchos estudios recientes informan que los heterozigosidad aparentemente neutral en marcadores de microsatélites se correlaciona con los principales componentes del fitness individuales como la supervivencia [34], [35] fecundidad, la resistencia a las enfermedades [14, 36] y de la vida reproductiva de éxito [37] . Sin embargo, los resultados son nulas posibilidades de ser insuficientemente representadas en la literatura a causa de un sesgo de publicación a favor de correlaciones significativas [38]. Una reciente revisión y meta-análisis de los estudios publicados y no publicados de la asociación entre neutral marcador heterozigosidad y los rasgos o componentes de la aptitud individual informó de que las asociaciones eran comunes y, sin embargo, típicamente débil [39]. Una correlación entre cada uno de heterozigosidad en neutral marcadores genéticos y de los componentes individuales de fitness pueden surgir de diferentes maneras, a los efectos de la depresión endogámica debido a la escala del genoma reducción de la variabilidad genética (incluida la adecuación de los loci) y la vinculación a loci desequilibrio en virtud de la selección Siendo la más probable explicaciones [[6, 38, 40], ver también [41]].

En esta revisión, en primer lugar, introducir la información general sobre la estructura y función de los genes MHC, así como las hipótesis y los conceptos actuales sobre el papel de la selección en el mantenimiento de MHC polimorfismo. Las fuerzas que actúan sobre la evolución de la diversidad genética en la codificación y la codificación de los marcadores no se comparan. Entonces, yo apoyo empírico para resumir la importancia funcional de MHC variabilidad en la resistencia del parásito con énfasis en los elementos de prueba derivados de la libre-gama de poblaciones de animales investigados en su hábitat natural. Por último, quiero hablar de la importancia de la variabilidad genética de adaptación con respecto a la influencia del hombre y la conservación, y las implicaciones para estudios futuros.

Complejo principal de histocompatibilidad (MHC): estructura, la función y los mecanismos de selección
Estructura y función

Museal consiste en un grupo de genes estrechamente relacionados que constituyen el más importante componente genético de los mamíferos del sistema inmunológico [42]. El MHC codifica las glicoproteínas de la superficie celular que unen a antígenos derivados de los agentes patógenos o parásitos y presentarlos a los linfocitos T, que desencadenan la respuesta inmune apropiada. Dos grandes grupos de genes MHC se pueden distinguir. MHC de clase I genes desempeñan un papel fundamental en la defensa inmune contra patógenos intracelulares por vinculante principalmente péptidos derivados de las proteínas virales y cáncer de las células infectadas. Ellos se expresan en la superficie de todas las células somáticas nucleadas. En contraste, los genes MHC clase II son predominantemente involucradas en la supervisión de la extracelular medio ambiente mediante la presentación de péptidos deriva principalmente de los parásitos a las células T (por ejemplo, bacterias, nematodos, cestodos) [43, 44]. Son principalmente expresado en células presentadoras de antígenos del sistema inmune, como los macrófagos y las células B. Dentro de los genes clase II, la mayoría de los mamíferos en la investigación se centra en el segundo exón de los genes DRB porque estos loci código de partes de la funcionalmente importantes sitios de unión del antígeno (ABS) [45]. Alternativamente, la cadena de β-, en general se utiliza en caso de loci cesión no es posible debido a falta de información (por ejemplo, en teleosteos, [46, 47]]. La región de los genes clase II están estrechamente vinculados en los seres humanos y todos los demás mamíferos examinados, y variantes en estos genes son, en general, fuerte vínculo de equilibrio [48]. Así, el patrón observado para DRB loci debería ser un buen indicador de la variación genética en otros genes clase II, e incluso algunos otros menos estrechamente vinculado genes en el MHC [49 - 51].

Los genes MHC en el que participan en la presentación antigénica constituyen la mayoría de loci polimórficos conocido en los vertebrados [52, 53]. La variabilidad de las moléculas MHC-se correlaciona con la diversidad de los linfocitos T receptores que a su vez determinan la enfermedad y la resistencia del parásito de un organismo y por lo tanto puede influir en la supervivencia a largo plazo de probabilidad de la población [54 - 57]. La unión de antígeno muestran altos niveles de variación, no sólo en el número de alelos, sino también en el grado de variación entre alelos secuencia [58]. En virtud de la teoría de la neutralidad, la tasa de sustitución de nucleótidos sinónimo (s d) se prevé que sea más amplio (s d> d n) que la tasa de sustitución no sinónimos (d n) porque no sinónimos sustituciones cambiar la composición de aminoácidos y Con lo que son susceptibles de ser deletéreos [59, 60]. Sin embargo, varios estudios demuestran que la ADB no mostrar más que sinónimo sinónimo sustituciones (d n> d s) ([61, 62], revisado por [19]]. Esto no se puede explicar por una mayor tasa de mutación en esta región [58, 61, 62]. El emergente opinión general es que el determinante papel en la conformación de los patrones de diversidad de nucleótidos en los genes MHC es equilibrar la selección [19, 59, 60, 63]. Equilibrar los resultados de la selección no sólo en el mantenimiento de un gran número de alelos en la población, pero también en mucho mayor persistencia de la diversidad alélica más de extremadamente largos períodos de tiempo en relación con la variación genética neutral [64], una observación de lo que se denomina 'transeuropeas de evolución de las especies polimorfismo' [42]. La posterior modificación de ABS permite vinculante de una gran variedad de antígenos [61, 62, 65].

Mecanismos de selección

Dos tipos principales de la selección de equilibrio ( 'heterocigotos ventaja hipótesis "y" frecuencia de la dependencia de la selección') se han sugerido como importante en el mantenimiento de altos niveles de diversidad genética en el MHC en el hombre y los vertebrados (por [19, 64, 66 - 68 ]).

Al evaluar el potencial evolutivo de los heterocigotos ventaja 'mecanismo [69] una clara distinción entre «dominio» (heterocigotos ventaja en un sentido amplio) y' overdominance '(superioridad heterocigotos) es necesaria. El término "dominio" se refiere a los heterocigotos que son tan resistentes como los más resistentes homocigotos (si el alelo A se asocia con la resistencia, entonces el genotipo AB es tan resistente como la AA (AB = AA)). En este caso, los heterocigotos ventaja podría ser debido a la utilización de máscaras de alelos susceptibles. Considerando que existe cierto apoyo a este mecanismo de selección de los estudios de infección experimental utilizando principalmente congenic ratones es evidente que no basta para mantener la alta variabilidad MHC [68, 70, 71]. 'Overdominance' parece ser la más eficiente de los heterocigotos ventaja 'mecanismo de la promoción de la diversidad de MHC. En este caso, heterocigotos se espera que tengan mayor aptitud que cualquiera de los dos padres homocigosis sobre todo si enfrenta a múltiples especies o cepas de los agentes patógenos o parásitos (el genotipo AB tiene una mayor aptitud que AA (AB> AA) y BB (AB> BB) [ 72]]. La hipótesis se basa en los antecedentes teóricos que individuos heterocigotos debe ser capaz de detectar y presentar una gama más amplia de antígenos del patógeno impulsada debido a un mayor número de moléculas MHC diferentes, de ahí el aumento de la relativa idoneidad de MHC heterocigotos en comparación con homocigosis [60, 73]. Por lo tanto, dos diferentes' overdominance de los modelos se han sugerido: a) "simétrico overdominance 'o' equilibrio simétrico selección" [74], en virtud del cual se derivan todos los heterocigotos similar a la ventaja selectiva homocigotos (= todos los heterocigotos son selectivamente equivalente), y b) 'Divergentes alelo ventaja' [75]. En éste último se especuló que el desempeño heterocigotos alélica secuencias más divergentes tienen una ventaja selectiva en relación con las personas portadoras relativamente similares alelos mediante la presentación de un espectro más amplio de los antígenos con el sistema inmunológico. A mi leal saber y entender, la "ventaja divergentes alelo '-hipótesis nunca se ha aplicado en estudios de enfermedades infecciosas, sino a explicar la persistencia de muy divergentes alelos MHC largo de millones de años [75, 76]. Richman y colaboradores [77] utiliza un modelo teórico para confirmar Wakeland de que alelos MHC son más divergentes de lo esperado en virtud de un modelo equilibrado de polimorfismo genético selectivo de asumir la equivalencia de los diferentes alelos (pero véase [78 - 80]]. La aplicación de este modelo a MHC clase IIb de datos de secuencias de genes de ratones de los ciervos (Peromyscus maniculatus) proporcionó más apoyo a la 'divergentes alelo ventaja "para el modelo de' simétrico overdominance 'modelo para el mantenimiento del polimorfismo MHC [77]. Por ello, es importante señalar que el análisis se basan en supuestos de los modelos coalescentes en los cuales no se permite la conversión génica y, por tanto, las conclusiones deben tomarse con cuidado, si tal proceso mutacional se sospecha [19].

