Journal of Neuroinflammation, 2005; 2: 27-27 (más artículos en esta revista)

Máxima de la COX-2 y ppRb expresión en las neuronas se produce en los primeros meses de Braak etapas antes de la máxima activación de astrocitos y microglia, en la enfermedad de Alzheimer

BioMed Central
Jeroen JM Hoozemans (jjhoozemans@amc.uva.nl) [1], Elise S van Haastert (esvanhaaster@amc.uva.nl) [1], Robert Veerhuis (r.veerhuis @ vumc.nl) [3], Thomas Arendt (Thomas.Arendt @ medizin.uni-leipzig.de) [4], Wiep Scheper (w.scheper @ amc.uva.nl) [2], Piet Eikelenboom (piete@ggzba.nl) [3], Annemieke JM Rozemuller (Jmrozemuller@amc.uva.nl) [1]
[1] Department of Neuropathology, Academic Medical Center, P.O. Box 22700, 1100 DE Amsterdam, The Netherlands
[2] Neurogenetics Laboratorio, Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam, Amsterdam, Países Bajos
[3] Departamento de Psiquiatría de la Universidad VU centro médico, Amsterdam, Países Bajos
[4] Departamento de Química Clínica y Centro de Alzheimer, el centro médico de la VU University, Amsterdam, Países Bajos
[5] Departamento de Neuroanatomy, Paul Flechsig Instituto de Investigaciones Cerebrales de la Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

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Resumen

Neuronal expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y las proteínas del ciclo celular se sugiere para contribuir a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer (EA). El estímulo que induce la COX-2 del ciclo celular y la expresión de la proteína en la EA es todavía difícil de alcanzar. Activado neuroglia se muestran a las células secretan sustancias que pueden inducir la expresión de la COX-2 y de las proteínas del ciclo celular in vitro. El uso de tejido cerebral post mortem, hemos investigado si la activación de astrocitos y microglia AD en el cerebro puede ser correlacionada con la expresión de la COX-2 y fosforilados de proteína retinoblastoma (ppRb). Los niveles más altos de la COX-2 neuronal y ppRb inmunoreactividad se observan en las primeras etapas de la patología AD (Braak 0-II, Braak A). No hay diferencia significativa en la COX-2 o ppRb neuronal se observó inmunoreactividad Braak etapa entre 0 y más tarde Braak etapas de los cambios neurofibrilares o placas amiloides. El número medio de la COX-2 o ppRb neuronas inmunorreactivas se redujo significativamente en la etapa Braak Braak C en comparación con la etapa A de los depósitos amiloides. Inmunoreactividad para marcadores gliales KP1, CR3/43 GFAP y más tarde aparece en el Braak etapas y es significativamente mayor en Braak etapa V-VI en comparación con Braak fase 0 para los cambios neurofibrilares. Además, una parte significativa se observó correlación negativa entre la presencia de KP1, CR3/43 inmunoreactividad y GFAP y la presencia de inmunoreactividad neuronal de la COX-2 y ppRb. Estos datos muestran que la máxima COX-2 y ppRb inmunoreactividad en las neuronas se produce en los primeros meses de Braak etapas antes de la máxima activación de astrocitos y microglia. En contraste con los estudios in vitro, post mortem datos no apoyan una relación causal entre la activación de astrocitos y microglia y la expresión de la COX-2 neuronal ppRb y en la cascada patológica de la EA.

Apreciación

Aberrante expresión de las ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs) y sus inhibidores se ha observado en el puesto de mitótico neuronas en la enfermedad de Alzheimer (EA) [1, 2]. Proteínas que normalmente a la función de control de la progresión del ciclo celular en células activamente dividir pueden desempeñar un papel en la muerte de las neuronas en el puesto mitótico AD [3]. La proteína retinoblastoma (pRb) regula la proliferación de las células mediante el control de la progresión a través de la restricción en el punto de la fase G1 del ciclo celular [4]. PRb secuestra miembros de la familia de genes E2F de factores de transcripción. Ciclo celular dependiente de la fosforilación de pRb por CDKs inactiva la pRb e inhibe pRb objetivo vinculante, que permite la progresión del ciclo celular. La expresión de pRb fosforilados (ppRb) inmunoreactividad en neuronas AD ha sido previamente descrito [5, 6]. Midfrontal y en la corteza temporal ppRb inmunoreactividad puede ser más prominente detectados en el núcleo de las grandes neuronas piramidales de las capas III y V, y rara vez se detectó en los ovillos neurofibrilares. Estudios recientes han demostrado que neuronal ciclooxigenasa-2 (COX-2) en la expresión AD paralelos de la expresión de proteínas del ciclo celular en las neuronas [6 - 8]. Anteriormente, se observó colocalización de la COX-2 con ppRb en las neuronas en la corteza temporal de AD y de control de los casos [6]. El aumento de la COX-2 neuronal expresión da lugar a una mayor expresión de los mediadores del ciclo celular mitótico en el puesto de neuronas, como se muestra mediante un ratón transgénico modelo neuronal con el aumento de la COX-2 de expresión [9].

