Journal of Neuroinflammation, 2005; 2: 24-24 (más artículos en esta revista)

El microglial "activación" continuum: a partir de las respuestas de adaptación a la innata

BioMed Central
Terrence Town (terrence.town @ yale.edu) [1], Veljko Nikolic (vnikolic@smtp.hsc.usf.edu) [2], Jun Tan (jtan@hsc.usf.edu) [2]
[1] Section of Immunobiology, Yale University School of Medicine, 300 Cedar St., New Haven, CT 06520-8011, USA
[2] Laboratorio de Neuroinmunología, Silver Centro de Desarrollo de Niños, Departamento de Psiquiatría y Medicina del Comportamiento de la Universidad del Sur de la Florida, 3515 E. Fletcher Ave., Tampa, FL 33613, EE.UU.

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Resumen

Microglia son inmune innata de las células mieloides origen que se llevan la residencia en el sistema nervioso central (SNC) durante la embriogénesis. Aunque clásicamente considerados como células como los macrófagos-, cada vez es más claro que la microglia reactiva jugar más diversas funciones en el SNC. Microglial "activación" se utiliza a menudo para referirse a un mismo fenotipo, sin embargo, en esta revisión se considera que un continuo de la activación microglial existe, con respuesta fagocíticas (innata de activación) en un extremo y la función de células que presentan antígenos (adaptación de activación) en La otra. Cuando activado microglia caída en este espectro parece ser depende en gran medida del tipo de estimulación. Empecemos por abordar las clásicas funciones de los periféricos inmune innato macrófagos y células incluyendo las células dendríticas, que parecen definir los bordes de este ciclo. Entonces discutir diversos tipos de estimulación microglial, incluyendo Toll-like receptor compromiso de patógenos-patrones moleculares asociados, microglial desafío mielina con Alzheimer o epítopes β-amiloide en la presencia o ausencia de CD40L co-estimulación, y la enfermedad de Alzheimer "inmunoterapia" . Sobre la base de la amplia gama de estímulos-respuestas concretas microglial, interpretamos estas células como células inmunitarias que demuestran plasticidad notable tras la activación. Esta interpretación tiene relevancia para neurodegenerativas / neuroinflammatory enfermedades donde microglia reactiva desempeñar un papel etiológico;, en particular, viral o bacteriana encefalitis, la esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.

Introducción

Microglia son un tanto enigmático sistema nervioso central (SNC), las células que han sido tradicionalmente considerados como CNS macrófagos (M Φ s). Representan alrededor del 10% de media de la población de células adultas CNS [1]. En ratones, microglial progenitores puede ser detectada en los pliegues neurales en las primeras etapas de la embriogénesis. Murino microglia se cree que proceden del saco de yema de huevo a la vez en la embriogénesis cuando los monocitos / M φ progenitores (hematopoeitic de origen) se encuentran también [1, 2]. Sobre la base de esta observación, ahora se acepta generalmente que los adultos ratón microglia proceden de los monocitos / M Φ migración de las células precursoras de la yema saco en el desarrollo de la CNS. Una vez CNS residentes, estos recién migratorias células proliferan activamente en el desarrollo, lo que da lugar a los residentes de células CNS microglial piscina. Más recientemente, sin embargo, se ha demostrado que los derivados de la médula ósea células pueden entrar en la CNS y se convierten en células que se parecen fenotípicamente microglia en el ratón adulto [3 - 5]. Curiosamente, en las condiciones de los sistemas CNS daños como los accidentes cerebrovasculares, fibra colinérgica degeneración, lesión o motoneurona, Priller y colegas encontraron que la proteína verde fluorescente marcada con células de la médula ósea podría entrar en la CNS y tener un fenotipo microglial [6].

Microglia normalmente existen en un quiescente (de reposo) en el estado saludable SNC, y se caracteriza morfológicamente por una pequeña soma y ramificado procesos. Sin embargo, a "activación", en respuesta a la invasión de bacterias o de virus o CNS lesiones, microglia someterse a los cambios morfológicos incluyendo acortamiento de los procesos celulares y de la ampliación de su soma (que también se denomina "amoeboid" fenotipo). Activado microglia también-hasta la regulación de una gran cantidad de antígenos de superficie celular y producir activación innata citocinas y quimiocinas (que se examina en detalle más adelante). Como la microglial linaje mieloide periféricos se origina a partir de células precursoras, es útil para examinar el estado de activación inmune innato periféricos tales células para comprender mejor la naturaleza de la activación microglial.