El segundo mecanismo, de los que dependen de la frecuencia de selección ", ocurre cuando un alelo o genotipo es favorecida en una frecuencia, pero en desventaja en otra frecuencia [73, 81, 82]. Huésped parásito dinámica se consideran como un coevolutionary carrera de armamentos. Adaptarse a los patógenos de infectar el genotipo más común de acogida, lo que deja menos raras genotipos infectados [83]. Si están a favor de alelos cuando son raras, pero en contra de seleccionados cuando son comunes, el equilibrio en los resultados polimorfismo. Así, la 'frecuencia dependen de la selección' hipótesis también es descrito como "raro"-alelo ventaja hipótesis "," hipótesis de la Reina Roja "o" meta-hipótesis en movimiento "[84 - 87]. La hipótesis asume los siguientes datos. Raras (por ejemplo: nuevos) MHC alelos que sean más resistentes a los parásitos causan una ventaja a los anfitriones, que se extiende a través de la población y se convierten en comunes. Esto aumenta la selección de los parásitos para evadir el reconocimiento de estos alelos comunes. Como el parásito antigenicidad cambios, la adecuación de la relación de servicios común genotipos disminuye y proporciona una ventaja selectiva a otros alelos raros. El tiempo transcurrido la naturaleza de estas respuestas antagónicas coevolutionary podría dar lugar a una bicicleta de aptitud valores de los diferentes alelos y genotipos en ambos anfitriones y agentes patógenos, y en consecuencia el mantenimiento de la alta diversidad genética. Como consecuencia de estos procesos, impulsados por la selección de patógenos varía con el tiempo y pueden diferir de los hábitats y ambientes dentro de la gama de una especie, por ejemplo, que uno de acogida alelo MHC-es partidaria, en un determinado momento en un entorno y en otro contra el seleccionado. Esto debería dar lugar a diferentes spatiotemporal selección de direcciones en el espacio y el tiempo ( "la diversificación de la selección en el espacio y el tiempo") [88, 89, 91]. Hasta el momento, sólo un estudio investigó la variación de las frecuencias de MHC en el tiempo natural de la población y poner a prueba la hipótesis de que dependen de la frecuencia modelo. Westerdahl y colegas [92] comparación en el tiempo los cambios en las frecuencias de los alelos de clase I, de 23 y 23 alelos microsatélites neutral de Gran caña chipes (Acrocephalus arundinaceus) en nueve cohortes. Los alelos MHC mostraron, en promedio, ligeramente mayor variación en las fluctuaciones temporales en comparación con los alelos de microsatélites. La frecuencia de los dos alelos de clase I entre las cohortes más variado de lo esperado de azar, mientras que ninguno de los marcadores mostró neutral fluctuaciones superior a la expectativa de variación estocástica. Los autores sugieren que la variación de frecuencias de los alelos de MHC entre cohortes no es un resultado de los acontecimientos demográficos, sino más bien un efecto de la selección a favor de MHC diferentes alelos en diferentes años. Sin embargo, Westerdahl y colegas [92] no incluía la investigación de parásitos o patógenos de la dinámica para explicar este patrón.

Además, la reproducción de mecanismos como disassortative apareamiento y la interacción materno-fetal se han propuesto como alternativas o mecanismos complementarios MHC mantenimiento de la diversidad (resumen por [68, 87, 93 - 97]]. MHC disímiles preferencias de apareamiento puede actuar para aumentar la descendencia heterozigosidad ( 'buena genes heterozigosidad como hipótesis "[98]], para proporcionar descendencia con un objetivo en movimiento de los alelos de MHC, de la protección contra los agentes patógenos que adoptar rápidamente a los padres genotipos (' raro alelo - Ventaja hipótesis "," hipótesis de la Reina Roja "," meta-hipótesis en movimiento "[73, 81, 82, 87], a fin de evitar la consanguinidad o incompatibilidad genética ( 'compatibilidad genética hipótesis" [99]] o para lograr un óptimo MHC en la diversidad Hijos con respecto a la resistencia del parásito ( 'alelo contar hipótesis' [46, 47], pero ver [91]].

La señal real utilizado en la base de MHC-mate elección se piensa que es basado en el olor que permite distinguir MHC-la identidad (resumen por [87, 100 - 102]]. Péptidos / MHC complejos que no se mantienen en la superficie de la célula, pero en cambio se liberan en el espacio extracelular podría aparecer en la orina y otras secreciones y se utilizará para la comunicación interindividual [103, 104]. En los mamíferos, el órgano vomeronasal olor es fundamental en el reconocimiento social basado en la detección de feromonas y otros chemosignals que llevar información sobre el género, sexual y social, jerarquías de dominación, y de individualidades, pero ha sido difícil definir la naturaleza molecular de estos chemosignals . Recientes estudios proporcionaron pruebas de que la MHC de clase I péptidos chemosensory servir como señales en el órgano vomeronasal por la que cada genotipo MHC diversidad puede ser usado como un marcador de relación y pueden influir en el comportamiento social [105].

Estas diversas funciones y características lugar de los genes MHC entre los mejores candidatos para los estudios de los mecanismos moleculares y la importancia de la adaptación en los vertebrados [19, 52, 93].

Evolutiva fuerzas que actúan sobre la diversidad genética a la hora de programar y no codificante marcadores

El mantenimiento de la variación genética en las poblaciones naturales en neutral partes del genoma en virtud de la no-selectiva de las fuerzas evolutivas, como la deriva genética y la consanguinidad dependerá no sólo del número de personas que constituyen una población, sino también de la particular historia de vida, los patrones de dispersión (Flujo de genes) y el sistema de selección genética de las especies en estudio [106, 107]. En cambio, la capacidad de las poblaciones naturales para mantener la variación genética en genes funcionales depende de las presiones de selección de participantes. Equilibrar la selección se pensó para contrarrestar los efectos de la deriva genética y retardando la tasa de fijación de los alelos [58].