Una vez activado, microglia y astrocitos son capaces de producir una variedad de mediadores pro-inflamatorios y sustancias potencialmente neurotóxicos [10], de los que algunos han demostrado potencialmente inducir la COX-2 del ciclo celular y la expresión de la proteína in vitro [3, 11 - 13 ]. Se ha demostrado que la interleukina-1 β induce la expresión de COX-2 en modelos de células neuronales [11, 12]. Y medio condicionado de β amiloide (A β) estimulado microglia péptido induce la expresión de proteínas del ciclo celular en las neuronas seguida de la muerte celular [13]. Estos hallazgos in vitro indican que la activación de la microglia pueden desempeñar un papel importante en la expresión de la COX-2 y de las proteínas del ciclo celular en las neuronas. Post mortem, así como estudios in vivo indican que la activación microglial ya se produce en una etapa temprana de la patología AD [14, 15]. Cambios en el ciclo de células neuronales y el aumento de la COX-2 de expresión también se han demostrado que son principios de los acontecimientos en AD [1, 7, 16, 17]. Por lo tanto, la hipótesis de que neuronal expresión de la COX-2 y ppRb se asocia con aumento de la presencia y activación de las células gliales.

El uso de tejido cerebral post mortem, hemos investigado si la activación / ocurrencia de astrocitos y microglia AD en el cerebro puede ser correlacionada con la expresión neuronal de la COX-2 y AD ppRb durante patogénesis. Etapas de la EA se neuropathologicallly evaluados de acuerdo con Braak y Braak [18]. Características demográficas de los casos utilizados en este estudio se muestran en el cuadro 1. Para cada caso, la zona de densidad de la inmunoreactividad para KP1, CR3/43 GFAP y en la mitad de la corteza temporal se determinó. KP1 (anti-CD68) es un marcador para la microglia fagocíticas (macrófagos y) y la CR3/43 detecta los antígenos de clase II HLA-DP, DQ, DR y se utiliza generalmente como un marcador para activar microglia. GFAP (Proteína Glial Fibrillary ácida) es firme y expresa específicamente en astrocitos. Grupo de los resúmenes se expresan como caja de parcelas para cada etapa de Braak neurofibrilares cambios o depósitos de amiloide [18] (figura 1]. Los tres marcadores indican un aumento gradual con el aumento de la patología. Análisis pone de manifiesto una correlación estadísticamente significativa (p <0,05) correlación positiva entre la Braak resultados de los cambios neurofibrilares (NF) o un β depósitos (AMY) y inmunoreactividad para KP1 (NF, 0,671; descubren, 0.432), CR3/43 (NF, 0,564; descubren, 0.323), y GFAP (NF, 0,690; descubren, 0.424). Un aumento estadísticamente significativo se observó en Braak etapa V-VI para KP1 (p = 0,001), CR3/43 (p = 0,008), y GFAP (p <0,001) en comparación con Braak etapa 0. PpRb neuronal y la COX-2 inmunoreactividad se expresan como el número de neuronas inmunorreactivas por 2 mm 2 (figura 1]. Una parte significativa (p <0.05) se observó correlación negativa entre el Braak Resultado de los cambios neurofibrilares y ppRb (-0.414) o la COX-2 (-0.346), y entre la puntuación de Braak A β placas y la COX-2 (-0,537) .

Aunque es tentador suponer que estas etapas reflejan los cambios clínicos, este estudio tiene como objetivo mostrar la relación entre los diferentes eventos moleculares patológicamente definida. Casos con Braak etapa A utilizada en este estudio habían Braak etapa Io II de cambios neurofibrilares. En la etapa A de Braak amiloide baja densidad de placas amiloides sólo se encuentran en la corteza temporal y en otras partes del isocortex [18]. Activado células gliales son en su mayoría asociados a neuritic placas no difusa con placas A β [10]. Esto está de acuerdo con nuestros datos, que muestra un gradual aumento de astrocitos y microglia con la Braak Resultado de los cambios neurofibrilares y los altos niveles de células gliales activadas en los casos con puntuación de Braak B y C (figura 1].