Clásica funciones de las células periféricas inmune innato

Ahora es ampliamente aceptado que los dos brazos innata y adaptativa del sistema inmune juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis inmune. Sin embargo, se prestó poca atención a la evolutivamente mucho más antigua sistema inmune innato hasta fines de Charlie Janeway propuso la participación de los mecanismos innatos en vertebrados inmunidad. En concreto, Janeway pionero en la idea de que la activación de linfocitos podría ser crítica evolutivamente regulados por el antiguo sistema de limpieza de antígeno por células fagocíticas de origen mieloide. Junto con Mezhitov Ruslan, que se originó el concepto de que estas células fagocíticas inmune innato reconocer patógenos-patrones moleculares asociados (PAMPs) a través de los receptores de reconocimiento de patrones, los ejemplos más notables de un conjunto de filogenéticamente conservada, la línea germinal-codificada Los receptores tipo Toll (TLRs , En la actualidad 11-12 miembros, [7 - 10]], lo que resulta en la expresión de la activación de células de la superficie moléculas [por ejemplo, el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I y II, B7.1, B7.2, y CD40] y Innata de la secreción de citoquinas [es decir, el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleuquina (IL) -1, IL-6, IL-12 y IL-18] [11, 12]. Una vez activada, la innata brazo de la respuesta inmune adaptativa llamadas células inmunes a la acción, y las dos ramas de actuar en concierto para promover la neutralización y limpieza de los patógenos invasores. Así, las células inmune innata son capaces de discriminar "no infecciosas libre" de "infecciosas no libre" y, por lo tanto, forman la primera línea de defensa contra la invasión de bacterias y virus (por comentarios ver [13 - 15]].

Microglial después de la activación del receptor de la llamada es como la estimulación: una respuesta mixta

Recientes pruebas indican que microglia, como sus periféricos de células inmune innato homólogos, expresar una amplia gama de TLRs, incluidos los ARNm para TLRs 1-9 en ratones [31] y en humanos [32]. Además, muchos de estos TLRs han demostrado ser funcionales, lo que permite microglial reconocimiento de una variedad de PAMPs. Por ejemplo, Kielian compañeros de trabajo y encontró que el calor mató a Staphylococcus aureus y su pared celular producto peptidoglycan (PGN) son capaces de estimular la activación de la microglia innata caracteriza por citoquinas pro-inflamatorias y la producción de quimioquinas [33]. Estos autores encontraron que el efecto de la PGN dependía fundamentalmente de TLR2, como TLR2-ratones deficientes de manifiesto la reducción de la producción de citoquinas y quimioquinas después PGN desafío [34]. Además, murino microglia responder a la TLR9 agonista, unmethylated CpG-ADN, secretando numerosos pro-inflamatorias innatas citoquinas (probablemente responsable de la neurotoxicidad en oganotypic cerebro rebanada culturas tratados con CpG-ADN [35]], hasta la regulación de las co-estimuladores Moléculas de superficie celular, y por la promoción de la activación de adaptación secretando IL-12 que afectan a la activación de células T [36]. En dos estudios recientes, murino microglial pro-inflamatorias respuestas a bacteriana lipopolisacárido (LPS), un ligando conocido TLR4, el dramático resultado en daño a oligodendrocitos cultivadas [37] y [38] las neuronas, más que demuestra microglial espectador lesión después de la estimulación TLR (probablemente mediada Por exceso de producción innata de las citoquinas pro-inflamatorias). Recientemente se ha demostrado que la microglia responder a poli I: C [sintético doble varados (ds) RNA pensamiento analógico a ser reconocido por TLR3, [39]] mediante la producción de citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas [40], y microglial pro - Respuestas inflamatorias a dsRNA parecen ser dependientes de la TLR3, como TLR3 déficit de microglia han bloquearon las respuestas innata de citoquinas in vitro y reducido la superficie celular los marcadores de activación en el cerebro después de poli I: C estimulación (Ciudad et al. Presentado). Por último, la infección con el Virus del Nilo Occidental, un retrovirus que produce dsRNA durante su ciclo de vida, resulta en la activación microglial profunda según la evaluación de citoquinas pro-inflamatorias y la producción in vitro de marcadores de activación de la superficie celular in vivo, los efectos que se redujo drásticamente en TLR3 deficiente - Animales [41].

