Behavioral and brain functions : BBF, 2005; 1: 19-19 (más artículos en esta revista)

COMT variación genética confiere riesgo de psicosis y trastornos afectivos: un estudio de casos y controles

BioMed Central
Birgit Funke (bfunke@rics.bwh.harvard.edu) [1], Anil K Malhotra (malhotra@lij.edu) [2], Christine Finn T (cfinn@partners.org) [1], Alex M Plocik (plociam @ Hotmail.com) [1], Stephen L Lago (Stephen.Lake @ channing.harvard.edu) [3], Todd Lencz (Lencz@lij.edu) [2], Pamela DeRosse () [PDeRosse@lij.edu 2], John M Kane (psychiatry@lij.edu) [2], Raju Kucherlapati (rkucherlapati@partners.org) [1]
[1] Socios de Harvard y del Centro para la Genética Genómica, Boston, EE.UU.
[2] Investigación de Psiquiatría, el Hospital Zucker Hillside, Glen Oaks, NY, EE.UU.
[3] Channing Laboratory, Brigham and Women's Hospital, Boston, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

La variación en el gen COMT ha sido implicado en una serie de trastornos psiquiátricos, incluyendo psicóticos, afectivos y trastornos de ansiedad. La mayoría de estos estudios se han centrado en la Val108/158Met polimorfismo funcional y producido resultados contradictorios, con escasos los estudios que analizan la relación entre los polimorfismos de otros, o haplotipos, y enfermedades psiquiátricas. La hipótesis de que la variación de la COMT puede conferir un riesgo de los trastornos psiquiátricos y tienen genotipo COMT cuatro variantes (Val158Met, rs737865, rs165599, y un SNP en el promotor P2 [-278A / G; rs2097603]) en 394 casos y 467 caucásicos controles. Los casos incluyen pacientes con esquizofrenia (n = 196), trastorno esquizoafectivo (n = 62), el trastorno bipolar (n = 82), depresión mayor (n = 30) y pacientes con diagnóstico de trastorno psicótico o bien NOS NOS o trastorno depresivo (n = 24).

Resultados

SNP rs2097603, la Val / Met variante y SNP rs165599 se asociaron significativamente (p = 0,004, p = 0,05, p = 0.035), con un amplio "todos los afectados" diagnóstico. Haplotipo análisis reveló una protección potencialmente GAAA haplotipo de haplotipos (-278A / G; rs737865; Val108/158Met; rs165599), que fue considerablemente inferior en este grupo (p = 0,0033) y la figura frente a los alelos de riesgo previamente descritos por haplotipo et Shifman Al. El análisis de subgrupos de diagnóstico en el "todos affecteds grupo" mostró una asociación de la COMT en los pacientes con trastornos psicóticos, así como en los casos con enfermedad afectiva aunque los asociados variantes diferentes. El haplotipo protector sigue siendo considerablemente inferior en la mayoría de estos subgrupos.

Conclusión

Nuestros resultados apoyan la opinión de que la COMT variación proporciona una predisposición a la debilidad general de las enfermedades neuropsiquiátricas incluyendo psicóticos y trastornos afectivos.

Antecedentes

El papel de la catecol-O-Methyltransferase (COMT) en el metabolismo de la dopamina ha llevado a la investigación de sus variantes en la etiología de los trastornos psiquiátricos incluidos numerosos psicóticos, afectivos y trastornos de ansiedad. El mayor órgano de trabajo existe para la esquizofrenia y el trastorno bipolar, porque 1. Desequilibrio de la dopamina se cree ser la clave de la patogénesis de la psicosis [1, 2], 2. COMT se encuentra en la región en el cromosoma 22q11 suprime comúnmente en velo-cardio - Facial / síndrome de DiGeorge (VCFS / DGS), cuyo espectro fenotípico incluye enfermedades psiquiátricas graves que se ha descrito como la esquizofrenia de algunos [3 - 5] y el trastorno bipolar por otros [6] y 3. Variación genética en la COMT se ha implicado en la corteza prefrontal Función [7, 8], que es comúnmente afectada en ambos trastornos [9]. Además de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, los datos de una contribución de la COMT de variantes para el trastorno de pánico [10, 11], déficit de atención hiperactividad [12], el trastorno obsesivo compulsivo [13], phobic ansiedad [14] y la anorexia nerviosa [15 ].