Las pruebas de selección para el mantenimiento de la diversidad de alto MHC restringida a pesar de la variabilidad de los marcadores no codificantes

Cada vez hay más pruebas de alta MHC debido a la diversidad de equilibrio en la selección de especies con alguna restricción en la diversidad no codificante marcadores. Por ejemplo, la isla de San Nicolas zorro (Urocyon littoralis dickeyi) es el más monomórficos reproducción en la población animal aún no informó con respecto a la variación de los marcadores genéticos neutros. Sin variación se ha descubierto supuestamente neutral en loci hipervariables de microsatélites y multilocus huellas digitales, para el que la probabilidad de identidad genética es comúnmente <1 en varios millones. Esos bajos niveles de variación implica reducir la resistencia a los patógenos, la reducción de la aptitud, y los problemas para distinguir familiares de los no familiares. Sin embargo, la alta diversidad de MHC es probablemente aún mantiene en esta población por el equilibrio de selección. Se supone que la selección ha rescatado periódico de la variación genética en el MHC, y posiblemente otros genes relacionados con el fitness ([108], pero ver también [90]]. Otro ejemplo se encuentra en hawaiano honeycreepers (Vestiaria coccinea) [109]. La selección natural ha mantenido variación en el MHC mientras mitocondrial d-bucle de secuencias y secuencias de citocromo b se invariante y aloenzimas reveló baja variabilidad probablemente debido a un cuello de botella genéticos. Además, en el fragmentado malgache gris ratón lémur (Microcebus murinus) poblaciones, el número de alelos DRB-y de la diversidad genética siguen siendo elevadas [110] pero mitocondrial y de microsatélites marcadores mostraron muy bajo nivel de polimorfismo [111]. En la misma área de estudio, también la introdujo negro rata (Rattus rattus) reveló un patrón similar de polimorfismo genético: los altos niveles de variabilidad en el MHC funcional importante marcador DRB [Sommer, datos no publicados] en contraste con los bajos mitocondrial d-loop variabilidad ( Cinco haplotipos) [112].

Estos estudios indican que hasta un determinado límite, la variación genética en el MHC podrían persistir debido al equilibrio de la selección a pesar de los bajos niveles de variabilidad demostrada por marcadores neutral. Los resultados apoyan la importancia de equilibrar la selección como un mecanismo para mantener la variación de las poblaciones naturales y exponer la dificultad de la utilización de marcadores neutros como sucedáneos de la variación en la aptitud relacionada con el loci [108].

Procesos que conducen a la baja variabilidad en la codificación de los dos y no de codificación de los marcadores

El mantenimiento de polimorfismo dentro de las poblaciones depende de la intensidad de selección de producto, la tasa de mutación y eficaz el tamaño de la población [58, 113, 114]. Bajo ciertas circunstancias fuerza de la selección que actúa en loci MHC puede ser insuficiente para mantener la variación en poblaciones pequeñas o fragmentadas para un largo período de tiempo. Los efectos de la selección y el equilibrio de la deriva genética sobre la diversidad genética de la codificación de MHC clase II (DQA) variabilidad, neutral región de control mitocondrial y de microsatélites marcadores recientemente fueron investigadas en 14 islas y dos poblaciones del continente australiano arbusto de la rata, Rattus fuscipes [115, 116]. Ambos conjuntos de marcadores neutral revelaron altos niveles de variabilidad genética más claro-, pero todos los indicios de la deriva genética, como poco a la diversidad no en los pequeños Estados insulares en la población y la extrema diferenciación entre las poblaciones. En el MHC, mayores niveles de heterozigosidad se observaron en dos de las islas del que se esperaría en virtud de la neutralidad, pero la deriva genética desempeña un papel dominante en la mayoría de las poblaciones insulares, que llevan una disminución en el número de alelos de MHC.

Del mismo modo, los acontecimientos históricos, tales como los cuellos de botella y fundador efectos, sino también las limitaciones de los sistema de apareamiento se puede ver reflejado en un escaso número de alelos MHC (por ejemplo, en una población de Asia león (Panthera leo persica) [117]; guepardos (Aconyx jubatus) [118 ]; Saltar las ratas gigantes de Madagascar (Hypgeomys antimena) [119 - 121]; malgache occidental forestal ratón (Macrotarsomys bastardi) [120]; hamsters comunes en los Países Bajos (Cricetus cricetus) [122]; escandinavos castores (Castor fiber) [123] ; Sueco alce (Alces alces) [124, 125]; buey almizclero (Ovibos moschatus) [126]; español cabra montés (Capra pyrenaica) [127]; isla desierta población de borregos cimarrones (Ovis canadensis mexicana) [128]; orix de Arabia (Oryx leucoryx) [129]; Sudáfrica bontebok (Damaliscus pygargus pygargus) [130]; caballos de Przewalski (Equus przewalskii) [55]; del Norte elefantes marinos (Mirounga angustirostris) [131], ballenas aleta (Balaenoptera physlaus] [132] , Las ballenas sei (Balaenoptera borealis) [132], petirrojos y negro (Petroica traversi) [133]]. En estas circunstancias, el poder de la deriva genética ha sido más fuerte que el poder de selección. Como se predijo por los modelos teóricos [135], La reducción del polimorfismo MHC es generalmente baja correlación con el genoma de toda la variación genética [89]. Por ejemplo, el guepardo (Aconyx jubatus) muestran una baja diversidad de MHC, que se correlaciona con un genoma de toda pérdida de la diversidad presumiblemente debido a un cuello de botella genéticos alrededor de 10000 años Hace [118]. También del Norte elefantes marinos (Mirounga angustirostris), que fueron cazados casi hasta su extinción en el siglo 19 perdieron más de la variabilidad en aloenzimas, ADN mitocondrial, mini-y microsatélites y loci MHC clase II loci [131, 135] .

Apoyo empírico de la importancia funcional de MHC en la variabilidad de patógenos y de la resistencia del parásito
Prueba de la importancia funcional de MHC variabilidad y mecanismos selectivos derivados de estudios en seres humanos o en virtud experimental, condiciones de laboratorio

Si bien las predicciones de una asociación entre MHC diversidad y resistencia a las enfermedades son sencillas extensiones de MHC teoría, hasta ahora, la mayor parte de la evidencia empírica se ha obtenido de estudios en seres humanos o en virtud experimental / condiciones de laboratorio [19, 67, 136].

'MHC heterocigotos ventaja' [69] se indicó en los seres humanos por una más lenta progresión a SIDA después de la infección por el VIH [137] y en una mayor eficacia en la limpieza de la hepatitis B, las infecciones virales [138]. En experimentos de laboratorio, los ratones heterocigotos MHC-demostraron una reducción de la patogenicidad durante infección viral y bacteriana (estreptococo inducida por lesiones [139], Salmonella, Lysteria [70], Salmonella enterica, Theiler virus de la [140]], un aumento de células T en la inmunidad mediada Choriomeningitis linfocítica (LCM), la infección [69], y ellos tenían una tasa más rápida de limpieza de los gusanos parásitos (Heligmosomoides polygyrus [141], Schistosoma mansoni [142]], que el promedio homocigotos. Tumor incidencia fue menor y más rápida regresión en heterocigotos, rous sarcoma virus (RSV) infectados pollo (Gallus domestica [143]]. MHC clase IIB heterocigotos presentaron una mayor tasa de supervivencia en cautividad de peces planteado, por ejemplo, en los salmones Chinook (Oncorhynchus tsawytscha) infectado con un virus de la necrosis hematopoyética (HNV) [144] y en el golpe de suerte infectados (Gyrodactilus turnbulli) Gila topminnows (Poeciliopis o. Occidentalis) [54].

La 'frecuencia dependen de la selección hipótesis' [81, 82] se ocupa de la formulación de modelos matemáticos [73, 145] y algunos estudios empíricos que muestran correlaciones entre determinados alelos y la resistencia a las enfermedades en los seres humanos (por ejemplo, el paludismo [146], Epstein-Barr - [147] virus, la hepatitis B [148], la lepra, la tuberculosis [67], Heliobacter infectados por cáncer gástrico [149]]. En humanos, se observó una correlación entre algunos haplotipos MHC clase II y la gravedad clínica de las infecciones por cestodos (Echinococcus multilocularis) [150]. Ciertos alelos MHC también desempeñó un papel en la resistencia / susceptibilidad a una enfermedad fúngica (Cryptococcus neoformans [151]], las infecciones con nematodos gastrointestinales en ratones de laboratorio (Trichinella spiralis [152, 153], Nematospiroides dubius [154], Trichuris muris [155] ) Y en straightbred Scottish Blackface ovejas (Ostertagia circumcincta [156, 157]]. Asociaciones entre la resistencia y el genotipo MHC se encontró en el pollo de la infección con el sufrimiento de la enfermedad de Marek (un tumor enfermedad causada por un virus herpes [158]]. Evidencia experimental para MHC-alelo-específicas de la resistencia a las bacterias Aeromonas salmonicida [57, 159] y al virus de la anemia infecciosa del salmón (ISAV) se encontró en cautividad planteadas salmón del Atlántico (Salmo salar [160]].