Además de la producción de citoquinas pro-inflamatorias y sobre regulación de la activación de antígenos de superficie celular, la fagocitosis es una característica innata indicador de la activación de células inmunes. Recientemente hemos investigado microglial fagocitosis en respuesta a la estimulación PAMP utilizando tanto el N9 microglial línea de células cultivadas y primaria derivados de la microglia neonatal C57BL / 6 ratones (métodos para ver [42]]. Estamos a tratamiento previo, ya sea primaria o N9 células cultivadas microglia con poli (I: C) (50 μ g / ml), LPS (50 ng / mL), PGN (50 μ g / ml), o CpG-DNA (1 μ M) para 6 horas, enjuagarse las células varias veces en los medios de comunicación completa RMPI 1640, y luego las células cultivadas en presencia de una dilución de 1:1000 de color amarillo-verde fluorescente perlas de látex (Sigma) a 37 ° C o a 4 ° C (para un control No específica, la incorporación de cuentas) por 1 hora. Después de este período final de la cultura, las células fueron lavadas varias veces en los medios de comunicación completa y sometidas a fluorescencia-clasificador celular activado análisis, y la media de intensidad de fluorescencia valores obtenidos de las células a 4 ° C se restará de las cifras obtenidas a partir de células cultivadas a 37 ° C. Estas cifras fueron corregidas luego normalizado para cada condición de tratamiento a los valores obtenidos de las células control sin tratar, que resulta en un porcentaje de aumento sobre la base de referencia fagocitosis. Como se muestra en la Fig. 1, ambos N9 primaria y el aumento de la fagocitosis microglia cultivadas después de la estimulación con cada PAMP estudiados por tanto como ~ 190% más de línea de base (véase el PGN tratamiento de las células N9, Fig. 1A].

Al tomar estos resultados, junto con los informes antes mencionados, parece que PAMP estimulación de TLRs produce una "mezcla" de activación microglial fenotipo. En términos de las respuestas innata, PAMP estimulada microglia claramente pro-secretan citoquinas inflamatorias innatas (por ejemplo, TNF-α e IL-6), hasta la regulación de la activación de células de la superficie marcadores (es decir, MHC Iy II, B7.1, B7 .2, CD40), y aumentar la fagocitosis. En cuanto a las respuestas de adaptación, en particular en el caso de CpG-ADN estimulación de TLR9, microglia reactiva activar los linfocitos T y puede sesgo de los linfocitos T CD4 + hacia un pro-inflamatorias T helper de tipo I de la respuesta secretora de la IL-12 [36].

En las células periféricas inmune innato, TLR respuestas a PAMPs parecen ser dependientes de por lo menos cuatro diferentes TLR intracelular adaptador de moléculas: MyD88 (que participan en TLR1, 2, 4, 6, 7, 8, y 9 de señalización), TRIF/TICAM-1 (Media TLR3 señalización y 4), TIRAP / Mal (que participan en TLR1, 2, 4, y 6 respuestas) y TIRP/TRAM/TICAM-2 (TLR4 media de señalización). Estas moléculas se unen al adaptador de la intracelulares ricos en leucina repetir TLR de la región y promover la contratación de más factores, como IRAKs y TRAF6 que permiten la activación de factores de transcripción incluyendo FIC-3 y NF-κ B, que son los responsables de la activación de numerosos innata Citocinas y la activación de células de la superficie del antígeno genes (para revisión ver [43, 44]]. Aún no está claro cómo las diferentes respuestas de TLR en células inmune innata (es decir, la promoción de la innata frente a las respuestas de adaptación) que se puede lograr cuando TLRs compartir muchas moléculas de señalización intracelular. Aunque poco se ha trabajado sobre la señalización intracelular siguientes TLR microglia en la estimulación, es probable que microglia utilizar cascadas de señalización de los mismos descritos para M Φ s y países en desarrollo.

