Immunity & ageing : I & A, 2005; 2: 14-14 (más artículos en esta revista)

La osteoporosis, la inflamación y el envejecimiento

BioMed Central
Lia Ginaldi (liaginaldi@alice.it) [1], María Cristina Di Benedetto (mdibenedetto@inwind.it) [1], Massimo De Martinis (demartinis@cc.univaq.it) [1]
[1] Departamento de Medicina Interna, Universidad de L'Aquila, Italia

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Resumen

La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una baja masa ósea y el aumento de la fragilidad ósea, poniendo los pacientes con riesgo de fracturas, que son las principales causas de morbilidad considerablemente en las personas mayores. La osteoporosis es actualmente atribuidas a diversos endocrinos, metabólicos y factores mecánicos. Sin embargo, las nuevas pruebas clínicas y moleculares sugieren que la inflamación también ejerce influencia significativa en el recambio óseo, la inducción de la osteoporosis. Numerosas citocinas proinflamatorias han estado implicados en la regulación de los osteoblastos y osteoclastos, y un cambio hacia un perfil inmunológico activado se ha planteado la hipótesis como factor de riesgo importante. La inflamación crónica y la remodelación del sistema inmunitario característica del envejecimiento, así como de otras patologías comúnmente asociadas a la osteoporosis, pueden ser determinantes factores etiopatogénicos. El presente artículo revisará las perspectivas actuales sobre la interacción entre el hueso y el sistema inmunológico en las personas mayores, proporcionando una interpretación de la osteoporosis, a la luz de inflamm-envejecimiento.

Introducción

La osteoporosis es un trastorno pertinentes relacionados con la edad, que se caracteriza por una baja masa ósea y el aumento de la fragilidad ósea poner al paciente en riesgo de fracturas [1]. Actualmente, la osteoporosis se considera una condición heterogénea que se puede producir en cualquier edad de la vida y su etiología se atribuye a varios endocrinos, metabólicos y factores mecánicos (alteraciones de la hormona paratiroidea y de la secreción de calcitonina, la insuficiencia de vitamina D y calcio, condición hormonal postmenopáusico, el embarazo , Los trastornos de la nutrición, la inmovilidad y el consumo de drogas como la cortisona, entre otros) [2]. Recientemente, la creciente comprensión de la remodelación ósea proceso sugiere que los factores que intervienen en la inflamación están vinculados con los críticos de la fisiología y la remodelación ósea, lo que apoya la teoría de que la inflamación contribuye significativamente a la etiopatogenia de la osteoporosis [3, 4].

La osteoporosis es un proceso inflamatorio?

Observaciones clínicas revelan coincidencia sistemática de la osteoporosis con período de inflamación sistémica, así como co-localización regional de la osteoporosis con las zonas regionales de la inflamación [2]. Diferentes estudios epidemiológicos informan de un aumento en el riesgo de desarrollar osteoporosis en diversas condiciones inflamatorias [5 - 8]. Disfunciones inmunológicas, autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas, [9], la infección por el VIH [10], el síndrome de hiper-IgE [11], la artritis reumatoide [12], las enfermedades hematológicas, sobre todo mieloma [13], y los pacientes con patologías intestinales inflamatorias [14], son Asociadas a la osteoporosis.

Erosiones visto en condiciones tales como la gota, osteomielitis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica, son típicamente asociados con la inflamación en las articulaciones. Pro-osteoclástica citoquinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF) - α y la interleukina (IL) -6, se encuentra elevado en estas condiciones locales y el perfil de citoquinas es coherente con las citocinas que modulan la resorción ósea [15, 16].

Proteína C-reactiva (CRP), la producción en el hígado es upregulated por IL-1, IL-6 y TNF-α, y se considera un marcador sensible de inflamación sistémica [17, 18]. Una asociación entre circulante de alta sensibilidad (hs) CRP nivel y la densidad mineral ósea se ha observado en varias enfermedades inmunes e inflamatorias, así como en individuos sanos, lo que sugiere una relación entre la inflamación sistémica subclínica y la osteoporosis [19].

La artritis reumatoide (AR) es un ejemplo típico de la relación entre la inflamación y la osteoporosis. La pérdida ósea en la AR se produce tanto en las articulaciones y en todo el esqueleto como consecuencia de la liberación de proteinasas (metaloproteinasas) y citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF-α), que son responsables de la destrucción del cartílago y el hueso. Como resultado de ello, la actividad de la enfermedad es un factor de riesgo independiente para la osteoporosis en la AR [20].

