Reproductive biology and endocrinology : RB&E, 2005; 3: 56-56 (más artículos en esta revista)

Humanos trofoblasto función durante el proceso de implantación

BioMed Central
Elsebeth Staun-Ram (elsebeth@tx.technion.ac.il) [1], Eliezer Shalev (shaleve@tx.technion.ac.il) [1]
[1] Laboratory for Research in Reproductive Sciences, Department of Obstetrics and Gynecology, Ha'Emek Medical Center, 18101, Afula, Israel
[2] Facultad de Medicina Rappaport, el Technion-Instituto de Tecnología de Israel, Haifa, Israel

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Resumen

El proceso de implantación implica complejo y sincronizado eventos moleculares y celulares entre el útero y la implantación del embrión. Estos eventos están regulados por factores autocrinos y paracrinos. Trofoblasto invasión y la migración a través de la pared uterina está mediada por las interacciones moleculares y celulares, controlada por el trofoblasto y el microambiente materna. Esta revisión se centra en los componentes moleculares del trofoblasto humano, sus acciones e interacciones, incluidas las interrelaciones con el endometrio uterino.

1. Introducción

El éxito de la implantación depende de la sincronización entre las etapas de desarrollo del embrión propiamente dicho y la compleja serie de eventos moleculares y celulares que se induce en el útero grávido por los reguladores autocrinos y paracrinos [1]. Prepararse para la implantación de los embriones durante su fase de división. Las sucesivas divisiones debe producir suficientes células en el momento en que el blastocito se forma para permitir la plena formación de la masa celular interna y trophectodermal células. Estos últimos son el origen de la cytotrophoblastic células que se desprenden de convertirse en cualquiera de las vellosidades cytotrophoblastic células que proliferan y se diferencian por la fusión para formar el sinciciotrofoblasto, o ellos se arroyo de la sinciciotrofoblasto para formar mononucleares de varias células invasoras extravillous cytotrophoblastic [2]. El proceso de implantación se inicia a los seis a siete días después de la fertilización [3], y consiste básicamente en tres etapas [4]. Aposición es la primera etapa que denota la inicial, todavía inestable, la adhesión de blastocisto a la pared uterina. En esta etapa la pinopodes, que son micro protuberancias de la superficie apical del epitelio uterino, entre digitate con microvellosidades en la superficie apical sinciciotrofoblasto del blastocisto [5] (Figura 1]. La adhesión estable, que es el siguiente paso, revela un aumento en el contacto físico entre el blastocisto y el epitelio uterino, mientras que el polo embrionario se orienta hacia el epitelio. La última etapa es la invasión proceso, que comienza con la penetración de la syncytiotrophoblasts a través del epitelio uterino y seguido por la infiltración de mononucleares citrofoblastos invadir todo el endometrio, el centro de la tercera parte de la miometrio y la vasculatura uterina. Cytotrophoblast células de las vellosidades en la punta de la vellosidad de anclaje proliferan hacia el exterior de la membrana basal en las células para formar columnas de células que migran hacia la decidua (trofoblasto células intersticiales) e invadir la espiral materna arterias y designar el trofoblasto endovascular células. Este último permite al trofoblasto de estar en contacto directo con la sangre materna constitutivo de la circulación uteroplacental [4]. Trofoblasto invasión y la migración es probablemente controlada por los componentes del trofoblasto propio microambiente y materna, a través de la interacción molecular y celular (Figura 2].

El proceso de implantación humana es única por lo tanto, no otros mamíferos pueden proporcionar un cierto modelo [2]. Los límites éticos y la limitada disponibilidad de tejido placentario humano limita las posibilidades de implantación de los estudios humanos. En consecuencia, la mayoría proviene de los conocimientos experimentos in vitro utilizando cultivadas humanos trofoblasto o de las líneas de células, principalmente obtenidos de coriocarcinoma. A pesar de las diferencias en la fisiología de la reproducción entre las especies límite de la pertinencia, el conocimiento sobre el posible papel de diversos factores en el proceso de implantación viene de knockout de estudios en ratones. Primates proporcionar un modelo más fisiológico pertinentes, por lo tanto, in vivo e in vitro en babuino estudios han contribuido a nuestro conocimiento [6]. Con todo, humanos in vitro y de mamíferos in vitro e in vivo estudios han proporcionado información importante, que ayudó a entender al menos parte del complejo proceso de implantación. Esta revisión se centra en los componentes moleculares del trofoblasto humano, sus acciones e interacciones, que parecen ser cruciales para el éxito de la implantación.