Respuesta adaptativa de microglia activada en la enfermedad desmielinizante vía CD40-CD40 ligando interacción
Inflamación del cerebro en la enfermedad desmielinizante

Encefalomielitis experimental autoinmune (EAE) es un modelo murino de la enfermedad humana esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune caracterizada por lesiones desmielinizante inflamatoria CNS motor acompañado de disturbios. EAE puede ser inducida en diferentes cepas de ratones por vía subcutánea o intraperioteneal inoculación con adyuvante más epítopes encuentran en la mielina, tales proteolipid proteína, proteína básica de la mielina, la mielina o oligodendrocyte glicoproteína. La enfermedad es críticamente dependiente de la activación de pro-inflamatorias CD4 + T helper de tipo I (Th1) células por vehículos blindados, y estos auto-agresiva células Th1 puede ser transferido a adoptively no enfermas ratones receptores que posteriormente desarrollar la enfermedad. EAE se caracteriza por la parálisis, por lo general, a partir de la cola y las extremidades traseras y avanza a la palestra extremidades. SJL en la cepa de ratón, los animales desarrollar una forma de recaída-remisión de la enfermedad mientras que C57BL / 6 ratones manifiesto la parálisis que empeora progresivamente hasta la muerte. Tras el análisis histopatológico, EAE cerebros de los ratones generalmente muestran infiltración de las células Th1 (linfocitos y otras incluidas M Φ s y países en desarrollo) y la activación de la microglia, normalmente blanca en las regiones donde se encuentran las lesiones desmielinizantes (para una revisión ver [45 - 47]].

CD40-CD40 ligando interacción en la encefalomielitis autoinmune experimental

Inmune / células inflamatorias recibir un estímulo primario (es decir, MHC-receptor de la célula T vehículos blindados y de la interacción entre los linfocitos T, respectivamente) suelen requerir co-estimulantes señales a través de otros pares de moléculas a fin de ser activado [por ejemplo, el CD28 y B7 - / O CD40-CD40 ligando (L) dyads en APC / activación de células T; [48]. CD40L clave immunoregulatory es una molécula que juega un papel co-estimuladora en la activación de células inmunes tanto de la innata y adaptativa armas del sistema inmunológico, y es, por lo general expresada por activados CD4 + y CD8 + algunos subconjuntos de células T [49]. Receptor CD40, que es miembro de TNF y del factor de crecimiento del nervio super-familia, se expresa en muchos profesionales y no profesionales vehículos blindados, incluyendo la DC, las células B, monocitos / M Φ s microglial células y [42, 50 - 53]. Casi 10 años atrás, que activan las células Th expresaron CD40 ligando (CD40L) se encontraron en los cerebros de pacientes con EM, y estas células se encuentran en estrecha aposición a las células CD40-teniendo en activo desmielinizante lesiones [54]. Los autores determinaron que la expresión de células CD40-M fueron Φ o microglia basa en la tinción de fosfatasa ácida o CD11b.

Para evaluar si la interacción CD40-CD40L se patógena en EAE, Gerritse y compañeros de trabajo administró una CD40L anticuerpos neutralizantes a SJL ratones que se les dio proteolipid proteína con adyuvante para inducir EAE. Sorprendentemente, EAE se evitó en un régimen de tratamiento profiláctico contra el CD40L, y, cuando se indujo EAE en otra cohorte de animales, el tratamiento de anticuerpos CD40L redujo significativamente la gravedad de la enfermedad en un tratamiento activo paradigma [54]. Más adelante, se indica que la deficiencia genética en CD40L [55] o mediada por anticuerpos de bloqueo CD40L [56] dio lugar a la atenuación de la diferenciación Th1 efectoras y función, incluyendo la inhibición de la marca de citoquinas Th1 IFN-γ y la reducción del número de células T efectoras encephalitogenic . En un esfuerzo por comprender mejor la naturaleza de la interacción CD40-CD40L responsable de la promoción de la EAE, Becher y colegas usaron un sistema de reconstitución de médula ósea para determinar que las células que expresan CD40-son responsables de la promoción de EAE [57]. En ese informe, los autores mostraron que la expresión de CD40 parénquima microglia se encarga de la contratación y retención de las células T en encephalitogenic EAE. Sorprendentemente, el tratamiento de la microglia con una combinación de granulocitos macrófagos, factor estimulante de colonias y CD40L se ha demostrado que promover la diferenciación de estas células en células que (1) expresar el pan-DC marcador CD11c, (2) morfológicamente se parecen a países en desarrollo, y (3 ) Secretan la promoción de citocinas Th1-IL-12 p70 [58]. Tal CD11c + CD11b + "DC-como" microglia en la EAE se encontraron lesiones cerebrales en focos inflamatorios que contiene las células T, y exhibió potente estimulación de la proliferación de las células T alogénico versus CD11c-CD11b + microglia [58]. Aunque su origen no se determinó, se acaba de poner de manifiesto que "CNS países en desarrollo" (posiblemente "DC-como" microglia) son responsables de la activación de las células T ingenuas, en respuesta a la mielina epítopos endógeno (lo que se denomina "propagación epítopo"), Y este proceso se inició en el SNC en contraposición a los órganos linfoides periféricos [59]. Así, en el contexto de la EAE, CD40-CD40L interacción sobre microglia parece fomentar la función de estas células, lo que resulta en un "DC-como" activado microglia fenotipo encephalitogenic que promueve la diferenciación de las células Th1 efectoras y función.