Un vínculo temporal entre la inflamación y la osteoporosis también surge en las condiciones, tales como el envejecimiento, la menopausia, el embarazo, la administración de esteroides y el trasplante. Aunque nutricional, factores hormonales y mecánicos claramente desempeñar un papel en muchas de estas situaciones, la concordancia de la osteoporosis y la inflamación es apoyada por las nuevas pruebas moleculares de los factores de mediación inmunológica [2].

Por otra parte, un aspecto de immunosenescence intrigante es el aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias con la edad y una estrecha relación entre la edad relacionados con el proceso inflamatorio sistémico (inflamm-envejecimiento) [21] y la osteoporosis está bien documentado [22].

Un escenario molecular de la pérdida ósea inmune regulado

Aunque la osteoporosis no es típicamente considerado como un trastorno inmunológico, datos recientes han indicado la superposición de las vías entre la biología del hueso y de la biología de la inflamación [23 - 25]. Ciertas citoquinas pro-inflamatorias potencial de desempeñar una función esencial tanto en el proceso normal de remodelación ósea y en la patogénesis de la perimenopausia y la osteoporosis finales de la vida [26]. Por ejemplo, interleuquina (IL) -6 promueve la diferenciación de los osteoclastos y la activación [27]. Esta citocina está implicada en la patogénesis de diferentes enfermedades metabólicas óseas, incluyendo la osteoporosis postmenopáusica, la enfermedad de Paget y la osteoporosis asociada a heamtologic neoplasias [28]. La IL-1 es un potente estimulador de la resorción ósea [29] que se ha relacionado con la aceleración de la pérdida ósea visto en la osteoporosis postmenopáusica y idiopática [30]. TNF-α está implicada en tumores inducidos por la resorción ósea y no osteopenia inducida por tumor [31]. Anti-TNF drogas, que actualmente se utiliza en el tratamiento de varios trastornos inmunológicos, también son útiles para prevenir y / o revertir la pérdida ósea sistémica asociada a la enfermedad, ya que el objetivo tanto de hueso y el proceso inflamatorio [20]. La producción de IL-1, IL-6, y / o TNF-α por los monocitos de sangre periférica ha sido positiva con la resorción ósea o pérdida ósea en la columna vertebral sana y de la validez de las mujeres posmenopáusicas [32].

El mediador inflamatorio óxido nítrico (NO) también está involucrado en la patogénesis de la osteoporosis. La activación de la síntesis de NO inducible (iNOS) por vía de las citoquinas, como la IL-1 y TNF-α, inhibe in vitro la función osteoblástica y estimula la apoptosis osteoblástica [33].

El TNF-molécula de la familia y de su receptor RANKL RANGO (receptor activador del ligando NFkB) han sido específicamente implicados en la pérdida de la masa ósea en la artritis reumatoide [34]. Ellos son los principales reguladores de la remodelación del hueso y son esenciales para el desarrollo y la activación de los osteoclastos. Curiosamente, RANKL / RANGO regulan también las interacciones de células T / comunicación de células dendríticas, las células dendríticas y los ganglios linfáticos supervivencia de la formación [35]. Calciotrópica factores como la vitamina D3, PGE2, IL-1, IL-11, TNF-α y glucocorticoides inducir RANKL en osteoblastos expresión [36]. RANKL vinculante a la RANGO expresadas sobre progenitores hematopoyéticos activa una cascada de transducción de señales que conduce a la diferenciación de los osteoclastos. Además, estimula el hueso resorbing RANKL en la actividad a través de los osteoclastos maduros RANGO. RANGO Cuando se activa, que envía señales a las células a través del receptor del factor de necrosis tumoral-factores asociados (TRAFs), principalmente TRAF6. Estas moléculas RANGO asociados, a través de los caminos, como NF-kB, JNK / SAPK, p38 y Akt / PKB, regular la resorción ósea, la activación, a la supervivencia y diferenciación de los osteoclastos y las células dendríticas.