2. Las moléculas de adhesión celular
2,1 Integrinas

Durante mediados de la fase lútea del ciclo menstrual, al parecer en respuesta a la progesterona, epitelial de membrana apical proyecciones pinopodes nombre aparecerá en el útero [5]. La naturaleza biológica de la pinopodes no se ha determinado, pero su breve aparición durante la ventana de implantación, la interconexión con microvellosidades en la superficie apical sinciciotrofoblasto del blastocisto, sugiere una participación en la implantación del embrión [7]. La adhesión de las células de la trophectoderm blastocisto a la membrana pinopode ha sugerido que se produzca a través de las moléculas adhesivas como la E-cadherina, presente en la membrana epitelial pinopode [5]. Los estudios in vitro mostraron que, si bien no el contacto directo entre trophectoderm y es pinopode Visto, los blastocistos tiende a adjuntar a las zonas cultivadas de epitelio endometrial que contiene pinopodes [5].

Heterodimeric integrinas son glicoproteínas de membrana, compuesto por subunidades α y β, capaces de unirse a distintas matriz extracelular (ECM) y componentes de las moléculas de adhesión celular, con lo que influyen en la adherencia y la mediación, la migración, la invasión, y la reorganización del citoesqueleto celular de señalización [8]. Endometrial integrinas son hormono-dependientes y varían a lo largo del ciclo menstrual [9]. El repertorio de la integrina endometrio pueden desempeñar un papel importante para la obtención de una exitosa implantación. De acuerdo con un tiempo de expresión correlacionar con embrión embargo, la α y la V β3 integrinas α4β1 se consideran marcadores de la receptividad uterina [10 - 12]. Α V β3 ha demostrado ser altamente expresado en el momento de la fijación del embrión, y la expresión aberrante de α V β3 se asocia con infertilidad [13, 14]. Las mujeres con abortos involuntarios periódicos tenían una menor concentración de α5β1 integrinas α4β1 y en el estroma durante la ventana de implantación, que en las mujeres con infertilidad inexplicada [15]. La pertinencia de la alteración integrinas, en el epitelio glandular o estroma, pero no en el epitelio luminal no es bien entendido, ya que no es probable que participen en las primeras partes de la implantación [16]. El trophectoderm también expresar varias integrinas, α3, α5, β1, β3, β4 y β5, que se suponía implicados en blastocistos apego a la superficie endotelial [17 - 19]. Trofoblastos integrina modulan su repertorio durante la invasión del estroma y en la diferenciación, en distintos invasiva y no invasiva de las células [2, 16]. Hay varios factores que se sabe están involucrados en el proceso de implantación puede actuar a través de la mediación de las integrinas. Por ejemplo, la insulina-como factor de crecimiento (IGF)-I inducida por la migración de las células extravillous trofoblasto (EVT) probablemente implica la internalización de la integrina α5β1-EVT en [19], así como influir en el V β3 α-integrina vía [18]. En ratones hembra que carecen de un gen funcional de la integrina β1, los embriones desarrollan normalmente a la fase de blastocisto, pero no se implante correctamente y mueren [20]. No se encontraron otras integrinas en knockout estudios de participar en la implantación defectos [21], pero la inactivación de α V β3 por el disintegrin echistatin redujo significativamente lugares de implantación en el ratón [22]. Al parecer varios integrinas pueden tener un papel en la implantación redundante [23].

2,2 MUC1

Uterino glicoproteínas de la superficie celular, como MUC1 se cree que proporcionan una barrera a la invasión del trofoblasto, mediante el control de la accesibilidad de los receptores de la integrina a sus ligandos [8]. MUC1 aumento de la proliferación de la fase secretora en el tejido endometrial y un posterior descenso en la fase secretora tardía [24]. La progesterona combinada con estrógeno regula-hasta MUC1 en el endometrio receptivo [24]. Blastocistos, se mostró a agotar MUC1 local, frente a lugar de implantación, mientras que durante la fase de aposición, cuando el blastocisto al parecer debe estar en posición en posición, hasta MUC1 fue reglamentado [25]. MUC1 Mayo servir como un anti-adhesivo molécula que impide la adhesión a los blastocistos epitelio uterino hasta 3 días después de la entrada al útero [26].

3. Proteínas de la matriz extracelular

El trofoblástica células se enfrentan a diversas proteínas de la matriz y la membrana basal, al penetrar la pared uterina. Estos componentes de ECM, incluyendo collagens (Col), fibronectina (FN), laminina (LN), vitronectin (VN), trophin y tastin, influencia funciones de la célula por medio de la unión a integrinas, con lo que la realización de adhesión, migración, la diferenciación y la difusión [2]. Trophin y Tastin por ejemplo se pueden encontrar en el epitelio endometrial, así como en trofoblasto, y pueden participar en la formación de blastocisto apego por una célula de adhesión molecular complejo [26].

Los componentes de la ECM son los cambios durante el ciclo menstrual [27]. Los cambios asociados con decidualization, a mediados de la fase secretora, son especialmente relevantes para la implantación. Esto incluye un aumento de la hyaluronan, una disminución de colágeno VI y una más lenta la producción de colágeno III y I. Durante decidualization, fibroblastos del estroma decidua diferenciar en células, y una membrana basal, que contiene laminina, entactin, colágeno IV y proteoglicanos heparán sulfato, parece Alrededor de cada celda [28].