La activación de la microglia después de la ligadura de CD40 en la enfermedad de Alzheimer: un cambio de la innata a la respuesta adaptativa
La enfermedad de Alzheimer y microglial respuestas a β-amiloide

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la más común de demencia y se caracteriza por la insidiosa aparición a finales de la vida con progresiva disminución de la memoria y de otras funciones cognitivas. El diagnóstico definitivo de la EA se realiza en la autopsia, sobre la base de la neuropatológicos distintivos de placas amiloides extracelulares [en gran parte compuestas de β-amiloide (A β) péptidos, derivados de la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP)] y los ovillos neurofibrilares intracelulares. Además, la inflamación del cerebro, que se caracteriza por reactiva astrocitos y microglia (pero muy bajos niveles de la infiltración de células T), se encuentra en estrecha vecindad de las placas amiloides en AD y en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad (para una revisión ver [60]] . Se ha sugerido que la microglia activada desempeñar un papel clave en la patogénesis de AD, ya que secretan pro-inflamatorias innatas citocinas como el TNF-α e IL-1 β, que se han mostrado para promover la lesión neuronal en niveles altos [61, 63]. Además, existe un amplio cuerpo de evidencias de que antiinflamatorios no esteroideos (AINE) está asociado con el uso reducido riesgo de AD en los seres humanos [64 - 66], (para una revisión ver [67]], y tratamiento de los AINE AD ratones resulta en la reducción de la carga de placa amiloide mejorado concomitante con activación microglial [68 - 70]. Maxfield trabajo realizado en el laboratorio mostraron que desafío de la microglia con la etiqueta A β péptidos promueve la fagocitosis, pero la degradación de los pobres o soluble fibrilar β A través de los receptores scavenger [71 - 73]. El uso de ratones knockout, su laboratorio demostró que el receptor scavenger clase A (tipo Iy II) es el principal receptor scavenger responsables de la captación por un β microglia, con otros receptores scavenger desempeñan un papel menor (incluida la del receptor scavenger clase B CD36) [ 74].

Microglial respuestas a β-amiloide en el contexto de la ligadura de CD40

Anteriormente mostró que, si bien murino microglial soluble Un desafío con β péptidos por sí solo no obtener la secreción de TNF-α, la co-estimulación proporcionada en el formulario de la ligadura de CD40 (ya sea a través de CD40L o una agonística de anticuerpos CD40) resultados en la producción de TNF-α está sinérgicamente Afectados [41]. Además, microglia AD cultivadas de ratones deficientes en CD40L demostrar la reducción de la secreción de TNF-α versus CD40L-AD suficiente microglia ratón [42]. Esta forma de activación microglial en CD40L-AD ratones es suficiente patógenos, como CD40L-AD ratones deficientes demostrar reducido activado (CD11b +) microglia, un efecto que se asocia a mitigarse anormal hiper-fosforilación de la proteína tau (un indicador clave de estrés neuronal) [42]. Además, la ablación de CD40L genéticos o la administración de una CD40L-anticuerpos neutralizantes reduce notablemente las placas amiloides en modelos de ratones de AD, los efectos que se asocian con mitigado astrocytosis y microgliosis ([75], para su revisión ver [76, 77]]. Recientemente, la superproducción de microglia-CD40 asociados y derivados de astrocyte-CD40L se encontró en y alrededor de β-amiloide en placas AD cerebro del paciente [78, 79], lo que plantea la posibilidad de que la interacción CD40-CD40L puede contribuir a la patogénesis de la promoción de AD cerebro Inflamación.