Observamos máxima ppRb neuronal y la COX-2 Braak inmunoreactividad en las etapas 0 y A. No se observaron diferencias significativas en ppRb y de la COX-2 se observó inmunoreactividad entre las fases de Braak cambios neurofibrilares. La máxima ppRb y de la COX-2 inmunoreactividad en la fase A no difieren significativamente de la fase O. Sin embargo, lo hicimos observar una disminución significativa en Braak etapa C en comparación con el escenario A. Estos hallazgos contradicen estudios anteriores que han demostrado el aumento de la COX-2 neuronal expresión [19, 20] y ppRb inmunoreactividad en casos antidumping [5]. En el presente estudio los pacientes se agruparon de acuerdo a la etapa Braak en lugar de ser definido como el control o la AD. Otros, descritas previamente [17], las discrepancias son más probables debido a las diferencias en el estado patológico y la enfermedad cerebro investigó área, métodos de análisis, así como cuestiones técnicas. Los datos presentados en este estudio están de acuerdo con las conclusiones de Yermakova y O'Banion [17]. En un estudio inmunohistoquímico que encontraron una disminución en el número de la COX-2 neuronas inmunorreactivas en etapas avanzadas de la EA. Una tendencia similar, como se muestra en el presente estudio, se observó en el hipocampo comparación de la media neuronal COX-2 con la inmunoreactividad Braak Resultado de NF. A no significativa en el nivel medio superior Braak fase I-II se informó también [17]. Los niveles de COX-2 neuronal expresión observada en el tejido cerebral post mortem se correlaciona bien con los últimos datos clínicos presentados por Combrinck y colegas [21] que describe, en comparación con los pacientes control, el aumento de los niveles de prostaglandina E2 en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con leve deterioro de memoria, Pero menor en los que tienen más avanzada AD.

Una parte significativa se observó correlación negativa entre la densidad de la zona y KP1 la inmunoreactividad para ppRb (-0,414, p = 0,007) y la COX-2 (-0,366, p = 0,020). Estos datos sugieren que no hay relación (positiva) entre neuronal expresión de la COX-2 o ppRb gliales y el aumento de la respuesta observada durante AD patología. Aunque sugerido por estudios in vitro, nuestra evaluación del tejido cerebral post mortem sugiere que es muy poco probable que la activación de astrocitos y microglia causa neuronal expresión de la COX-2 y ppRb en AD. Aunque la participación de la neuroglia activado en el upregulation inicial de estos factores parece poco probable, no podemos excluir la participación de la neuroglia en la regulación de la COX-2 o la expresión de la proteína del ciclo celular en las neuronas en etapas posteriores de la patología.

COX-2 y el ciclo celular se pueden detectar cambios en las neuronas que son vulnerables para el desarrollo de los cambios neurodegenerativos que se asocian con EA [6, 16, 22]. Esto implica que la COX-2 y el ciclo celular neuronal se produzcan cambios en los primeros pasos de AD neurodegeneración. Además, los altos niveles neuronales de la COX-2, ppRb, ciclina D1 y de ciclina E se encuentran en la corteza temporal de los casos que han difuso A β depósitos mientras fibrilar / neuritic placas están ausentes [6, 7]. Varios de los estudios in vitro utilizando modelos neuronales β muestran que un péptido induce la COX-2 [20] y la fosforilación de pRb [23, 24], que es seguido por la muerte de las células neuronales. En esta perspectiva, la actual surgiendo datos sobre el papel de los principios de oligomeric y protofibrilic formas de A β en la AD es muy interesante [25, 26]. Independientemente de la COX-2 y de las proteínas del ciclo celular son parte de los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta a la acumulación intraneuronal de A β y la consiguiente alteración de la función sináptica debe ser abordado en futuros estudios.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

JJMH participado en el diseño del estudio, realizó el análisis estadístico y preparó el manuscrito. ESvH llevó a cabo el análisis inmunohistoquímico y cuantificación de los datos de inmunohistoquímica. RV ha participado en la recogida de los cerebros humanos post mortem material. TA, WS, PE y AJMR participado en el diseño del estudio y ayudó a redactar el manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Los autores se agradecen a los Países Bajos Brain Banco de abastecimiento de tejido cerebral humano (coordinador Dr R. Ravid) y el doctor W. Kamphorst para el diagnóstico neuropatológico de AD y de control del tejido. Este estudio fue apoyado por la Internationale Alzheimer Stichting Onderzoek (ISAO subvención JJMH a 04503) y la Comunidad Europea (programa ADIT, LSHB-CT-511977 a AJMR).