Prueba de la importancia funcional de MHC variabilidad y mecanismos selectivos derivados de estudios que van en franco poblaciones de animales en su entorno natural

Considerando que los estudios realizados bajo condiciones de laboratorio o experimental puede ser mejor normalizado para tener en cuenta diferentes parámetros (por ejemplo, en puras congenic ratones), no proporcionan información suficiente para evaluar la ubicuidad del patógeno impulsado mecanismos selectivos que actúan en libre alcance en la población animal Su hábitat natural. MHC haciendo la investigación en los vertebrados silvestres permite probar si los resultados de los estudios de laboratorio de cepas puras congenic celebrará en los animales con una mayor diversidad genética de fondo. Además, los estudios de laboratorio no pueden revelar los efectos de la condicional ventajosa o alelos deletéreos que se descubrió sólo en la presencia de estrés naturales, como la espacial y temporalmente, los cambios en el clima, la disponibilidad de alimentos, la competencia, y de los correspondientes niveles de parasitismo [18, 161] . Predecir el potencial evolutivo de las poblaciones silvestres de acogida en respuesta a los parásitos requiere al menos un mínimo conocimiento de la base genética para la resistencia y la heredabilidad de acogida en condiciones de campo, y la fuerza y el modo de selección mediada por parásitos [162]. Pocos estudios han tratado de prueba para una asociación entre el polimorfismo MHC y la resistencia del parásito en las poblaciones silvestres en condiciones naturales [19]. La información disponible se resumen en la Tabla 1.

Bajo condiciones de campo, las asociaciones entre MHC heterozigosidad y resistencia / susceptibilidad a las infecciones parasitarias sólo se han encontrado en el África rayas ratón (Rhabdomys pumilio [163]], y en tres spined sticklebacks (Gasterosteus aculeatus [47, 164]], que parecen poseer Hasta seis loci MHC clase II. En éste último, una simple modificación de un heterocigoto ventaja fue identificado como dentro de los peces, intermedio, en lugar de los números de máxima alelo se asocia con una mínima carga de parásitos [47, 164]. Esto se explica por el hecho de que los genes MHC-están involucrados en la preservación de células T del timo durante la selección. En algún momento, el aumento del número de moléculas MHC expresado debe causar una pérdida neta de las células T y, por tanto, afectar negativamente al organismo [165] (pero véase también Borghans y colegas [166] que se utilizó un enfoque de simulación que se puso de manifiesto que varios centenares de alelos Sería necesario para tal causa una pérdida neta de las células-T). Diferentes números alelo puede ser producido por ambas heterozigosidad en el único loci MHC y las diferencias en la duplicación de genes clase II a través de los números de haplotipos [167]. Por el momento no está claro si este patrón de selección intermedia, en lugar de números alelo máxima se limita a especies con una relativamente flexible de la arquitectura como la genómica y otros teleósteos sticklebacks con variación de haplotipos en el locus MHC sus números de la duplicación, o si se Representa una característica más general que se ha pasado por alto en los estudios anteriores [168]. En los mamíferos, una arquitectura flexible MHC genómica, es decir la aparición de múltiples MHC clase II DRB loci con loci número variable entre los individuos se ha descrito en macacos rhesus (Macaca mulatta [169]] y leones marinos de California (Zalophus californicus [170]] . La más tarde poseen hasta ocho diferentes DRB loci en configuraciones variables, pero entre las personas con un bajo nivel de variación alélica por loci. La evidencia preliminar que sugiere una asociación entre un determinado genotipo MHC y cáncer urogenital. En contrario a sticklebacks, no hay relación entre el número total de genes DRB única y la presencia de cáncer se ha identificado [171]. Una posible relación entre el número de alelos MHC y de las cargas parasitarias en los mamíferos también fue investigado en peludas de pies gerbos (Gerbillurus paeba), que poseen dos loci funcionales DRB [172]. En este sentido, que transportaba a tres personas diferentes alelos MHC había significativamente mayor fecal de huevos de los valores que las personas con cuatro alelos [172]. Esto está de acuerdo con la base teórica que se supone que los animales que contengan más que otros alelos de MHC debería ser capaz de reconocer una mayor variedad de antígenos derivados de patógenos-y, en consecuencia, ser infectados por el parásito menos especies y / o por lo general, menos intensamente infectadas [69 ].

Una asociación entre determinados alelos MHC y la susceptibilidad o resistencia a enfermedades se encontró en un amplio ganado ovino (ovejas Soay, Ovis aries), donde MHC variantes parecen desempeñar un papel importante en la protección contra el nematodo strongyle invasión, la de mayor prevalencia de parásitos gastrointestinales encontrados [ 56]. Como era de esperar por la hipótesis de la "negativa de frecuencia dependen de los productos básicos de selección» ( «raro-alelo ventaja hipótesis", "hipótesis de la Reina Roja", "meta-hipótesis en movimiento") [73, 81, 82], el más común de 205 alelos OLADRB Y 257 (alelo frecuencias: 0,21-0,24) se asoció con una disminución de vacunos o de cordero de supervivencia, mientras que el alelo menos frecuente OLADRB 263 (alelo frecuencia: 0,13) se asoció con un aumento de la supervivencia vacunos (Cuadro 1]. Otra prueba de la importancia de ciertos alelos MHC y la resistencia o susceptibilidad a helmintos fue revelado en un servicio europeo común de los roedores (ratones de cuello amarillo, Apodemus flavicollis [173]], en las dos especies de roedores de África antes mencionados (Gerbillurus paeba [172], Rhabdomys pumilio [163]], y en especies de primates (de color gris ratón lémur, Microcebus murinus [174]] (Tabla 1]. También en R. Pumilio, que es la más común alelo Rhpu-DRB * 1 (alelo frecuencia: 0.22) que se produjeron con más frecuencia en las personas infectadas y en los individuos con alto fecal de huevos de valores (que indica alta carga de parásitos), mientras que el alelo raro Rhpu-DRB * 8 (Alelo frecuencia: 0,05) se produjo con mayor frecuencia en personas con bajos valores de FEC (indicando baja carga de parásitos). También en M. Murinus, el alelo común Mimu-DRB * 1 (alelo frecuencia: 0,33) fue más frecuente en las personas infectadas y en las personas con un alto número de infecciones por diferentes especies de nematodos y fecal de huevos de valores (huevos / g de heces) (indicando alta parásito De carga), el más infrecuente de alelos Mimu-DRB * 6 * y 10 (alelo frecuencias: 0,11 y 0,06) fueron más frecuentes en individuos no infectados, en los individuos con bajo número de infecciones por diferentes especies de nematodos y fecal de huevos de valores (indicando baja carga de parásitos ). Estos ejemplos demuestran la frecuencia de la dependencia de la selección entre los parásitos y los anfitriones en la forma de un alelo ventaja rara en la población de acogida.

