Journal of Autoimmune Diseases, 2005; 2: 11-11 (más artículos en esta revista)

La fenitoína como una nueva arma de lucha contra el vitiligo

BioMed Central
Namazi MR (namazi_mr@yahoo.com) [1]
[1] Departamento de Dermatología, Shiraz Universidad de las Ciencias Médicas, Shiraz, Irán

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Resumen

Vitiligo es un dilema clínico psicológicamente devastadora que afecta a aproximadamente el 1% de la población en general. La causa exacta de la enfermedad es un enigma, sino varias hipótesis sobre su patogenia están avanzadas.

La hipótesis autoinmune propone un ataque autoinmune contra melanocitos. Aunque los melanocitos autoanticuerpos anti-ha sido demostrada en el vitiligo, la investigación reciente pone en duda su papel patógeno y en su lugar apoya la participación de la mediada por células en la respuesta autoinmune pathobiology de este trastorno, que se caracteriza por el aumento de células T supresoras y la disminución de El ayudante / supresor de asociación en relación con la presencia de tipo-1 secretando citoquinas células T citotóxicas en la vecindad de desaparecer melanocitos.

Neural propone la hipótesis de que el aumento de liberación de noradrenalina, un melanocytotoxin, de la autonómica terminaciones nerviosas en el microambiente de melanocitos hiere estas células. Por otra parte, la noradrenalina induce catecholamine degradantes enzima monoamino-oxidasa (MAO), que favorece la formación de niveles tóxicos de peróxido de hidrógeno en las cercanías de melanocitos.

Otra teoría sugiere que melanosome anormal permeabilidad de la membrana, que normalmente impide la difusión de tóxicos precursores de la melanina en el citoplasma, puede causar daños melanocitos.

Fenitoína, el ampliamente utilizado anticonvulsivante, se ha empleado tanto tópica y sistémica en el tratamiento de algunos trastornos dermatológicos. El fármaco ha demostrado significativamente reprimir mitogen inducida por la activación de los linfocitos y la actividad de los linfocitos T citotóxicos y a la polarización de la respuesta inmune hacia el tipo-2 vía. También disminuye significativamente supresor de las células T y aumenta la ayudante / supresor de ratio.

A altas concentraciones, el fármaco inhibe la liberación de noradrenalina y la actividad de la MAO. Además, se sugiere la fenitoína para interactuar con los lípidos de membrana, que puede promover la estabilización de las membranas.

La fenitoína fracción de la fenitoína ejerce una acción directa sobre estimulantes melanocitos; hiperpigmentación facial es un efecto secundario reconocido administrado por vía oral de la fenitoína.

En total, por encima de la evidencia sugiere que la fenitoína podría ser terapéuticamente eficaz contra el vitiligo. Como fenitoína estimula la producción de colágeno e inhibe su desglose, su uso concomitante con esteroides tópicos con esteroides podrían evitar la atrofia cutánea inducida potenciando al mismo tiempo la lucha contra el vitíligo efecto de estos agentes.

Vitiligo, un devastador psicológicamente y recalcitrantes con frecuencia trastornos de la piel, afecta a aproximadamente el 1% de la población general [1]. Teorías acerca de la causa del vitíligo se han centrado en tres mecanismos diferentes: auto-inmune, neural, y autocytotoxic. La hipótesis autoinmune propone un ataque autoinmune contra melanocitos. La teoría postula que autocytotoxic citotóxica precursores de la síntesis de melanina en los melanocitos se acumulan, causando la muerte de la célula. El neural hipótesis propone que la elevación de los niveles de algunos neurotransmisores y enzimas degradantes catecholamine herir melanocitos [2].

Los aspectos importantes de cada teoría pertinente para el presente trabajo se analizan a continuación.

I) La evidencia de la participación de la inmunidad celular en la patogénesis del vitiligo