La mayoría de los estudios se centró en una funcional común SNP (Val108/158Met) debido a que la Metionina-que contiene la variante muestra una reducción significativa en la actividad de la enzima [16 - 18]. Sin embargo, a pesar de su gran número, estos estudios han generado polémica y confusa resultados: Para la esquizofrenia, los estudios iniciales han informado de una asociación de la A (Met) alelo [19 - 21]. Sin embargo, la evidencia actual favorece a una asociación de los de la G (Val) alelo [22 - 27]. Del mismo modo, para el trastorno bipolar, varios estudios informaron una asociación de la COMT Met-[[28 - 31], revisado en: [32]], pero un estudio reciente realizado por Shifman et al. Mostraron evidencia de una asociación de la COMT-Val [33]. Al igual que con la esquizofrenia y el trastorno bipolar, las asociaciones siguen siendo controvertidas para otras enfermedades psiquiátricas incluyendo ADHD, OCD, anorexia nerviosa y el trastorno de ansiedad [34 - 37]. En todos los casos, que son factores contribuyentes pequeños tamaños de muestra y / o diferencias de diagnóstico como objetivo la ausencia de marcadores biológicos en los trastornos psiquiátricos potencialmente compatibles dificulta la clasificación de la enfermedad [38, 39].

Aunque Shifman et al. Vio una asociación de la valina alelo en su cohorte, su moderado efecto combinado altamente significativa con los valores de p de dos SNPs situados en intrón 1 y el 3'UTR (rs737865 y rs165599) ha llevado a la hipótesis de que la Val / Met variante Mayo No contribuyen a la enfermedad, pero puede ser simplemente fuerte en LD con el real, hasta el momento no identificados antes de la eliminación variante [40]. Un estudio reciente realizado por Handoko et al. Apoya este punto de vista [41].

El gen COMT es transcrito a partir de dos promotores resultando en una forma citoplasmáticos (soluble; S-COMT, transcritas de P1) y una membrana de forma obligada (MB-COMT, transcritas de P2) [42]. Aunque ambas variantes son ampliamente expresado en diferentes niveles, la COMT-MB parece ser el predominante en el cerebro de [42, 43]. Por consiguiente, se ha sugerido que la enfermedad antes de la eliminación variante / s puede ser localizado en el promotor P2, actuando en la COMT cis de alterar los niveles de proteína a través de la mejora o supresión de la transcripción [44]. Varios estudios recientes han investigado el efecto de las variantes asociadas previamente en la COMT niveles de expresión [16, 45 - 47]. Curiosamente, algunos demostraron una reducción de los niveles de expresión de la codificación de la COMT-valina mRNAs [45, 47]. Aunque esto contrasta con el de mayor actividad de la enzima COMT Val-, el resultado neto de estos dos efectos parece ser un 40% mayor actividad de la enzima humana en la corteza prefrontal dorsolateral muestras homocigotos para Val-COMT [16]. Una variante situada en el promotor P2 (-278A / G) mostraron un pequeño efecto sobre la actividad de la enzima, sugiriendo que podría influir de hecho, los niveles de dopamina en el cerebro [16].

En su conjunto, la evidencia actual sugiere que la COMT variantes puede proporcionar un débil predisposición a una variedad de problemas psiquiátricos a través de la alteración de los niveles de dopamina en la corteza prefrontal (el apoyo de la asociación de los haplotipos con la misma tanto, la esquizofrenia y el trastorno bipolar) [33]. Expresión de determinados trastornos pueden requerir la presencia de otros factores predisponentes variantes en genes de susceptibilidad específicas para estas patologías. Por lo tanto, hemos probado la relación entre la variación de la COMT y enfermedades psiquiátricas en una gran cohorte de pacientes de raza caucásica. Se incluyeron sujetos con una serie de enfermedades psiquiátricas, y el genotipo 4 SNPs incluida la Val / Met polimorfismo, el promotor P2 SNP (-278A / G, rs2097603), así como SNPs rs737865 y rs165599 probar la hipótesis de que la COMT es la variación genética asociada Con el riesgo de enfermedad psiquiátrica. Se analizó la relación entre los haplotipos de cuatro marcadores, así como la persona SNPs. Además, hemos llevado a cabo análisis exploratorios de subgrupos específicos de diagnóstico dentro de la cohorte para evaluar la relación entre la COMT y diversos diagnósticos psiquiátricos.