Evaluación de la importancia relativa de los mecanismos de equilibrio selectiva

Ahora mismo todavía hay mucho debate acerca de si la 'heterocigotos ventaja "o" dependientes de la frecuencia de selección de hipótesis' es más importante para el equilibrio de la selección [89]. La mayoría de los estudios de investigación de los heterocigotos ventaja de la comparación de las enfermedades infecciosas resultados de heterocigotos en un determinado loci MHC, como grupo, los resultados de homocigosis en el mismo locus, como grupo (de las poblaciones de heterocigotos ventaja '[70, 175], ejemplos Véase más arriba) siempre probablemente debido a las restricciones en el tamaño de la muestra. Sin embargo, al comparar el promedio de rendimiento de todos los heterocigotos contra la homocigosis, en lugar de utilizar la realización de pruebas específicas para el alelo 'overdominance', no puede distinguir si el beneficio observado se debe a la "dominación" o "overdominance '. La agrupación de todos los homocigotos y heterocigotos todos, respectivamente, burlar las pruebas de la hipótesis original es decir, la superioridad de cualquiera de más de heterocigotos correspondiente homocigotos [69] (véase el apartado de los mecanismos de selección ", más arriba) ya que esta hipótesis es la condición de los alelos en cuestión (y debería ser más Precisamente lo que se denomina 'alelo-específicas overdominance' [175]]. Sin embargo, mostró un modelo teórico que, en virtud de una amplia gama de hipótesis acerca de la relación entre homocigotos y heterocigotos riesgo infeccioso ', alelo-específicas overdominance "podría ser compatible con los heterocigotos ventaja población", por ejemplo, una de las poblaciones de heterocigotos ventaja' puede ocurrir cuando La diversidad de alelos resistentes es suficientemente alta y la diversidad de alelos susceptibles es lo suficientemente baja [175]. Pero lo contrario también puede ser cierto. Debido a los efectos de confusión de las diferencias en las frecuencias de alelos sensibles o resistentes, la población puede pruebas de nivel, en un peor caso, encontrar un heterocigoto ventaja incluso cuando todos los heterocigotos es en mayor riesgo de infección que cualquiera de los dos correspondientes alelo homocigota en los análisis específicos [175]. Estimaciones directas de los efectos específicos de alelo de heterozigosidad relativo a la correspondiente homocigosis son raras. La más convincente evidencia experimental para los heterocigotos ventaja a través de 'alelo-específicas overdominance' derivados de McClelland y colegas [140] utilizando co-infección con múltiples agentes patógenos en los MHC-congenic ratones con recíprocas resistencia / susceptibilidad perfiles (aunque los autores no prueba de aptitud Consecuencias). En los seres humanos, los únicos estudios que comparar directamente los resultados de heterocigotos para las de los homocigotos para el mismo alelos derivados de las investigaciones de autoinmune, pero no de las enfermedades infecciosas (por resumir [70, 175]].

Como ya se ha dicho alelo-específicas de los análisis fueron la mayoría de las veces imposible debido a las restricciones en el tamaño de la muestra. En los seres humanos, recientemente un nuevo enfoque para soslayar este problema fue propuesta por la clasificación de alelos a supertypes basarse en la existencia de motivos vinculante [176, 177]. Aunque es evidente que los genes HLA altamente polimórficos desempeñar un papel crucial en la respuesta inmune, su gran diversidad es un obstáculo importante para distinguir alelo HLA-efectos específicos y complica la atribución de determinados alelos con el resultado de enfermedades. Recolección de muestras de la magnitud necesaria para resultados definitivos no es a menudo factible. La importancia biológica de un sistema de clasificación basado en las especificidades orgánicas vinculante con el apoyo de un creciente conjunto de pruebas de la cooperación transfronteriza, la presentación de péptidos específicos vinculantes por motivos diferentes moléculas HLA. Trachtenberg y colegas [176] investigó la utilidad de agrupar a los alelos HLA supertypes por la superposición de sus especificidades péptido vinculante para explicar la asociación entre el polimorfismo de HLA y de la progresión de la enfermedad del VIH. Su estudio indicó que HLA-supertypes son altamente predictivo de la carga viral. En consonancia con el alelo-raras ventaja modelo los autores pueden mostrar la ventaja de un raro HLA supertype en la progresión del VIH [176]. Después de más intensos estudios de las consecuencias y los límites de supertypes humanos en grandes conjuntos de datos, este enfoque de la clasificación funcional de los rasgos comunes pueden también proporcionar herramientas para la investigación en el MHC natural de las poblaciones en peligro de extinción, donde la alta diversidad alélica causa problemas en la obtención de la muestra estadística suficientemente grandes tamaños . Hay que tener precaución para no perder los efectos de las nuevas, rara alelos por agrupación alelos en tipos funcionales.

Como ya se ha expuesto, dos diferentes' overdominance de los modelos se han sugerido: a) "simétrico overdominance 'o' equilibrio simétrico selección" [74], en virtud del cual se derivan todos los heterocigotos similar a la ventaja selectiva homocigotos (= todos los heterocigotos son selectivamente equivalente), y B) «divergentes alelo ventaja '[75]. Como casi todos los heterocigotos ventaja se llevaron a cabo estudios sobre el nivel de población, hasta el momento, ningún esfuerzo se ha hecho para diferenciar entre estos dos' overdominance 'modelos de enfermedades infecciosas en los estudios. Sin embargo, la "ventaja divergentes alelo 'hipótesis ha sido recientemente considerado en el MHC-mate elección depende estudios [121, 178]. En el África rayas ratón (Rhabdomys pumilio), donde las asociaciones entre MHC heterozigosidad y resistencia / susceptibilidad a las infecciones parasitarias se han encontrado [163], no hay correlación significativa entre pairwise distancias genéticas de los heterocigotos (una medida de divergencia alélica) y las tasas de infección (fecal de huevos Contar: log-transformado número de huevos por gramo de heces) se encontró (Froeschke & Sommer, datos no publicados). Otro punto que hay que mencionar es que sólo unos pocos estudios en poblaciones naturales de las pruebas correspondientes, indicando los heterocigotos ventaja 'MHC investigación combinada con la estimación de la gran diversidad del genoma-mediante el uso de marcadores neutrales y, por tanto, podría descartar posibles efectos en todo el genoma de heterosis [47, 137].

Con respecto a la 'hipótesis de la frecuencia depende de selección ", la prueba para pathogen-resistant/susceptible alelos o haplotipos no está igualmente disponible. Hasta el momento, más alelos o haplotipos se consideraron asociados con la susceptibilidad a la enfermedad [67] (véase el cuadro 1]. Este sesgo podría ser simplemente debido a la sobre presentación de los estudios en humanos, en la que el énfasis se ha puesto en la búsqueda de asociaciones alelo de la enfermedad [179]. Pero es también en línea con las predicciones teóricas de anfitrión-parásito coevolution. Susceptibilidad se espera que sea más común, debido a la rápida evolución del parásito se supone que el combustible de la carrera de armamentos entre ellos y sus anfitriones. Para la mayoría de los patógenos es válido para asumir un mayor potencial evolutivo en comparación con la de la acogida, porque la generación de veces suelen ser mucho más breves o eficaz el tamaño de las poblaciones de patógenos de las poblaciones son más grandes [18]. La humanos alelo HLA-A11, por ejemplo, confiere resistencia a la infección por Epstein-Barr-virus sólo en las poblaciones donde el alelo es raro. En poblaciones con alta frecuencia de este alelo, las cepas del virus han fijado una mutación que impide la presentación de inmuno-epítopos por moléculas HLA-A11 [147]. También ciertos alelos HLA se asocian con una progresión más lenta de VIH si son raros y no tienen ninguna ventaja si son comunes (resumida por [176]]. Esto demuestra que una rápida evolución patógeno es capaz de adaptarse a la defensa de acogida.