ECM componentes afectan el comportamiento y la función de las células trofoblástica por metalloproteases afectan a la matriz (MMPs) y sus inhibidores de tejido (TIMPs), como se indica por Xu et al, 2001 [29]. Trofoblastos, cultivados en la presencia de VN, LN o FN, secretada más MMP-9 que en la presencia de Col I, o IV, mientras que la MMP-2, TIMP-2 y MMP-14 no se vieron afectados. TIMP-3, por el contrario, se ha impedido por la presencia de VN. Trofoblasto adhesividad más alto fue el de la presencia de Col Iy IV en comparación con las otras proteínas de la matriz. Desde cytotrophoblast células también producen LN, FN y VN durante el primer trimestre, estas proteínas de la matriz puede ser parte de un mecanismo autocrino, expresión y regulación de MMP celular de invasión [29].

4. Factores de crecimiento
4,1 del factor de crecimiento epidérmico

Factor de crecimiento epidérmico (EGF) se expresa tanto en las células trofoblásticas y decidua [30] y afecta a la implantación de varias maneras. EGF induce trofoblasto invasión [31, 32], diferenciación del trofoblasto [33, 34] y la proliferación de trofoblasto [35], y es, por tanto, considerarse un importante regulador de la implantación del proceso. FEAG Se ha demostrado que el aumento de MMP-2 y MMP-9 en la actividad trofoblástica células [32, 36, 37], y también uroquinasa-activador del plasminógeno tipo (uPA) y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) la actividad [36] Trofoblástica en las células, con lo que la inducción de células invasión. EGF estimula la secreción de gonadotrofina coriónica humana (hCG) y la placenta humana lactogen (hPL) de las células trofoblástica [38, 33], y se ha demostrado que induce la integrina α2 expresión en una línea de células coriocarcinoma, un efecto que se encuentra en relación con una mayor Invasión [38].

Heparina 4,2 vinculante EGF-como factor de crecimiento

Heparina vinculante FEAG factor de crecimiento similar (HB-EGF) acciones comunes con los receptores de EGF y de la transformación del factor de crecimiento (TGF) - α. HB-EGF se expresa en las células epiteliales y del estroma del útero y se cree que regulan la proliferación endometrial, la secreción y decidualization [21]. La expresión de HB-EGF es máxima en la mitad de la etapa secretora de las células epiteliales uterinas; HB-EGF, por lo tanto también pueden estar implicados en la regulación de la implantación de blastocisto [21].

La transformación del factor de crecimiento 4,3 β

TGF-β se expresa tanto en las células del endometrio y trofoblástica [2]. TGF-β fue demostrado inhibir la proliferación y el trofoblasto invasión aparentemente TIMP estimulando la secreción de MMP y la disminución de la activación a través de la baja regulación de los activadores del plasminógeno [39]. En otro estudio de TGF-β se encontró trofoblasto para inhibir la invasión de la reducción de MMP-9 y uPA secreción, pero no afectó los niveles de TIMP o la proliferación de las células [40]. Elevados de TGF-β ha informado de la actividad en el plasma de pre-eclamptic madres [41] y pueden estar implicados en la alteración de la implantación asociados a la preeclampsia [42].

4,4 insulina factor de crecimiento similar a la proteína de unión-1

La insulina factor de crecimiento similar a la proteína de unión-1 (IGFBP-1) es el principal producto de la secretora decidualized endometrio. IGFBP-1 modula el efecto metabólico de la insulina factor de crecimiento (IGF) y la IGF-I-II y se ha demostrado que aumenta la actividad gelatinolytic de trophopblasts [43] y el trofoblasto de invasión principalmente por el aumento de la migración celular [44, 45].

5. Citocinas
5,1 Leucemia factor inhibitorio

Factor inhibidor de leucemia (LIF) secretada por el útero se considera un factor importante en la implantación del embrión. Ratones hembra que carecen de un gen funcional LIF son fértiles, pero su implante dejar de blastocistos, a pesar de que son viables y pueden implante cuando se transfiere a los receptores de tipo silvestre [46]. Máxima expresión de LIF en el epitelio endometrial es durante la ventana de implantación [21]. LIF y su receptor se expresan también en la pre-implantación de embriones [47], y, en citrofoblastos [48]. LIF inhibe la actividad gelatinasa en citrofoblastos, con lo que la realización de invasión de células [49]. LIF también pueden estar involucrados en la tolerancia inmune a través de la regulación de HLA-G, una molécula MHC de clase I específicamente expresadas por las células invasoras cytotrophoblast [50].