Métodos
Sujetos de estudio

La muestra se compone de 394 US-caucásicos casos (media de edad = 39,4 años; 35,7% females/64.3% varones). Categorías de diagnóstico incluyen la esquizofrenia (n = 196), trastorno esquizoafectivo (n = 62), el trastorno bipolar (n = 82), depresión mayor (n = 30), trastorno psicótico NOS (19) y trastorno depresivo NEP (5). El grupo control consistió en 467 individuos de raza caucásica (media de edad = 39,3 años, 51,8% females/48.2% varones). Los casos fueron contratados en el hospital clínico de los servicios del Hospital Zucker Hillside, una división de la North Shore - Long Island judío Sistema de Salud, donde los pacientes son seleccionados para su posible reclutamiento en los estudios de investigación clínica por la Unidad de Evaluación y Capacitación (CAT) de los NIH-financiado Hillside Hospital Centro de Investigación de Intervención. El Comité contra la Tortura supervisa el hospital en hospital censo diario y realiza la selección preliminar y funciones de contratación. Los criterios de inclusión para la selección de este estudio incluyó un diagnóstico clínico de un trastorno psicótico, no se activa el uso indebido de sustancias, y la capacidad para prestar el consentimiento informado. Después de obtener su consentimiento informado por escrito, cada uno de los temas fue evaluado con la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV Axis I Disorders (SCID: versión 2,0, 8 / 98), administrado por calificadores entrenados. Normalización de las evaluaciones de diagnóstico clínico se complementaron con información obtenida mediante la revisión de registros médicos y entrevistas con informantes familia cuando sea posible, todos los diagnósticos y la información fue compilada en un caso de síntesis narrativa. Información sobre la aparición y curso de la enfermedad del Eje I, de la presencia de patología del Eje II, III Eje presencia de los diagnósticos, y una breve descripción de la materia del funcionamiento psicosocial y ocupacional en el curso de la enfermedad se presentó a un consenso de diagnóstico comité compuesto de un mínimo De tres altos con facultad de diagnóstico DSM-IV de experiencias, así como otros profesores y alumnos con experiencia SCID. Toda la información disponible se utilizó para llegar a un consenso de diagnóstico DSM-IV. Saludables controles se comprobó y contratados por el Hospital Zucker Hillside Normal del Programa de Control. Posibles participantes fueron reclutados a través de anuncios en periódicos locales, folletos y recursos de la comunidad de Internet, y se les realizó el cribado inicial de teléfono a fin de evaluar los criterios de elegibilidad. Sujetos reunión los criterios de elegibilidad se les administró la SCID - NP para descartar la presencia de un trastorno del Eje I, psiquiátricos, la orina de substancias tóxicas de las drogas y de una historia familiar de trastorno psiquiátrico evaluación. Los criterios de exclusión incluían actual o pasado: Eje I trastorno psiquiátrico, tratamiento de drogas psicotrópicas, el uso indebido de sustancias, de primer grado miembro de la familia con un trastorno del Eje I, psiquiátrico, o de la imposibilidad de prestar consentimiento informado por escrito. Un subconjunto de la cohorte de control se recoge a través del Massachusetts General Hospital Clínico Programa de Investigación en colaboración con el Harvard-Partners Centro de Genética y Genómica en Boston, MA. Este subconjunto compuesto temas libres de la enfermedad de más de 18 años. Para los fines del estudio, "la enfermedad" se definió como la actual o pasado, diagnóstico realizado por un proveedor de atención médica que requerían medicación u otras formas de tratamiento o terapia. Con la excepción de los procedimientos ortopédicos, apendicectomía, o de los que fueron relacionadas con el trauma, la cirugía fue considerada como un criterio de exclusión. Los sujetos que tomaron medicamentos recetados o utilizan regularmente en los medicamentos también fueron excluidos. Estos temas completado una familia estructurada y cuestionario médico que detalla la historia pasada y actual de las enfermedades psiquiátricas y farmacológico o psicoterapéutico tratamiento psiquiátrico. Todas las respuestas al formulario de auto-informe fueron confirmadas por la entrevista clínica por los médicos. Los exámenes físicos fueron completados en la visita de estudio. Este estudio fue aprobado por el Consejo de revisión institucional en NSLIJHS y socios Healthcare.