Evaluación de la importancia relativa de los mecanismos de equilibrio selectivo, hasta el momento, se dispone de más pruebas de la importancia de determinados MHC-alelos en la susceptibilidad o resistencia del parásito. Es concebible que un raro alelo puede tener una alta aptitud y al mismo tiempo una constante ventaja para los heterocigotos. Ambas hipótesis pueden estar de acuerdo entre sí y no se excluyen mutuamente. Pero como la mayoría de los estudios hacer frente a solo virales, bacterianas o parasitarias agentes se sugirió que los estudios de la combinación de dos o más patógenos pueden aumentar la cantidad de pruebas para los heterocigotos ventaja [57, 136, 140] (pero véase [173, 174]]. De Boer y colegas [180] estudiaron el grado de polimorfismo MHC surge cuando los heterocigotos ventaja "es la única presión de selección mediante el uso de modelos matemáticos. Las simulaciones revelaron que los heterocigotos ventaja 'en su propia no es suficiente para explicar la gran diversidad de la población de MHC. Esto requeriría que el estado físico de todos los alelos contribuciones sería poco realista similar. 'Heterozygote ventaja »en la resistencia de patógenos podrían, sin embargo, las preferencias para promover el apareamiento MHC-disimilitud, que a su vez la unidad de alta diversidad alélica [52, 68, 70]. Esto podría explicar por qué los machos heterocigotos MHC-tienen atributos importantes en la selección sexual, como un aumento en el desarrollo y la cornamenta de masa corporal en blanco ciervo [181] y sexualmente atractivo olor en stickleback pescado [46]. En contraste, un estudio sobre selección sexual en faisanes (Phasianus colchicus) encontró que las mujeres prefieren hombres con grandes espuelas, y que este rasgo sexual seleccionado se asocia con un alelo de MHC [182, 183]. La opinión general es que, aunque incipientes "heterocigotos ventaja" es claramente una importante presión de selección de frecuencias adicionales que dependen de la presión de selección se requiere. Un modelo teórico por Hedrick [89] indicó que la fuerza selectiva de los agentes patógenos, que varían en el espacio y el tiempo ( "la diversificación de la selección en el espacio y el tiempo '), podría mantener el polimorfismo genético en los genes MHC. Dado que la evolución de los agentes patógenos principalmente evadir la presentación por el MHC alelos más comunes en la población de acogida, que proporcionan una presión selectiva para una gran variedad de alelos raros. Huésped parásito coevolution sería suficiente para explicar el elevado grado de polimorfismo MHC [145].

En estudios en curso la evaluación de los detalles de la genética evolutiva de vertebrados relaciones anfitrión-parásito y las pruebas que dependen de la frecuencia de parásitos impulsado por cuatro patrones de selección debería ser evidente: (1) reduce el parasitismo de acogida de fitness, (2) alelos MHC difieren en la susceptibilidad, (3 ) Frecuencias de los alelos de acuerdo con el cambio (2), y (4) en la dinámica de largo plazo debe abarcar frecuencia dependen de las fluctuaciones de frecuencia alelo [17]. Considerando que (1) y (2) indican el potencial de la selección y se ha demostrado en estudios recientes en poblaciones de vida silvestre (por ejemplo, [184], esta revisión), hasta el momento evidencia de (3) y (4) es limitada. Investigaciones en curso del parásito impulsado por mecanismos de selección en condiciones naturales debe centrarse en variación temporal de los agentes patógenos, de acogida y de los atributos de fitness alelo frecuencias para probar si alelo frecuencias en consecuencia el cambio en un patrón de la bicicleta.

Diferencias funcionales de aminoácidos variación en la unión de antígeno

Existen cada vez más pruebas de que el agente patógeno escapar de MHC que dependen de sistema inmune reconocimiento puede implicar cambios en sólo unos pocos aminoácidos de manera que los pequeños vinculante motivo de las diferencias pueden llevar a grandes diferencias en la protección. Mecanismos comunes incluyen cambios en los antígenos de patógenos (epítopos) que impiden vinculante (1) a la de MHC-glicoproteína codificada superficie celular o (2) a las células T del receptor. (3) Un tercer mecanismo es mimetismo molecular de las proteínas que impiden que los receptores de células T del receptor vinculante (T-células que reconocen proteínas de acogida son destruidas durante la selección del timo). Por ejemplo, un amino-ácido diferencia en el antígeno vinculante de la región DRB * 1302 alelo abroga su protección a la malaria (por resumir [185, 186]]. En lemures de Madagascar ratón (Microcebus murinus), MHC-alelos asociados a la susceptibilidad de nematodos gastrointestinales (Mimu-DRB * 1, * 6 * y 10) han único aminoácido motivos en la unión de antígeno (ABS) [174]. Mimu-DRB * 1 asociada con una alta carga de parásitos se diferencia de todos los demás alelos por tres únicos aminoácidos, todos ellos situados dentro de la funcional importante ABS (ácido aspártico en la posición 70, ácido glutámico en la posición 71, lisina en la posición 74). Dos de ellos son el ABS mutado en Mimu-DRB * 6 * 10 y actualmente está asociada con una baja carga de parásitos: el alelo Mimu-DRB * 6 tiene un único motivo en la posición 74 (glicina) y Mimu-DRB * 10 en la posición 71 (metionina ). Además, sólo Mimu-DRB * 6 * 10 y poseen el aminoácido arginina situado junto al ABS en la posición 78 [174] (números de posición después de [62]]. Esto indica que el funcionamiento de ciertas diferencias en los aminoácidos de la ABS y, por tanto, la influencia de las diferentes composiciones de aminoácidos en la resistencia del parásito.

Hasta el momento, los detalles moleculares de las interacciones entre los parásitos y helmintos intestinales componentes del sistema inmune no son tan bien comprendidas como para infecciones bacterianas o virales. Sin embargo, los enormes progresos logrados en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares en la regulación inmune por helmintos gastrointestinales en los últimos años. El reconocimiento de los parásitos gastrointestinales y de sus antígenos, y el inicio de la respuesta inmune se producen en los ganglios linfáticos especializados en el epitelio de la pared del tubo digestivo, los llamados parches de Peyer. En estos parches de Peyer todos los tipos de células necesarias para la presentación de antígeno CD4 + T-células incluyendo las moléculas MHC de clase II están presentes. Esto activa una serie de procesos que interactúan en contra del parásito que culminó en una reacción inflamatoria en la mucosa intestinal y de los diferentes mecanismos efector contra el parásito invasor (resumen en la [186 - 191]].

MHC importancia de la variabilidad en la conservación
Importancia de la variabilidad genética de adaptación con respecto al impacto humano

Impacto humano (por ejemplo, la fragmentación de los hábitat, la degradación, el aislamiento, la urbanización, la contaminación) tiene diversos efectos en la ecología y la genética de ambos, vertebrados y las poblaciones de parásitos. A menudo provoca una pérdida de variación genética que conduzca a corto plazo de reducción de la aptitud de los componentes, y una alteración en la capacidad para adaptarse a entornos cambiantes, que a su vez influye en los resultados evolutivos [5, 6, 12, 18, 192]. La degradación del hábitat y las condiciones climáticas también son cruciales en términos de los parámetros de la distribución, de transmisión y de desarrollo éxito de los parásitos y patógenos [18, 192, 193]. Estos cambios pueden tener repercusiones considerables en los patrones de brote de plagas de especies, la conservación de especies raras de mamíferos y de sus funciones ecológicas, así como a veterinarios y médicos asociados consecuencias para la vida silvestre, lifestock y de los seres humanos [194]. La rápida evolución (en el orden de décadas o menos) ha recibido el apoyo de numerosos ejemplos de los sistemas de acogida-parásito, y ahora está claro que los agentes patógenos pueden causar grandes cambios en la composición genética de sus anfitriones en corto de tiempo [18, 162, 195 ]. Detectan cambios en las frecuencias alelo puede ocurrir entre las generaciones y pueden ser un indicador sensible de los cambios demográficos en algunas especies [196].