Aunque los melanocitos autoanticuerpos específicos se han demostrado en el vitiligo, su papel patógeno sigue siendo incierto [1]. Aunque estos autoanticuerpos han demostrado ser capaces de dañar las células de pigmento tanto in vitro como in vivo, más recientemente se ha informado de que autoanticuerpos específicos para la tirosinasa están presentes en baja frecuencia en el suero de pacientes con vitíligo, y que tales títulos de autoanticuerpos puede ser Encuentran tanto en el vitiligo-como despigmentación (melanoma asociada despigmentación) y en controles sanos [3]. La desigual distribución de despigmentación cutánea más frecuente y la distribución simétrica de las lesiones corroboran el concepto de que los melanocitos autoinmune daño es causado por clones de linfocitos con afinidades para áreas específicas de la piel [1]. De hecho, las altas frecuencias de los melanocitos circulantes específicos de las células T CD8 + que expresan la piel realojamiento y de ejercer la capacidad de los melanocitos de lucha contra la citotoxicidad in vitro se han encontrado en pacientes con vitíligo [3]. Además la infiltración de linfocitos T activados se han observado en la periferia de las lesiones de vitiligo y immunopathologic un reciente estudio de la piel lesional de pacientes con vitíligo observó una alta frecuencia de antígeno cutáneo de linfocitos-T citotóxicos positivo activado células agrupadas en la piel perilesional adyacente a la desaparición de melanocitos [4 ]. Un mayor nivel de soluble interleuquina (IL) -2 receptor, la IL-6 y IL-8 se ha observado en pacientes con vitíligo, que sugiere además que la activación de células T puede ser un componente en la patogénesis del vitiligo [5].

En particular, perilesional clones de células T exhibido un tipo predominante-1-como el perfil de secreción de citoquinas, mientras que el grado de desviación de tipo-1 no involucradas en la piel derivados de clones de células T correlación con el proceso de destrucción de los melanocitos microscópicamente observado in situ. El análisis detallado de la amplia gama de citoquinas producidas por lesional nonlesional-y derivados-CD4 + y CD8 + T-cell clones confirmó desviación hacia el tipo-1-al igual que en los dos compartimentos de CD4 y CD8, que refleja el proceso observado localmente despigmentación en la piel [4]. Los hechos vitiligo que se encuentra con mayor frecuencia en los pacientes con melanoma metastásico y se asocia con un mejor pronóstico, y que-como vitiligo despigmentación se ha observado después de la inmunoterapia del melanoma, además de apoyo un papel fundamental para la inmunidad celular en la patogénesis de la Desorden [5].

Merece señalar que la sangre periférica de pacientes con vitíligo muestra una disminución significativa en las células y ayudante ayudante / supresor de ratios, en comparación con los sujetos control [6].

Una asociación entre los linfocitos T CD8 + reactividad a los melanocitos antígeno gp100, y, en menor medida, Melan A/MART-1, vitiligo y se ha demostrado. Además, la actividad de la enfermedad parece correlacionado con reactividad a gp100 [5].

II) Participación de aumento de la norepinefrina (NE) y de la monoamino oxidasa (MAO) los niveles en la patogénesis de vitiligo

Recientemente se ha demostrado que los terminales axón melanocitos epidérmicos y ponerse en contacto a través de sinapsis químicas en la piel humana [2, 7].

Un aumento de la liberación de la autonómica catecholamine de terminaciones nerviosas en el microambiente de melanocitos en el vitiliginous zonas se ha informado. NE es conocido por haber directos e indirectos, los efectos tóxicos sobre melanocitos [2, 7].

Acciones directas incluyen la interacción con los grupos sulfhydryl celular, la inhibición de la enzima, alterar la absorción de calcio mitocondrial, y la formación de algunos productos citotóxicos como los radicales libres. Acciones indirectas incluyen la activación de los receptores α-arteriolas de la piel que causa una severa vasoconstricción, con lo que la producción de radicales de oxígeno tóxicos debido a la hipoxia [2, 7]. Además, el elevado nivel de queratinocitos NE secretada por las terminaciones nerviosas o por catecholamine degradantes induce la enzima monoamino-oxidasa (MAO). El aumento de actividad de la MAO favorece la formación de niveles tóxicos de peróxido de hidrógeno, que no es amortiguada debido a la baja actividad de catalasa en la piel vitiliginous [2, 7].

III) melanosome anormal permeabilidad de la membrana como un posible factor patogénico en el vitíligo

Tirosina, un derivado del fenol, se oxida en la melanina a través de una compleja serie de reacciones oxidativas, a menudo acompañada de electrónica reordenamientos dentro de las moléculas. Algunos de estos productos son inestables y en condiciones de formarse radicales que reaccionan con otras moléculas en la célula. Se cree que se limita la síntesis de melanina en el melanosome para prevenir estos precursores de la difusión de la melanina en la celda donde pudieran perturbar vías metabólicas esenciales, llevando a la destrucción de las células del pigmento.

Defectos heredados o adquiridos, ya sea en las membranas de melanosomes resultantes en la desaparición de los melanocitos se supone que causa vitiligo [8].