Genotipificación

Todas las muestras fueron genotipados utilizando el ABI PRISM 7900HT sistema de detección de secuencias (Applied Biosystems, Foster City, CA). El 5 'nucleasa ensayo (TaqMan ®) se utiliza para distinguir los dos alelos de un gen. Mediante amplificación por PCR se realizó en 5-20 ng de ADN por medio de 1 × TaqMan ® universal maestro de la mezcla de PCR (n-Amp borrar UNG), 900 nM adelante y atrás primers, 200 nM de la FAM etiquetados sonda y 200 nM de la sonda de la etiqueta VIC En el 5 ul volumen de reacción. Condiciones de amplificación AB 9700 sobre una placa de doble ciclo térmico (Applied Biosystems, Foster City, CA) es el siguiente: 1 ciclo de 95 ° C durante 10 min, seguido por 50 ciclos de 92 ° C durante 15 s y 58 ° C durante 1 Min. TaqMan ® primers y sondas fueron diseñados utilizando el Primer Express ® Oligo Diseño de software v2.0 (ABI PRISM) o utilizando la ABI Ensayos-By-Diseño de servicio.

Los análisis estadísticos

Pruebas de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se realizaron en cada locus SNP [48]. Aplicación de la prueba para HWE se limitaba a la de control de las muestras de cada grupo étnico como un medio de identificación del genotipo problemas. Único SNP análisis estadístico de inferencia para las asociaciones único SNP se basa en la prueba de Chi-cuadrado estadísticas. Para cada SNP una asociación alélica y de la prueba de Cochran-Armitage tendencia test (prueba de los efectos aditivo alélica) se han realizado [49]. Haplotipo análisis: Haplotipo asociaciones se analizaron utilizando puntuación de las pruebas que dan cuenta de la vinculación fase ambigüedad [50]. La puntuación de las pruebas, derivadas de los modelos lineales generalizados, se utilizan a nivel mundial para las pruebas de asociación, así como de haplotipos específicos de las pruebas. Además, una permutación algoritmo se aplicó en el marco de pruebas para encontrar el máximo de la puntuación de haplotipos específicos de las estadísticas y su p-valor asociado. Haplo.stats El programa pone en práctica los métodos de Schaid et al. [50] y fue utilizado para estos análisis. Haplotipos fueron imputados y frecuencias calcula utilizando el algoritmo EM-basada en la estimación de las instalaciones en haplo.stats.

Resultados
Única análisis de SNP

Hemos probado cuatro COMT SNPs (-278 A / G, rs737865, Val108/158Met y rs165599) para la asociación con el diagnóstico en nuestra muestra de 394 US-caucásicos casos y 467 controles. Todos los SNPs se encontraban en HWE (datos no presentados). Los resultados de los análisis de SNP solo se presentan en la Tabla 1. Tres de los cuatro SNPs se asociaron significativamente con nuestra amplia "todos affecteds" diagnóstico: -278 A / G (p = 0,004, OR = 1,34), Val108/158Met (p = 0,05, OR = 1,21) y rs165599 (p = 0,035, OR = 1.25). Cuando los casos se limita a los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (n = 258), sólo el polimorfismo promotor (-278 A / G) sigue siendo significativa (p = 0,015, OR = 1,33). Este SNP también permaneció significativa cuando sólo los pacientes con esquizofrenia fueron incluidos (n = 196, p = 0,011, OR = 1,39). Ninguno de los SNPs dado significativos los valores de p en el grupo de pacientes con trastorno esquizoafectivo (n = 62; datos no presentados). En el conjunto de pacientes que fueron diagnosticados con un trastorno afectivo (n = 112; 82 trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor 30), significativos los valores de p se obtuvo de la G (Val) alelo de la Val / Met polimorfismo (p = 0,018 ; OR = 1,43) y el alelo G de rs165599 (p = 0,039, OR = 1.38). Un alelo de la SNP-278A / G mostraron una tendencia de importancia en este grupo (p = 0,062, OR = 1,34). Cuando se desglosa en subcategorías,-278A / G fue marginalmente asociados depresivo mayor en el grupo (n = 30, p = 0,046, OR = 1,79) y Val158Met mostraron una tendencia a la asociación en el grupo de pacientes bipolares (n = 82, p = 0,058, OR = 1,39). En general las pruebas para la asociación fue más sólida para el promotor polimorfismo -278 A / G.