5,2 interleucina-1

Interleucina-1 (IL-1) está presente en la interfase feto-materna; trofoblástica decidualized células y las células del estroma producen IL-1, y el receptor de la IL-1 está presente en las células epiteliales de endometrio así como en trofoblasto [2]. IL-1 puede ser una de las primeras señales de los blastocistos que actúan sobre el endometrio, ya que in vitro IL-1 de endometrio aumenta la secreción de la prostaglandina E 2, LIF y de la integrina 3 subunidad β de expresión [51]. En ratones IL-1 antagonista de los receptores dado antes de su implantación se reduce de forma significativa el número de embriones implantados, lo que indica un papel de la IL-1 en la implantación del embrión [52]. IL-1 puede estimular la actividad de MMP-9 en trofoblasto [53] y de expresión en células de estroma endometrial [54], con lo que la inducción de trofoblasto invasión Entre otras citocinas también presentes en la interfase materno-feto son IL-6, que estimula la MMP-2 y Actividad de MMP-9 [55] mientras que la IL-10 down-regula MMP-9 y trofoblasto invasión [56].

6. Hormonas
6,1 gonadotropina coriónica humana

Syncytiotrophoblastic células secretoras de las hormonas progesterona y incluidas gonadotropina coriónica humana (hCG), que desempeñan un papel importante en el proceso de implantación. Afecta a varios procesos de hCG durante el embarazo, además de la conocida mantenimiento del cuerpo lúteo, incluyendo crecimiento y la diferenciación celular. El trofoblasto sí expresar una truncada e inactivos hasta el noveno receptor de hCG semana de gestación, y luego cambiar a la longitud completa de receptores, lo que permite hCG autocrinic regulación de las distintas funciones, entre ellas la diferenciación celular en el trofoblasto [57]. En trofoblástica tumores estos receptores se han encontrado en más-manifestó [2]. La correlación positiva entre el nivel de hCG y trofoblasto invasión se ha demostrado en los embarazos ectópicos [58, 59], lo que indica un posible efecto estimulatorio sobre trofoblasto invasivo. HCG se ha encontrado in vitro para aumentar de invasión trofoblástica de una línea de células coriocarcinoma [60] Sin embargo, los estudios in vitro de primaria trofoblasto mostró el efecto [61, 62]. Por lo tanto, la influencia de hCG en trofoblasto in vivo invasión sigue siendo poco clara. HCG estimula la vía cAMP, y forskolin, que se activa directamente adenylate ciclasa y aumenta AMPc, que también estimula el trofoblasto de invasión, tanto en un trofoblasto coriocarcinoma línea celular y en células primarias trofoblástica [32]. Esto está de acuerdo con la conclusión de que el aumento de hCG MMP-9, un importante factor-clave en el trofoblasto invasión [57]. Últimamente hCG fue demostrado in vitro para estimular el trofoblasto la migración a través de un efecto de IGF-II [63].

HCG influencias uterino varios factores, por ejemplo, aumenta la expresión de la COX-2 gen, una enzima implicada en la biosíntesis de prostaglandinas [21], LIF y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [57], lo que sugiere un papel en la vascularización del endometrio. En los babuinos hCG se demostró que causaba efectos fisiológicos sobre el endometrio uterino in vivo, que incluye un aumento en glycodelin expresión y secreción por el epitelio glandular, y la diferenciación de fibroblastos del estroma subepitelial caracteriza por la expresión de actina alfa de músculo liso, asociados a la iniciación De decidualization [64, 65]. Esto sugiere que los primates blastocisto modula la señal uterino medio ambiente antes de la implantación [64].

Hyperglycosylated hCG (HhCG), también llamada antígeno trofoblasto invasivo (ITA), es una variante con hCG muy grandes O-oligosacáridos ligados. HhCG es la forma predominante de hCG en el embarazo temprano y en el coriocarcinoma, agresivo trofoblasto donde tiene lugar la invasión [66]. Es producido por pobremente diferenciado o células trofoblásticas invasoras y disminuye a medida que avanza el embarazo [67]. El hecho de que HhCG es dominante en todo el tiempo de implantación y en las 3 semanas siguientes [68] le hace un interesante molécula que merece más estudio. Baja materna mediados de trimestre HhCG orina se ha encontrado para predecir la preeclampsia, que se asocia a peor trofoblasto invasión [69].

6,2 progesterona

La progesterona tiene un papel crucial en la preparación del útero para el embrión en desarrollo y para la obtención de un embarazo exitoso. Diferenciar en células del estroma decidua células en respuesta a la progesterona durante el decidualization proceso, que se caracteriza por cambios morfológicos y de la secreción de prolactina [70]. La progesterona también es necesario para el mantenimiento del embarazo mediante el estímulo y el mantenimiento de las funciones de útero, necesario para el desarrollo embrionario temprano, la implantación, placentación y desarrollo fetal. Hormonas como la hCG, producida por el trofoblasto, mantener esta producción de progesterona en el embarazo temprano [71]. La progesterona se sugirió que afectan trofoblasto de invasión a través de la baja regulación de MMP-9 [72]. La progesterona se conoce para frenar el desglose de endometrio inhibiendo MMPs. Esto implica que el efecto inhibidor de la progesterona impide la invasión de células trofoblásticas en el tejido endometrial. En un informe reciente se encontró progesterona para disminuir la invasión y gelatinasa expresión en el primer trimestre principios de células trofoblásticas y aumentar invasión celular y la expresión MMP-2 en células trofoblásticas tarde [73]. A diferencia de los receptores de progesterona (PR) se documentó perfil con el dominio de los principios del PRB en el trofoblasto y el dominio de la ERP a fines del trofoblasto [73]. Este diferencial PR perfil es compatible con el efecto inverso temporal de la hormona en las células trofoblásticas. En ratones el mismo doble papel de la progesterona en la implantación del embrión se ha informado, cuando el archivo adjunto y progesterona promueve invasión de trofoblasto primaria, principalmente a través de la estimulación MMP-2, pero inhibió la invasión de secundaria trofoblasto [74].