Osteoprotegerin (OPG), también conocida como factor inhibitorio osteoclastogenesis, funciona como un señuelo del receptor soluble de RANKL y compite con RANGO vinculante para RANKL. TGF β liberado de los huesos durante la resorción ósea activa ha sido sugerida como un mecanismo de retroalimentación por upregulating OPG nivel. El estrógeno puede aumentar la producción de osteoblastos OPG que es una posible explicación de la osteoporosis postmenopáusica de estrógenos después de la retirada [35]. Dado que la expresión de RANKL / RANGO puede ser controlada por las hormonas sexuales, es posible especular que este sistema de control de las diferencias de género específicas en la inmunidad y puede estar implicada en la mayor incidencia de enfermedades autoinmunes y la osteoporosis en las mujeres. RANGO-L, RANGO OPG y, por tanto, configurar interesantes enlaces moleculares entre la remodelación ósea, la inmunidad y la inflamación.

La aparición de osteoimmunology

Existe una íntima interacción entre el hueso y el sistema inmunitario que ha sido denominado osteoimmunology [3]. La actividad de las células inmunitarias afecta el equilibrio de mineralización y la resorción ósea llevado a cabo por las acciones de los osteoblastos y osteoclastos [37].

Células dendríticas, especializados para presentar antígenos, y los osteoclastos, a resorb especializadas de hueso, comparten los mismos precursores de la médula ósea de los monocitos linaje exposición paralela y ciclos de vida, regulada por una variedad de citoquinas, factores de transcripción y de los mediadores de la inflamación. Moléculas que regulan osteoclastogenesis son factores clave en muchas funciones inmunológicas. Por ejemplo, TRAF6 molecular funciona como un puente sobre la inmunidad adaptativa, inmunidad innata y osteoimmunology [38]. TRAF6 ratones deficientes de los osteoclastos y la concomitante falta tener defectos en la producción de citoquinas y la estimulación de células T [39].

Activan las células T afectar la fisiología ósea la producción de citoquinas que conducen a la expresión RANKL en osteoblastos. Además, las células T activadas directamente expresar y producir RANKL que induce la activación de los osteoclastos y la formación a través de sus receptores específicos [28, 35]. Existen múltiples mecanismos y las interacciones de las citoquinas que regulan la resorción ósea. IL-6 contribuye a RANKL upregulation en las células osteoblásticas. IL-1 y TNF-α no sólo pueden promover la generación de los osteoclastos, pero también parecen estimular osteoclastos maduros para realizar más ciclos de la resorción RANKL a través de la modulación de la actividad. IL-1 es una parte más activa en el metabolismo óseo como un activador osteoblástica: osteoblastos secretan RANKL que promueve la supervivencia y diferenciación de los precursores de los osteoclastos a través de los osteoclastos maduros RANGO. IL-1 e IL-6 también aumentar directamente la actividad de los osteoclastos RANKL-por mecanismos independientes. Pueden directamente extender la vida útil de los osteoclastos mediante la inhibición de la apoptosis de los osteoclastos. Tanto TNF-α e IL-1 inhiben la síntesis de colágeno en los osteoblastos y aumentar la degradación de la matriz extracelular [18]. En las enfermedades inflamatorias o autoinmunes estados, las células T activadas producen RANKL y citoquinas pro-inflamatorias, que puede inducir la expresión RANKL en osteoblastos [40]. Sin embargo, la constante actividad de las células T lucha contra el universo de antígenos a los que estamos expuestos no suele causar una pérdida de hueso. Múltiples células T derivadas de citocinas, como la IL-12 y IL-18, podrían ser capaces de interferir con RANGO señalización y, por tanto, con funciones osteoclastogenesis y osteoclastos. Un regulador crucial contra el mecanismo por el cual las células T activadas pueden inhibir el desarrollo de los osteoclastos y la activación es a través de la acción de las citoquinas antiviral interferón (IFN) - γ. Mecánica, IFN-γ activa la ubiquitin-proteasoma en la vía de los osteoclastos, lo que resulta en la degradación de TRAF6 [38].

El envejecimiento y la osteoporosis: inmunológicos enlaces

Inflamm-envejecimiento puede, al menos en parte, ser un mecanismo común para el desarrollo de la masa ósea baja y otros trastornos relacionados con la edad [41, 42]. Senilidad, de hecho, es notable por la aceleración de las enfermedades que son cada vez más atribuirse a la inflamación, como la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer y el asma [21, 43, 44]. Muchas citoquinas, incluyendo IL-6, TNF-α, IL-1, se encuentra elevado durante la senescencia y desempeñar funciones directamente en la patogenia de estas enfermedades [45]. Todas estas citoquinas son estimuladores de la actividad de los osteoclastos también. Las asociaciones entre la aterosclerosis y la osteopenia, han sido bien documentados [46, 47]. Estos hallazgos sugieren una posible relación causal entre la inflamación sistémica que se observa en las personas de edad y la prevalencia generalizada de la osteoporosis relacionada con la edad [2]. Además, la señal de catabolismo aumentado, impulsado por la inflamación también en la ausencia de enfermedades inflamatorias clínicamente diagnosticables [44], podría ser capaz de inducir apoptosis osteoblástica [48], así como la apoptosis de las células musculares, dando lugar a la osteoporosis relacionada con la edad y sarcopenia Respectivamente.