Con el fin de entender mejor la forma de activación microglial afectados por una estimulación β más CD40L, examinamos innata y adaptativa de activación de microglia impugnada murino con una β en la presencia o ausencia de co-estimulación CD40L [80]. Cuando microglia fueron retados con el fluorescente de etiquetado sintética humana β Una sola, que montó una fagocitosis en función del tiempo de respuesta (de 15 min a 60 min), que se podría mejorar la estimulación del receptor Fc usando un anti-β Un anticuerpo humano (clon BAM-10) . Esta fagocitosis en respuesta a una sola β no se asoció a la producción de la pro-inflamatorias innatas citoquinas TNF-α, IL-6, o IL-1 β, un resultado similar a la observada cuando se impugnan con microglia en apoptosis y montar un anti-inflamatorio , En favor de los fagocíticas innata respuesta [81]. Es importante destacar que el tratamiento CD40L se opuso a esta fagocitosis en respuesta, según lo determinado por la medición de las dos células β-Un asociado y libre extracelular A β. Como se mencionó anteriormente, el laboratorio de Maxfield demostrado que la microglia degradan lentamente phagocytosed A β péptidos [71 - 73]. Se examinó la capacidad de microglia para degradar un β péptidos por primera pulsación con un β y, a continuación, la caza de estas células después de 1 hora de la cultura en la presencia o ausencia de estimulación CD40L. El uso de este enfoque experimental, encontramos que CD40L también retrasados microglial liquidación de los péptidos. Asimismo, evaluaron la putativo de la modulación microglial A β fagocitosis por citocinas conocidas por promover la función de células T efectoras, y encontró que la pro-inflamatorios de tipo Th1 citocinas IFN-γ y TNF-α A β inhibe la fagocitosis mientras que el anti-inflamatorio de tipo Th2 citocinas IL -4 Y IL-10 impulsado esta respuesta.

Una vez establecido que la ligadura de CD40 atenúa innata (fagocitosis) de activación de microglia desafió con un β, y por la tarde se examinó el papel de CD40 en la ligadura de APC función de A β-microglia tratados por determinar, en primer término, si un β péptidos podría ser co-localizada con MHC II. Curiosamente, CD40 promueve la ligadura de "carga" de A β péptidos a la molécula MHC II según lo determinado por la doble inmunofluorescencia o microscopía immunoprecipitation ensayos. Por último, a fin de determinar si esta un β-MHC II co-localización es funcional por primera pre-tratamiento con un β microglia en la presencia o ausencia de CD40L, co-cultivo de estas microglia con los linfocitos T CD4 + y, a continuación, la medición de los niveles de citoquinas en co-cultivadas Los medios de comunicación. Curiosamente, además de un β CD40L pre-tratamiento de la microglia resultado notablemente en el aumento de los niveles de citoquinas Th1-la promoción de la IL-6, TNF-α, IL-2 y IFN-γ. Estos efectos sobre el aumento de la producción de citoquinas podría ser bloqueada por la adición de un antagonista de anticuerpos CD40, confirmando la exigencia de la interacción CD40-CD40L per se en este fenómeno. Es interesante que otro grupo encontró que el IFN-γ tratamiento de la microglia APC promueve la función de estas células cuando son retados con un β [82]. Así pues, parece que cuando microglia β Un encuentro en el contexto de co-simulación (por ejemplo, CD40L), de activación de su fenotipo es parcial fuera de la innata, fagocitosis y activación hacia adaptable, en función de la APC.

Microglial activación de la enfermedad de Alzheimer en la inmunoterapia: diferencias entre ratones y hombres

En un informe seminal, Schenk y sus colaboradores mostraron que la inmunización periféricas de la PDAPP mouse modelo de AD con un péptido β 1-42 traducido en altos títulos de anticuerpos, una pequeña fracción de los cuales (0,1%, [83]] cruzaron la sangre-cerebro - Barrera y entró en el parénquima cerebral [84]. Lo que es más importante, estos autores encontraron que un β 1-42 vacunación disminuyó notablemente β-amiloide placa carga [84]. Estos autores también han encontrado pruebas de las células en el cerebro de la A β 1-42 animales inmunizados que figura un β. Muchas de estas células teñidas con la microglia activada marcador MHC II y fenotípicamente asemejaba microglia activada, lo que sugiere que estas células fueron capaces de phagocytose A β depósitos. En un informe de seguimiento, Bard y colegas apoya esta hipótesis, mostrando ex vivo que ciertos anticuerpos contra un β péptidos podría desencadenar microglial fagocitosis y posterior liquidación de una β a través del receptor Fc [83 - 85]. Liquidación de cerebro depósitos de β-amiloide es beneficioso, como A-β 1-42 ratones vacunados había reducido considerablemente el deterioro cognitivo conductual como ensayadas por los ensayos en ratones AD [86, 87]. Así, en modelos de ratones de AD, innata (fagocitosis) mediada por la activación microglial el receptor Fc en la presencia de anticuerpos opsonized A-β parece beneficiosa en lugar de deletéreos.