7. Factores inflamatorios
7,1 Cortico de la hormona liberadora

La implantación de embriones suprime el proceso inmune materna, y por lo tanto evita el rechazo. Cortico liberadora de la hormona (CRH) es producido por ambos y de la placenta deciduas trofoblasto [75]. En ratones, la implantación pueden ser muy reducido por anticuerpos anti-CRH, lo que indica un papel en la implantación del embrión [76]. Fas y su ligando FasL, pertenece a la familia de necrosis tumoral (TNF). Fas y Fas-FasL interacción, desempeña un papel importante en la regulación de la tolerancia inmune, principalmente por la inducción de la apoptosis en células de la ejecución de Fas, como T y los linfocitos B [75]. FasL se expresa en cytotrophoblastc así como en la decidua materna células de la placenta [77]. CRH se ha encontrado in vitro para estimular la expresión de FasL extravillous trofoblasto humano, de forma que puedan inducir a la apoptosis de los linfocitos T activados que rodea [75]. Las ratas tratadas con un receptor de CRH 1 (CRHR1) antagonista había disminuido FasL endometrial expresión y reducido número de lugares de implantación, lo que sugiere que la producción local CRH promueve la implantación y el mantenimiento del embarazo precoz principalmente por matar a las células T activadas [75]. La CRH-Fas-FasL sistema no es el único mecanismo de prevención de la maternidad immunetolerance embrión rechazo. Los ratones con una mutación de Fasl inactivación de genes o CRH y CRHR1-ratones deficientes [78 - 80] puede ser fértil.

7,2 factor de necrosis tumoral-α

El pleiotrópicos de citoquinas TNF-α y sus dos receptores están presentes en el endometrio, así como en la placenta trofoblasto [81]. TNF-α fue demostrado in vitro para incrementar la secreción de uPA citrofoblastos, con lo que aumenta la degradación adecuada de la fibronectina durante la penetración del trofoblasto ECM endometrial [84]. Aunque, TNF-α no afectó la concentración de MMP-9, la sobre regulación de uPA aumenta la activación de MMP-9 a través del sistema de activación del plasminógeno, con lo que el aumento de la invasividad del trofoblasto [84]. Esto está en consonancia con otro informe que describe TNF-α estimulación de la MMP-9 gelatinolytic actividad, sin afectar a la concentración de MMP-9 [53]. Al mismo tiempo, TNF-α disminuye la concentración de MMP-2 y la actividad, así como la secreción de hCG [53, 84]. Por lo tanto, sugiere que los altos niveles de TNF-α presentado durante respuestas inflamatorias [85], podría ser responsable de los procesos patológicos, como la pérdida del embarazo, parto prematuro y preeclampsia, de la función endocrina anormal trofoblasto [84, 86]. En un estudio reciente, a pesar del aumento de MMP-9 expresión, TNF-α se encontró que inhibe in vitro la migración y la invasión del trofoblasto. Sin embargo, el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) que bloquea el sistema activador del plasminógeno, se consideró el aumento [86]. Así, el TNF-α parece ejercer diversos efectos in vitro, dependiendo de los distintos trofoblasto preparación, el tipo de línea celular y la concentración de citoquinas. Esto afecta el valor de las conclusiones que pueden extraerse de los estudios in vitro.

Un vínculo entre la elevación de los niveles de PAI-1 detectó en el plasma y sincitio de las mujeres con preeclampsia, y elevados de TNF-α preeclámpticas encuentran en el suero, vellosidades y deciduas ha sugerido [86]. El elevado nivel de TNF-α podrían derivarse de las condiciones de hipoxia en desarrollo local en virtud de la reducción de la madre y el feto de perfusión vascular [87].