Marker-Marker Enlace Disequilibrium

Enlace en desequilibrio (LD) entre los cuatro SNPs se evaluó en los casos y los controles a través de la Lewontin D 'estadística (Tabla 2]. Los marcadores span 28,5 kb en el ADN genómico. En general, LD es mayor entre los marcadores situados en el 5 'del gen de la región. SNP -287 A / G se encuentra a sólo 2 kb de SNP rs737865 y se completa en LD con ella. LD también fue alta, por marcador par rs737865 - Val / Met. SNP rs165599 mostró modesto LD con el Val / Met polimorfismo. Este patrón es consistente con informes anteriores [40, 45]. En contraste, un estudio reciente realizado por Chen et al. Se encuentra sólo entre los modestos LD rs737865 y la Val / Met polimorfismo [22]. Con la excepción de la Val / Met - 737865 marcador par, D ", los valores fueron similares en la esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo grupo y el trastorno afectivo grupo. En este último, el Val / Met se completa en LD con rs737865, que pueden haber contribuido a las diferencias en la diferencia estadística observada para este SNP.

Análisis de haplotipos

Shifman et al. Describió una asociación altamente significativa de un sitio de tres haplotipos consistente en el alelo G de SNPs rs737865, Val / Met y rs165599. Este haplotipo se asoció con la esquizofrenia y el trastorno bipolar [33, 40]. Hemos construido cuatro haplotipos marcador para el grupo caucásico incluida -278 A / G y los tres SNPs presentes en el haplotipo Shifman. Diez haplotipos había estimado frecuencias por encima de 0,025 y fueron incluidos en la asociación de ensayo (Cuadro 3]. Este gran número es más probable debido a la baja de LD rs165599 con los otros tres marcadores. Un haplotipo (GAAA) fue considerablemente inferior en los casos y puede ser protector (p = 0,0033; máximo haplotipo específico p = 0.026). Frecuencias de haplotipos de la "frente" de haplotipos (AGGG), que engloba a los "Shifman haplotipo no difirió significativamente en el grupo de todos los affecteds (Cuadro 3], o alguno de los subgrupos (datos no presentados). En cambio, la protección potencialmente GAAA haplotipo sigue siendo considerablemente inferior en la mayoría de los subgrupos (Cuadro 4].

Discusión

El gen COMT ha sido ampliamente estudiado como un gen candidato para una variedad de trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros problemas psiquiátricos debido a 1. Su función conocida en el metabolismo de la dopamina 2. La presencia de un funcional común nonsynonymous SNP en el exón 4 (Val / Met), que altera la actividad enzimática y 3. Su ubicación en la región comúnmente suprimido en VCFS / DGS, que se asocia con enfermedades psiquiátricas graves como la esquizofrenia diagnosticado a menudo. Sin embargo, ninguna imagen coherente todavía no ha surgido, lo que podría deberse, en parte, a pequeño tamaño de la muestra de los muchos estudios.

La hipótesis de que la variación en el locus COMT confiere un riesgo general de base para el desarrollo de las enfermedades neuropsiquiátricas y, por tanto, diversas variantes genotipo en un grupo heterogéneo de pacientes. Varios estudios apoyan esta hipótesis: Los resultados de la familia, gemelos, vinculación y estudios de asociación genética muestran una superposición etiología de la esquizofrenia y el trastorno bipolar [revisarse en: [51]]. Varios "superposición de genes" incluidos G72/G30 [52 - 55], Neuregulin [56, 57] y DISC1 [58] han sido asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Además, los estudios de la familia también han mostrado evidencia de una superposición entre la etiología genética de la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor: Por ejemplo, la incidencia de trastorno afectivo mayor (unipolar y bipolar) se incrementó en los familiares de los probands con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo [59 ]. Los datos de otro estudio apoya la opinión de que podría haber una relación familiar entre las predisposiciones para la esquizofrenia y la depresión mayor como SCZ probands familiar había un mayor riesgo de trastorno depresivo mayor unipolar [60].

El genotipo SNPs en nuestra muestra incluyó la conocida Val / Met variante, dos SNPs que son muy asociada en un estudio anterior (rs737865 y rs165599 [40]], así como-287A / G, un polimorfismo en el promotor P2. Tres SNPs (278A-278A / G, Val / Met y rs165599 A / G) se asociaron en este amplio grupo de diagnóstico con -278 A / G, que muestra los más significativos los valores de p. Haplotipo puesto de manifiesto la existencia de un potencial de protección de haplotipos (GAAA), que fue significativamente subrepresentadas en todos nuestros affecteds categoría y sigue siendo importante en la mayoría de los subgrupos analizados. El haplotipo consistente en el "frente" de los alelos de riesgo de haplotipos descritos por Shifman et al. [33, 40] no es excesivamente significativa en nuestros casos.