Sobre la base de los mencionados datos, un ensayo clínico en humanos se comenzó a administrar un periféricamente sintéticas Un péptido β 1-42 (AN-1792) con un adyuvante a los pacientes AD. Lamentablemente, el proceso se detuvo cuando un pequeño porcentaje de pacientes que desarrollaron meningoencefalitis aséptica de células T. Esta respuesta más probable es que se produjo a causa de una reacción inmune a una β mediada por la infiltración de las células T [88]. En el post mortem del cerebro de un paciente que falleció como consecuencia de este efecto secundario del tratamiento, se produjo una importante remoción de las placas en un β partes del neocortex y, en otras zonas donde las placas se mantuvo, A β-inmunoreactividad se asoció con microglia [89]. Aún no está claro si este fulminate infiltración de las células T en AD pacientes que desarrollaron meningoencefalitis aséptica de células T se debe a la activación de la microglia de adaptación, pero esta es una posibilidad dado que microglia parece reconocer anticuerpos opsonized A-β [89, 90 ]. Estos resultados indican la aplastante y potencialmente perjudiciales efectos de una verdadera respuesta de células T autoinmunes, que normalmente no ocurren en AD, y que pueden haber sido activados mediada por adaptativamente microglia.

Conclusión

La acumulación de pruebas ha puesto de manifiesto que microglial "activación" no es simplemente una manifestación fenotípica. En este sentido, proponemos un modelo en que microglial células existen en por lo menos dos estados, una vez funcionalmente discernible "activado", es decir, un fenotipo fagocíticas (innata de activación) o un antígeno que presentan fenotipo (activación de adaptación), como se rigen por sus estimulantes medio ambiente. Cuando desafió con ciertas PAMPs (especialmente CpG-ADN), murino microglia parecen activar un "mixto" se caracteriza por una mayor respuesta de la fagocitosis y en favor de la producción de citoquinas inflamatorias, así como de adaptación de activación de las células T. En la EAE modelo murino microglia parecen en gran medida a apoyar una adaptación encephalitogenic activación de las células T en presencia de los CD40-CD40 ligando interacción. En el contexto de un desafío β, la ligadura de CD40 es capaz de pasar de microglia activada innata a la activación de adaptación. Además, parece que el entorno de citoquinas microglia que están expuestos a estas células a los prejuicios innatos de activación (es decir, anti-inflamatorios asociados con citocinas Th2 como la IL-4, IL-10, y tal vez TGF-β1) o de una forma de adaptación Activación (es decir, pro-inflamatorias asociadas citocinas Th1 como el IFN-γ, IL-6 y TNF-α; resumen en la Fig. 2]. No todas las formas de activación microglial son perjudiciales, como microglia activada pueden cumplir una función de protección como se muestra en un 1-42 β-modelos de ratones inmunizados de la EA. Parece que el aumento de la fagocitosis microglial de β-amiloide placas es por lo menos en parte responsables de los beneficios terapéuticos en estos animales, por lo que tal vez innata de la estimulación contribuye a la activación microglial informó de estos beneficios. En conclusión, si podemos aprender a aprovechar mejor microglia para producir formas específicas de activación microglial, esto podría ser clave en convertir una célula patógena en una modalidad terapéutica.

Conflicto de intereses

El autor (s) declaran que no tienen interés de completar.

Contribuciones de los autores

TT proporcionó un primer esbozo de las áreas a ser cubiertas. VN JT y escribió el primer borrador. TT realizaron los experimentos descritos en la Fig. 1. VN TT y las referencias editadas. TT y JT revisado y editado el manuscrito final.

Agradecimientos

Este trabajo es apoyado por becas de la NIH / NINDS (a J. Tan). T. Ciudad con el apoyo de un Ruth L. Kirschstein NIH / NRSA / NIA beca posdoctoral y un investigador de la Asociación de Alzheimer-Iniciado Investigación Grant. Damos las gracias a K. Townsend (Departamento de Farmacología, Centro de Terapéutica Experimental de la Universidad de Pensilvania) útil para el debate.