7,3 prostaglandinas

Las prostaglandinas son sintetizados a partir de ácido araquidónico por fosfolipasa A 2, seguida de la ciclooxigenasa (COX). La prostaglandina E 2 (PGE 2) es esencial para la reproducción de mamíferos hembra. PGE 2 está implicada en la regulación de decidualization de stomal células del endometrio [88], al parecer a través de la estimulación de la IL-11, ya que el bloqueo de la IL-11 en células tratadas PGE 2 reduce decidualization inhibidor de la COX y reduce la secreción de IL-11 de estas células [89 ]. En ratas, de la expresión del receptor de PGE EP2 es altamente detectado en lugares de implantación en el epitelio luminal, en horas pico en el día 6 del embarazo [90]. Fosfolipasa A2 y la PGE 2 en el que se describen hasta ser regulados en humanos endometrio durante la ventana de implantación [91]. Los experimentos en ratones han demostrado que las prostaglandinas son esenciales para el correcto momento de la implantación [92]. La reducción de los niveles de COX-2 o COX-2 ligandos causa implantación diferida y la reducción del tamaño de la camada, y se reanuda el tratamiento de prostaglandina-tiempo implantación [92]. COX-1, COX-2 y la prostaglandina E sintasa (PGES), que cataliza la COX productos a los PGE 2, son altamente expresado en ratones en la etapa de blastocisto [93].

8. Matriz extracelular degradantes proteinasas
8,1 MMPs

Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs) son una familia de zinc que contienen endopeptidases capaz de degradar todos los componentes de la ECM, tanto intersticial y matriz de la membrana basal. MMPs se cree que desempeñan un papel importante en la progresión tumoral y la metástasis [94]. Veintiséis de mamíferos y veinte y dos humanos MMPs se conocen hasta el momento [28, 95]. Los vertebrados MMPs tienen cada uno, pero a menudo se superponen distintas especificidades de sustrato. MMPs humanos se agrupan en cinco clases de acuerdo a la estructura primaria y la especificidad por el sustrato: collagenases, gelatinases, stromelysins, de tipo membrana y nonclassified MMPs [96]. MMPs regular el comportamiento de la célula de muchas maneras, incluida la célula-matriz y las interacciones célula-célula y la puesta en libertad, la activación o inactivación de autocrina o paracrina señalización de las moléculas y los receptores de la superficie celular. ECM-permisos de degradación celular invasión a tener lugar y la influencia de procesos como forma de células, el movimiento, la maquinaria y el citoesqueleto señales derivadas de la matriz [95]. MMPs están reguladas en varios niveles, incluyendo transcripcional, la secreción, activación, inhibición y la degradación. Regulación transcripcional es de células, tejidos y MMP-específicas e incluye varias citoquinas y factores de crecimiento [97]. MMPs se producen como proenzymes, que exige la eliminación de la propéptido de dominio para la activación. La activación extracelular de la mayoría de MMPs puede ser iniciado por MMPs o activada por varios serina proteasas, incluyendo uPA, plasminógeno, trombina y elastasa. MMP-2 se activa en la superficie de la célula a través de una vía de varios pasos de tipo membrana (MT) - MMPs y TIMP-2 [98]. MMPs son inhibidas por α2-macroglobulina, en tejidos fluidos, y en el tejido de TIMPs, que se unen a MMPs en un 1:1 stoichiometric moda [99].

Los estudios in vitro sugieren que el éxito de la implantación y placentación resultado de la balanza entre la secreción de MMPs del trofoblasto y su inhibición por TIMPs [100, 101]. El gelatinases, MMP-2 y -9, degradar colágeno IV, el principal componente de la membrana basal, y, por tanto, considerarse como enzimas clave en el proceso de implantación, lo que permite la invasión de las células trofoblásticas a través de la decidua materna y en la vasculatura. Varios estudios in vitro han encontrado gelatinases la que se requiere para trofoblasto invasión [102 - 105, 32].

Gelatinases, principalmente MMP-2, se secretan desde el embrión ya en la etapa de blastocisto [106 - 108]. Últimamente nosotros, y otros han demostrado, que la MMP-2 y MMP-9 tienen una expresión diferencial a lo largo del primer trimestre, con MMP-2 es la principal gelatinasa a principios de primer trimestre (6-8 w) y MMP-9 en la tarde, predominando las Primer trimestre (9-12 w) [32, 104]. MMPs pueden tener otras medidas importantes en el proceso de implantación, además de la degradación de ECM, incluida la regulación de la bioactividad de factores de crecimiento, citocinas y factores angiogénicos [27]. Esto incluye la MMP-2 o -9 activación de TGF β [109] o la liberación de IGF por la degradación de IGFBPs [110]. Otra función puede ser la modulación de factores angiogénicos como la endotelina-1, un vasoconstrictor [111], o angiostatin, un inhibidor de angiogénicos [112]. Curiosamente, los ratones knockout, deficientes en MMP-2 y MMP-9, son fértiles y sólo leves efectos se han reportado: MMP-2 ratones deficientes tienen un sutil retraso en su crecimiento [113] y MMP-9 ratones deficientes muestran una disminución de la basura Tamaño y un aumento en el porcentaje de ratones infértiles [114].

MT1-MMP ratones deficientes mueren antes de la pubertad, por lo tanto, no se pueden establecer conclusiones sobre la capacidad de reproducción [115]. En MMP-7-ratones nulos tanto MMP-3 y MMP-10 son regulados hasta en el útero, mientras que en MMP-3 ratones deficientes MMP-7 y MMP-11 se incrementaron en un reguladas, que indica la presencia de un mecanismo de compensación [116].