Los efectos de la contaminación en el MHC se ha investigado en el estuario killifish (Fundulus heteroclitus) [33]. Poblaciones experimentando fuertes diferencias antigénicas en problemas (PCB contaminados con versus sitio no contaminado) muestran diferencias significativas en los patrones de sustitución de aminoácidos en una altamente variable MHC clase II B locus. Sin embargo, si MHC población perfil diferencias representan los efectos directos de sustancias tóxicas o químicas parásito mediada selección deben ser investigados [33]. El único estudio que incluya una variable ambiental, como la fragmentación de los hábitats en el análisis de las asociaciones de MHC-constitución y carga parasitaria se llevó a cabo en un ratón lémur subdivide población [174]. El trabajo indicó que la variación de frecuencias de los alelos de MHC en los fragmentos estaban vinculadas a la carga de parásitos como ciertos alelos que difieren en algunos aminoácidos en el ABS de otros alelos (véase más arriba) se asociaron a la susceptibilidad o la resistencia del parásito. Mujeres ratón lemures que habitan en el fragmento con la más alta carga de parásitos una disminución de la deposición de grasa en la cola (importante en la estación seca) y, por tanto, las tasas de supervivencia más bajas que las poblaciones de los otros tres fragmentos. Además, el tamaño de la población se redujo drásticamente en los últimos años [197]. Sin embargo, al separar claramente si la mayor carga de parásitos en los respectivos fragmento se debe a la constitución de MHC-de las personas que habitan este fragmento o debido a otros factores ecológicos asociados a la degradación de los fragmentos de tamaño o necesidades nuevas investigaciones [174]. No obstante, el estudio sugiere que la constitución de MHC-pudiera influir en la supervivencia a largo plazo de las pequeñas y fragmentadas poblaciones animales funcional indica la importancia de la conservación de la variabilidad de MHC en la disminución de las poblaciones de animales o fragmentados.

Más estudios en poblaciones de animales que van libres con respecto a la influencia humana la necesidad de permitir a conclusiones más generales sobre la importancia de la adaptación en la conservación de la variabilidad genética. De acuerdo con la base teórica, la variación temporal y espacial en la fauna parasitaria causará cambios de ventaja selectiva de ciertos alelos MHC-en diferentes zonas cambian con el tiempo. Esto debe resultar en el hábitat y el clima de aminoácidos específicos de sustitución de los patrones funcionales importantes en el ABS en relación con agentes patógenos locales impulsadas por presiones selectivas. Hasta el momento, las pruebas empíricas de "diversificación de la selección en el espacio y el tiempo 'es limitado. Los estudios sobre la interacción entre las condiciones ambientales y la expresión genética de covariación (la llamada interacción genotipo-ambiente) podría ser una vía importante para el trabajo futuro. Interacción genotipo-ambiente han sido comúnmente encontrado en la historia en directo cuando los rasgos múltiples ambientes se considera que refleja el hecho de que los genes que influyen en un rasgo en un medio ambiente no puede ser importante en una diferente [198]. En este contexto, el anfitrión y parásito movimiento entre los fragmentos de hábitat podría ser decisivo para ambos persistencia del parásito, y la propagación y el mantenimiento de los alelos de resistencia y, por tanto, permitir a los procesos en curso coevolutionary. La función de la dinámica de la metapoblación en el mantenimiento de la diversidad de los genes de resistencia de acogida puede ser un motivo de preocupación en la conservación de la genética destinado a la preservación de los patrones actuales y los procesos en curso. Como evolución contemporánea está influenciada por la compleja interacción entre el tamaño de la población, la variación genética, la fuerza de la selección, y el flujo de genes, el objetivo general en la conservación de la genética - mantenimiento de corto plazo adaptaciones locales y la preservación a largo plazo del potencial de adaptación - puede ser un reto Tarea [32].

Pertinencia de MHC polimorfismo de la aptitud individual y persistencia a largo plazo

Variación genética en loci MHC se piensa que es importante para la resistencia contra los agentes patógenos, con lo que aumenta la aptitud individual y, por tanto, la supervivencia a largo plazo de especies en peligro de extinción [60, 73]. Varios estudios han reportado disminución de la resistencia de patógenos entre MHC homocigosis, o un aumento de la susceptibilidad de patógenos en puras personas en general. Sin embargo, una relación directa entre el agente patógeno mediada por disminución de la población y la baja variación de MHC ha sido difícil de demostrar en las poblaciones naturales [49]. Los estudios recientes se indica que, si bien alelo MHC números son bajos en muchos bottlenecked especies de la mayoría de ellos aún indican un alto grado de divergencia entre alelos. El cuadro 2 resume el número de funcionales importantes MHC clase II DRB exón 2 alelos secuencia de la diversidad y en algunos vertebrados que van de libre poblaciones investigadas en su hábitat natural. La comparación también indica que las especies con un bajo número de alelos MHC diferentes, tales como el peligro crítico de saltos de gigante de Madagascar Rat (Hypogeomys antimena, 5 alelos) cuya área de distribución geográfica se limita a poco menos de 20000 ha, todavía tienen altos niveles de nucleótidos y Aminoácidos divergencia entre MHC-DRB alelos mientras mitocondrial d-loop secuencias reveló muy baja variabilidad [199 - 201]. Un cuadro similar se puso de manifiesto en el caballo de Przewalski (Equus przewalskii, 6 alelos [55]], en el orix de Arabia (Oryx leucoryx, 3 alelos [129]] y en el Sur de África bontebok (Damaliscus pygargus pygargus, 6 alelos [130] ) (Tabla 2]. Considerando la nonABS, la relación entre la no-sinónimo (d n) y sinónimos (d s) de las sustituciones fue significativamente menor (d n <s d) que la unidad en algunas especies (Fig. 1], que indica la purificación de selección que actúen en estos codones En función de sus respectivas funciones [202]. En contrario, la comparación de los no sinónimos (d n) y sinónimos (d s) de las tasas de substitución de las partes para la codificación funcional importante ABS reveló una tasa significativamente mayor de sustituciones (d n> s d) que el cambio de aminoácidos en la constitución El ABS y, por tanto, aumentar la divergencia entre alelos en todas las especies, independientemente del número de alelos MHC todavía presente (Fig. 1].

Los estudios indican que los procesos de selección son capaces de mantener también el polimorfismo MHC en condiciones desfavorables, al menos durante un cierto tiempo, lo que a su vez podría sugerir que los niveles de variabilidad de las especies con escaso número de alelos MHC podría ser suficiente para prevenir patógeno inmediata mediada por disminución de la población . Sin embargo, esas poblaciones en los procesos de adaptación a la evolución de las condiciones podría ser limitada. Un intrigante cuestión es todavía lo que sucede si surgen nuevos agentes patógenos que difieren de las enfermedades comúnmente encontradas por las respectivas poblaciones. Es razonable suponer que el mantenimiento y la renovación aún más funcional de la variación en partes importantes del MHC, como en los sitios de unión del antígeno, ya sea por mutación, recombinación o la inmigración procedente de otras poblaciones es un importante componente genético en el que se llegue a una cascada Adecuada respuesta inmune, en la lucha contra los nuevos agentes patógenos o coevolving virulenta. Se sugirió que la extremadamente baja variabilidad genética en el guepardo (Aconyx jubatus) como consecuencia de la depresión endogámica debido a un cuello de botella hace alrededor de 10000 límites temporales de adaptación a los procesos de los agentes patógenos que podrían explicar la alta susceptibilidad a la enfermedad hoy en día [118, 203]. Al igual que en otras especies en peligro de extinción, principalmente, en el proyecto de asociación no puede ser probado ya que no existen genéticamente variable outbred guepardo para comparar con la población [21]. Las muestras de huesos conservados o especímenes de museo en el caso de los cuellos de botella recientemente presume será necesario evaluar directamente los niveles históricos de MHC variación y para evaluar la importancia relativa de los cambios demográficos en la determinación de los niveles existentes de la diversidad genética en el MHC [127].