IV) La fenitoína ejerce un efecto inhibidor sobre la pathomechanism detrás de vitiligo, sino una acción directa sobre estimulantes melanocitos

La fenitoína (dilantin), un difenil-sustituidos fenitoína, ampliamente prescritas es un agente anticonvulsivante que se ha utilizado en la medicina cutánea en el tratamiento de las úlceras, las enfermedades inflamatorias, y epidermolisis bullosa [9]. Curiosamente, este agente posee un sinnúmero de efectos que la hacen potencialmente eficaz contra el vitiligo:

La fenitoína está documentado significativamente a reprimir mitogen inducida por la activación de los linfocitos [10, 11], la actividad citotóxica de linfocitos T [11 - 14] y de la inmunidad celular [15], de polarización de la respuesta inmune hacia una de tipo-2-al igual que la secreción de citoquinas perfil [14]. Además, disminuye significativamente supresores de células T y aumenta la ayudante / supresor ratio [16, 17].

La fenitoína inhibe la producción de anión superóxido por células inmunes [18], y mejora significativamente la artritis reumatoide, una mediada por células trastorno autoinmune [19].

Curiosamente, algunos estudios in vitro han demostrado que este fármaco, a altas concentraciones, que también puede ser alcanzado por la aplicación tópica, inhibe la liberación de NO e inhibe la actividad de MAO [20]. También se especuló que el agente puede interaccionar con los lípidos de membrana (y con concebible melanosome así como lípidos de membrana), que podría promover la estabilización de las membranas [20].

Melasma (cloasma), el facial hypermelanosis producido por hyperfunctional melanocitos, es un efecto secundario reconocido de la fenitoína administrado por vía oral [9, 21]. Se ha sugerido que la fenitoína fracción ejerce una acción directa sobre los melanocitos, que se ha demostrado que ampliar melanophores larvas de anfibios en [21].

En conclusión, habida cuenta de su efecto inhibitorio sobre la inmunidad celular, NE liberación, y la actividad de la MAO y también en vista de su potencial capacidad para estabilizar la membrana melanosome y estimular los melanocitos, la fenitoína puede resultar eficaz contra el vitiligo. Es importante destacar que, como la fenitoína facilita la deposición de colágeno e inhibe la actividad de la colagenasa [9], su uso concomitante con esteroides tópicos pueden impedir inducida por esteroides atrofia de la piel mientras que potenciando la lucha contra el vitíligo efecto de estos agentes. Este último efecto podría ocurrir a través de la fenitoína directamente a la capacidad de estimular la proliferación de los melanocitos, que se carecía de esteroides. Además, el efecto inmunomodulador de este agente, que puede ser empleada tópicamente en concentraciones relativamente altas sin producir los efectos sistémicos adversos, puede permitir la reducción de la concentración de los esteroides tópicos (esteroides ahorradores de efecto) y, por tanto, sus frecuentes dermatológicos secundarios Efectos. Como el comentario de cierre, tópicamente administrados por la fenitoína se muestra significativa de ejercer la actividad inmunomoduladora y ser eficaz contra el liquen plano [22], lo que razonablemente podría ser el caso de vitiligo también.

V) Para probar la hipótesis

Esta hipótesis puede ser probada utilizando modelos animales de vitiligo, como el pollo Smyth. El pollo Smyth expresa de las principales características del vitíligo humanos - el retraso en el desarrollo de amelanosis cutáneas, que aparecen con mayor frecuencia durante la adolescencia o en edad adulta, y en la variable de ocurrencia, la ubicación y la extensión [23]. La etiología del vitiligo en la Smyth pollo parece incluir un defecto inherente en los melanocitos y una respuesta autoinmune asociada [24]. Aunque el pollo Smyth no incorpora todos los factores genéticos y ambientales que pueden hacer o vitíligo causa en el ser humano, es un excelente modelo para el estudio de vitiligo humanos en el sentido de que es paralela a la condición humana en la variabilidad, la complejidad, el modo de expresión, y Polyfactorial etiología. Como complemento a los estudios en animales, esta hipótesis podría ser probados rigurosamente en la mayoría de los pacientes que sufren de lesiones bilaterales mediante la aplicación de una preparación tópica de la fenitoína a la lesión (s), de un lado del cuerpo y un tópico placebo contralateral a la lesión (s), Entonces la comparación de los resultados (a doble ciego, controlado con placebo, bilaterales pareadas método de comparación).