El promotor del gen MMP contiene varios elementos reguladores cis-, que a menudo actúan sinérgicamente, con distintos importancia y efecto, dependiendo del tipo de células y de inductor. AP-1 sitios MMP dar varios genes en diferentes tipos de células la capacidad de ser inducida por forbol esthers y, en algunos casos, actuar sinérgicamente con los adyacentes Ets-sitios de unión [117, 2, 118]. AP-1 se encontró que era necesario, pero no suficiente para transactivation de la MMP-9 en el gen humano trofoblasto, y antisentido contra Jun y Fos factores de transcripción, pertenecientes al complejo AP-1, se encontró que inhiben MMP-9 gelatinolytic actividad En trofoblasto [118]. La importancia de la Ets sitio fue demostrado por el estudio de ratones knockout para ets2 factor de transcripción, que se han traducido en deficiente MMP-9 y la expresión de letalidad embrionaria temprana [119]. Últimamente, se ha demostrado que el EGF inducción de la MMP-9 y TIMP-1 en una celda extravillous trofoblástica línea es a través de las rutas de MAPK y PI3K [37].

Recientemente ADAM (a disintegrin y metaloproteinasas, adamalysin) -19 se ha detectado en los primeros meses de embarazo en el endometrio y la placenta del mono rhesus, y pueden, por tanto, también participará en la invasión del trofoblasto y la degradación de la ECM [120].

8,2 TIMPs

Tejido inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (TIMPs) son los principales inhibidores de MMPs en los tejidos, el control de su actividad fisiológica. Los cuatro conocidos TIMP proteínas (TIMP 1-4) inhibe MMPs en un 1:1 stoichiometric moda, principalmente por la interacción de la C-terminal con el MMP catalítico sitio. TIMPs individuales difieren en su capacidad de inhibir diferentes MMPs y, en su regulación de genes y tejidos específicos de los patrones de expresión de genes [121]. TIMP-1 y 2 muestran actividad inhibitoria contra las formas activas de todas las MMPs, TIMP-1 preferentemente vinculantes MMP-9 activa tanto en forma latente y [122], y TIMP-2 preferentemente vinculantes activa o latente de MMP-2 [123]. TIMP-2, además, tiene un papel importante en la activación de MMP-2, junto con MT1-MMP.

TIMPs (1-3) son producidos por trofoblástica decidua y tejidos a lo largo de gestación [124, 125, 100]. TIMP-4 se secreta de blastocisto de ratón, y la adición de determinados TIMP-4 aumenta la expresión de anticuerpos y la actividad de MMP-2 y MMP-9 [126]. Además este grupo también se encuentran TIMP-4 que se expresó en un coriocarcinoma humano de células malignas-line (JEG-3) [127]. Últimamente TIMP-1 y -3 y, en menor medida, TIMP-2 se detectaron en previos a la implantación de embriones humanos, lo que indica que MMP y TIMP genes son uno de los primeros genes que se expresan en el embrión en desarrollo, la preparación de la implantación [128]. Factores de crecimiento y citoquinas conocidas por efecto de invasión trofoblasto puede actuar por arriba o hacia abajo-regulación de los TIMPs. TGF-β por ejemplo trofoblasto inhibe la invasión hasta en la regulación de TIMP-1 y PAI-1 y disminuye la regulación de uPA [129]. TIMPs pueden tener funciones adicionales además de la inhibición de MMP, incluido el aumento de la proliferación celular [130, 131] y el desarrollo del embrión [132].

8,3 Serine proteasas

El activador del plasminógeno sistema incluye la uroquinasa-activador del plasminógeno tipo (uPA), el tejido de tipo activador del plasminógeno (tPA), la AP inhibidores PAI-1 y PAI-2 y el receptor de la superficie celular uPA. El PA sistema convierte el plasminógeno en plasmina activa serina proteasa, que puede degradar el ECM. La actividad de la AP sistema está equilibrado por los inhibidores (PAI-1 y -2) [133]. Además directamente degradantes ECM, el sistema de PA tiene un efecto indirecto, a través de la activación de MMPs proteolíticas. Ambos uPA y plasmina se presentan en el útero [134] y en el trofoblasto [135]. Estudios en ratones y ratas sugieren un papel para el sistema PA en el proceso de implantación [136]. Un informe reciente encontró que adrenomedulina (ADM), un polipéptido que pertenecen a la calcitonina de genes relacionados con el péptido superfamilia, aumenta la proliferación in vitro trofoblasto invasión y [137]. Los dos sitios de unión ADM y ADM están presentes en el trofoblasto, este último es más abundante en el primer trimestre de embarazo la placenta [138]. El informe mostró que disminuyó ADM expresión PAI-1 y el aumento de actividad de MMP-2, mejorando de este modo la reacción de abajo invasión celular [137].