En cuanto a la función de MHC en la conservación de la genética, el potencial papel funcional de los genes de fondo (no de los genes MHC) en la resistencia a las enfermedades no deben pasarse por alto. Estudios en humanos indican que los genes de fondo también podría desempeñar un papel importante en la determinación de la resistencia de patógenos y parásitos, ya sea por sí mismos o en una forma epistatic con genes MHC-(resumen por [179, 204]. Muchos de los genes reguladores y muestran un alto polimorfismo, Por ejemplo, la variación en el factor de necrosis tumoral gen promotor, citocinas como interleucin receptor, el interferón-γ receptor de la vitamina D, del receptor y se ha asociado a las enfermedades infecciosas (por resumir [187, 191, 204]. Aunque se están acumulando pruebas de que el MHC Es uno de los principales factores de control de la resistencia a las enfermedades [176, 205] conservación genética debe centrarse en la preservación de ambos, museal y la diversidad en todo el genoma. Así, la cantidad de MHC la diversidad es necesaria para garantizar a largo plazo la viabilidad de la población sigue siendo fundamental En la conservación de la genética [133], y sólo puede ser investigado cerca de seguimiento de la genética y el estado de salud de las poblaciones en declive.

Conclusión

La diversidad de funciones y características lugar de los genes MHC entre los mejores candidatos para los estudios de los mecanismos moleculares y la importancia de la adaptación en los vertebrados. En contrario a neutral marcadores, MHC refleja la variabilidad evolutiva y de adaptación pertinentes de los procesos dentro y entre las poblaciones y es muy adecuado para investigar una amplia gama de preguntas abiertas en la ecología y la conservación evolutiva.

El selectivo de los efectos de diferentes agentes patógenos parecen ser la principal fuerza impulsora en el mantenimiento de la variación de MHC. Prueba de equilibrio en la selección de los genes MHC se ha encontrado en diferentes escalas temporales. Selección en el pasado lejano ha sido documentado como un exceso de nonsynonymous sinónimo de sustituciones, y como transeuropeas de especies polimorfismo. Selección en el pasado reciente ha sido determinado por el exceso de heterozigosidad neutral frente a la teoría de las expectativas, las diferencias de valores F ST-neutral frente a la teoría, o el exceso de vinculación equilibrio. Selección en la actual generación ha sido identificada por la medición de las desviaciones de Hardy-Weinberg o el apareamiento al azar proporciones, la supervivencia diferencias entre homocigotos y heterocigotos, y las correlaciones de la resistencia a las enfermedades con MHC-alelo o genotipo [90]. Los cambios en ciertos aminoácidos en el MHC-funcionales importantes sitios de unión de antígenos codificados y, por tanto, la composición de aminoácidos influyen en las diferencias funcionales y de la resistencia del parásito patógeno. Es razonable suponer que el mantenimiento y la renovación aún más funcional de la variación en partes importantes del MHC, como en los sitios de unión del antígeno, ya sea por mutación, recombinación o la inmigración procedente de otras poblaciones es un importante componente genético en el que se llegue a una cascada Adecuada respuesta inmune, o en la lucha contra los nuevos agentes patógenos y virulentos coevolving podría ser importante en la conservación de la genética. Los estudios indican la importancia funcional de MHC en la variabilidad de patógenos y de la resistencia del parásito no sólo en el hombre o en virtud de organismos modelo experimental, de laboratorio, donde las condiciones de la mayoría de nuestros conocimientos actuales derivados de, pero también en las poblaciones de animales salvajes investigó en su entorno natural. Sólo en los estudios de campo que van de libre poblaciones animales pueden revelar los efectos de la condicional ventajosa o alelos deletéreos en la presencia de estrés naturales (por ejemplo, espacial y temporalmente, los cambios en el clima, la disponibilidad de alimentos, y de la competencia), los niveles de parasitismo asociados, y, por tanto, la ubicuidad De patógenos impulsado mecanismos selectivos y de la importancia de la diversidad a través de MHC taxones. La combinación con un enfoque experimental normalizada bajo condiciones de laboratorio es necesaria para demostrar la relación causal detrás de las correlaciones observadas en el terreno.

Ahora mismo no es muy claro si los heterocigotos ventaja "o" dependientes de la frecuencia de selección de hipótesis' es más importante para el equilibrio de selección. La mayoría de los estudios de investigación de los heterocigotos ventaja de la comparación de las enfermedades infecciosas resultados de heterocigotos en un determinado loci MHC, como grupo, los resultados de homocigosis en el mismo locus, como grupo (de las poblaciones de heterocigotos ventaja »). Al comparar el promedio de rendimiento de todos los heterocigotos contra la homocigosis, en lugar de utilizar la realización de pruebas específicas para el alelo 'overdominance' (= 'alelo-específicas overdominance') burlar las pruebas de la hipótesis original es decir, la superioridad de cualquiera de más de heterocigotos correspondiente homocigotos como esta hipótesis está supeditada Los alelos involucrados. Alelo-específicas de los análisis fueron la mayoría de las veces imposible debido a las restricciones en el tamaño de la muestra. En los seres humanos, recientemente un nuevo enfoque para soslayar este problema fue propuesta por la clasificación de alelos a supertypes basarse en la existencia de motivos vinculante [176, 177]. Después de más intensos estudios de las consecuencias y los límites de supertypes humanos en grandes conjuntos de datos, este enfoque de la clasificación funcional de los rasgos comunes pueden también proporcionar herramientas para la investigación en el MHC natural de las poblaciones en peligro de extinción, donde la alta diversidad alélica causa problemas en la obtención de la muestra estadística suficientemente grandes tamaños . Hay que tener precaución para no perder los efectos de las nuevas, rara alelos por agrupación alelos en tipos funcionales. Hasta el momento, más que se disponga de pruebas de la importancia de determinados MHC-alelos en la susceptibilidad o resistencia del parásito. Es concebible que un raro alelo puede tener una alta aptitud y al mismo tiempo una constante ventaja para los heterocigotos, lo cual, por los modos de equilibrio de la selección puede actuar sinérgicamente para mejorar el mantenimiento del polimorfismo.

Investigaciones en curso del parásito impulsado por mecanismos de selección en condiciones naturales debe centrarse en variación temporal de los agentes patógenos, de acogida y de los atributos de fitness alelo frecuencias para probar si alelo frecuencias en consecuencia el cambio en un patrón de la bicicleta. La evaluación de la inmunogenética de la condición de una población con relación a los demás experimentando diferentes suites de antigénica retos contribuirá a aumentar nuestros conocimientos sobre la importancia de adaptación de la variabilidad genética en las poblaciones de animales que van libres con respecto a los impactos humanos y la función de la evolución de MHC en la ecología y la conservación .

Agradecimientos

Quiero dar las gracias a la alemana Sociedad Zoológica (DZG), los grupos de estudio de la ecología y la biología evolutiva y, sobre todo, Koenig B, de la oportunidad de presentar este documento en la 97 ª reunión anual, celebrada en Rostock. Agradezco a dos árbitros anónimos por muy constructiva comentarios y sugerencias sobre una versión anterior de este manuscrito. Agradezco JU Ganzhorn de continuo apoyo y aliento y mi diploma y estudiantes de doctorado por sus contribuciones y estimular los debates sobre la importancia funcional de la variabilidad del MHC. Este trabajo recibió el apoyo de la Fundación Alemana para la Investigación (DFG) y por el Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación (BMBF).