Nuestros resultados añaden a la creciente cantidad de estudios que muestran una asociación de la valina alelo de la Val108/158 Met polimorfismo, la única variante COMT funcional demostrado hasta el momento. Curiosamente, la comparación de los haplotipos de riesgo identificados en estudios anteriores mostraron que, a pesar de los haplotipos individuales varían con respecto a la combinación de alelos, todos contienen el alelo valina, lo que indica que puede ser mucho mayor que la división [Figura 1 y las referencias [ 22, 24, 27, 33, 40]].

Además de la heterogénea "affecteds todos", que analizaron por separado los casos con enfermedad psicótica y afectiva para analizar la contribución de las cuatro variantes de la enfermedad en estos subgrupos. En el grupo de psicóticos (esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo), la única variante promotor (287A-287A / G) sigue siendo significativa. Los otros dos SNPs asociados en el grupo de todos los affecteds no fueron significativas, aunque el alelo frecuencias todavía mostró una sobrerrepresentación de los mismos alelos. En el trastorno afectivo grupo, la asociación fue impulsado por la 3 'parte de los genes (Val-COMT y rs165599 A / G). El polimorfismo promotor mostró una tendencia de la asociación en este grupo. Sugerimos que uno o una combinación de los siguientes factores podrían haber contribuido a estos resultados: En primer lugar, es concebible que la COMT alberga más de una variante funcional. Aunque colectivamente estos pueden conferir un riesgo general de las enfermedades neuropsiquiátricas, la magnitud del efecto puede variar en función de diagnóstico. El apoyo a este punto de vista proviene de un reciente estudio de la familia basada en la presentación de informes y la interacción dos efectos dentro de un haplotipo que abarcan rs737865-Val/Met-rs165599 [41]. En segundo lugar, la falta de asociación de algunas variantes en los pacientes con trastorno afectivo y no en el SCZ / SA grupo puede estar relacionado con las limitaciones inherentes a un sistema de diagnóstico clínico basado en los fenómenos, que puede que no reflejen correctamente la biología subyacente que predispone a Enfermedad. Por lo tanto, en ausencia de marcadores biológicos, una separación estricta de nuestra cohorte en esquizofrénicos y pacientes con trastorno afectivo puede ser demasiado estrictos [38, 39]. En tercer lugar, señaló que, aunque el trastorno afectivo grupo fue bien adaptado en cuanto a género (49% hombres, 51% mujeres), la esquizofrenia / esquizoafectivo grupo mostró un exceso de varones (67%). Este desequilibrio puede haber contribuido a la falta de asociación de Val / Met y rs165599 como la esquizofrenia puede tener diferencias específicas de género [61, 62] y estudios previos sugirieron una asociación más fuerte de la G (Val) o un alelo Val-que contiene en el haplotipo Mujeres [25, 40]. También se ha sugerido que la Val / Met variante no contribuye a la enfermedad, pero no es más alto en LD con la realidad funcional de la variante [40, 41]. Observamos diferentes D 'valores de la Val / Met - rs737865 par en el marcador analizaron los subgrupos de pacientes que pueden haber contribuido a las diferencias en la significación estadística de la Val / Met SNP.

Por último, se podría argüir que nuestros resultados fueron influenciados por población oculta subestructura, dando lugar a falsos resultados positivos. Sin embargo, aunque ésta es una posible limitación de nuestro estudio, los datos empíricos obtenidos de US-caucásicas, afroamericanas y de las poblaciones europeas sugieren que armonizan cuidadosamente con estudios de tamaño moderado es poco probable que contienen niveles significativos de estratificación [63, 64]. En particular, un estudio reciente realizado por Tang et al. Mostró que la auto-identificaron el origen étnico es el principal determinante de la estructura genética en los Estados Unidos [65].

Conclusión

Nuestro estudio apoya un papel fundamental de la COMT gen en la etiología genética de las enfermedades neuropsiquiátricas incluyendo psicóticos y trastornos afectivos. Se necesitan estudios adicionales para determinar claramente la naturaleza y la contribución específica de la variante funcional / s.

Lista de las abreviaturas utilizadas

SCZ (esquizofrenia), BP (El trastorno bipolar), SA (trastorno esquizoafectivo), ADHD (trastorno de hiperactividad de déficit de atención), TOC (trastorno obsesivo compulsivo).

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Agradecimientos

Este proyecto fue apoyado por becas HD034980 a RK-09 y AKM a MH001760 Agradecemos Dr Bernice Morrow para la prestación de servicios a lymphoblastoid generar líneas de células y el ADN y la genotipificación Core de la Harvard Socios Centro de Genética y Genómica para la genotipificación de las muestras.