Durante el envejecimiento, bajo la influencia de la exposición a lo largo de la vida de carga antigénica crónica y estrés oxidativo, la fisiológica contra el proceso de reglamentación que inhibe la resorción ósea después de la activación de células T es probable afectada. Esto contribuiría, junto con la edad sistémicas relacionadas con la inflamación de bajo grado, al aumento de la incidencia de osteoporosis durante la senescencia.

La osteoporosis, así como otros trastornos relacionados con la edad, tiene un fuerte componente genético y la tasa de extensión de la pérdida ósea durante la senescencia varía ampliamente entre las personas. Es tentador postular que este puede ser en parte debido a las diferencias individuales en la actividad de citoquinas. En apoyo de esta hipótesis se ha demostrado que algunos polimorfismos de IL-6 son capaces de influir en el riesgo de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas [49]. Del mismo modo, la IL-1 β e IL-1 antagonista del receptor (IL-1Ra) son polimorfismos de genes relacionados con la reducción de la densidad mineral ósea y predisponen a la mujer a la osteoporosis en la columna lumbar [50].

Por otra parte, también la declinación hormonal sexual que acompaña el envejecimiento contribuye a la patogénesis de la osteoporosis senil mediada inmunológicamente a través de los mecanismos. Se ha postulado que los estrógenos ejercen su efecto sobre el hueso no sólo por la acción directa per se, sino también por la inhibición de IL-6, la expresión de los genes. Una relación similar entre los andrógenos y la IL-6 también existe la expresión de los genes [51]. La disminución de la función ovárica se asocia con disminución de la producción de OPG y espontáneo aumenta en proinflamatorias y pro-osteoclástica citocinas como la IL-6, TNF-α y la IL-1 [32, 52, 53].

La osteoporosis en una perspectiva evolutiva

Durante la evolución de los organismos multi-celulares, el aumento de la complejidad sistémica de las nuevas funciones, como la inflamación, puede haber dado lugar a una amplia gama de demanda de los principales minerales como el calcio y el fosfato y funciones de almacenamiento pueden haber evolucionado para ofrecer depósitos minerales [2] . Además, el calcio es un componente importante de la leche y su transporte de la madre al feto y el recién nacido es un proceso vital para preservar las especies. Curiosamente, y RANKL RANGO también desempeñan papeles esenciales en la formación de una glándula mamaria en lactancia en el embarazo. Esto podría contribuir en parte a la remodelación inmune y la aceleración de la pérdida ósea durante el embarazo y la lactancia [35]. Bone lo tanto, puede concebirse como un movilizables depósito de calcio y fosfato como sales. Con el tiempo, la regulación del recambio óseo es probablemente evolutivamente optimizado para hacer frente a la combinación de las demandas metabólicas y estructurales del país de acogida.

En esta perspectiva, la osteoporosis puede reflejar un estado de desequilibrio estructural entre la demanda de calcio y fosfato y su demanda biológica durante metabólicamente activas estados como la inflamación. La inflamación es la principal fuerza motriz immunosenescence y la crónica de bajo grado estado inflamatorio característico del envejecimiento de la población representa el sustrato sobre el que predisponen a la osteoporosis, así como de otras enfermedades relacionadas con la edad, podrían surgir [21, 54].

La falta de presión selectiva evolutivo posterior a la reproducción pueden haber agravado aún más este desequilibrio en los tiempos modernos y muchas funciones biológicos adquiridos durante la evolución se han convertido en una mala. Actualmente, en la mayoría de los países desarrollados, la vida aumenta considerablemente, y son muchas las personas que viven en la reproducción posterior a la senectud, un ingenuo vida evolutivamente época. La obesidad, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis son ejemplos de enfermedades de la modernidad que se atribuyen a la vida moderna o circunstancias que se desenmascarado durante la senilidad, y también la aparición de la osteoporosis como una enfermedad moderna puede ser un ejemplo de este fenómeno [2, 21, 44].