9. Endovascular invasión

El desarrollo de una red vascular placentaria es esencial para el crecimiento y el mantenimiento del embrión en desarrollo. Varios factores están implicados en este proceso angiogénicos, incluyendo VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), PDGF (plaquetas factor de crecimiento derivado) y FAP (factor activador de plaquetas-) [26].

VEGF induce la angiogénesis y aumenta la permeabilización de los vasos sanguíneos. VEGF y sus receptores se expresan tanto en el endometrio y en trofoblástica células [1]. Con embriones de ratón funcional inactivación de un alelo VEGF mueren en el día 11-12 de gestación y muestran varios casos de mal funcionamiento en el sistema vascular [139]. VEGF mRNA expresión puede detectarse ya en el blastocisto, que permite la implantación del embrión para inducir la angiogénesis en el lugar de implantación por medio de la unión a los receptores del endometrio [1]. La expresión del VEGF está actualizado, regulado en los tejidos de la hipoxia placentaria, en relación con principios de desarrollo de la placenta, mientras que otro factor PIGF angiogénicos (factor de crecimiento placentario), es regulada por [140]. Sorprendentemente placentaria VEGF se redujo en el pre-eclamptic embarazos, a pesar de la prolongada condición hipóxica asociada a la preeclampsia [141]. PIGF, por el contrario, se redujo en la preeclampsia, como se esperaba [142]. TGF-β y TNF-α, dos en favor de los factores angiogénicos presente en el útero, el aumento de la expresión del VEGF en una línea de células trofoblásticas [143]. Esto es especialmente interesante a la luz de la elevación de TGF-β, piensa que participan en la preeclampsia [42], que puede ser un intento de elevar el bajo nivel de VEGF.

ICAM (molécula de adhesión intercelular), VCAM (molécula de adhesión de células vasculares) y PECAM (plaquetas molécula de adhesión de células endoteliales) de células endoteliales son las moléculas de adhesión, jugando un papel importante en la activación endotelial y se encuentra elevado en la circulación materna durante el embarazo. Co-cultura de las células endoteliales y trofoblasto conducir a un incremento en la expresión de ICAM, VCAM y E-selectina, lo que indica que los factores liberados del trofoblasto activar las células endoteliales [108]. En el pre-eclamptic embarazos de la expresión de estas moléculas de adhesión en la circulación materna es aún mayor [108, 144]. Elevada expresión de E-selectina, que se encuentran en la preeclampsia y en la placenta tejidos cultivados bajo condiciones de hipoxia-reoxygenation, pueden producirse a través de la citocina factor de necrosis tumoral-alfa, desde anti-TNF α anticuerpo reducido esta activación [145]. VCAM elevados en la sangre materna junto con elevados hyperhomocyst (e) inemia, un factor de riesgo de preeclampsia, se encontraron estar asociada con un mayor riesgo de preeclampsia [146]. Esto contrasta con el resultado de un estudio de inmuno cama biopsias de la placenta normal y pre-eclamptic mujeres, que no encontró diferencias en el ICAM, PECAM, VCAM y E-selectina expresión entre los dos grupos, lo que sugiere que estas moléculas no están implicados En la etiología de la preeclampsia [147]. En otro estudio MCAM (molécula de adhesión de células de melanoma) se redujo expresión en trofoblasto en placentas de las mujeres pre-eclamptic frente a la normalidad, detectada por inmunohistoquímica [148]. VCAM es menor plazo en que en primer trimestre de embarazo la placenta, lo que indica importancia en la etapa de desarrollo. La reducción de VCAM expresión encontrado en embarazos complicados con restricción del crecimiento fetal más apoya este concepto [149]. En una comparación de estudio entre el primer trimestre de suero normal de las mujeres embarazadas y las mujeres con hipertensión inducida por el embarazo (PIH) ICAM y E-selectina, pero no VCAM o P-selectina, fue significativa en las mujeres que desarrollaron PIH tarde en la gestación, lo que sugiere que Estos factores pueden servir como indicadores de eficacia de la aparición de PIH [150].

10. Conclusión

Los límites éticos y la limitada disponibilidad de tejido humano limita nuestros estudios sobre la implantación de la misma. Hay que destacar que la mayor parte proviene de los conocimientos experimentos in vitro utilizando cultivadas humanos trofoblasto o líneas de células, y los estudios in vivo, de otras especies. De todos modos, es evidente hoy que el proceso de implantación depende de los plazos apropiados y está regulado por varios factores tanto de la madre y origen embrionario. El éxito de este proceso es resultado de la compleja interacción entre estos factores y la comprensión del proceso exige un refuerzo de la caracterización de estas interacciones.

Las nuevas tecnologías que permiten que los perfiles de los tejidos en la genómica, proteómica y transcriptomic niveles se están haciendo disponibles probablemente pondrán más información y esperamos que ayudará a arrojar más luz sobre el proceso de implantación. Más comprensión del proceso permitirá que nuevas estrategias en el tratamiento del fracaso tanto en la implantación natural y en la reproducción asistida.