Thrombosis Journal, 2005; 3: 17-17 (más artículos en esta revista)

Aumento de PAI-1 en plasma y los niveles de riesgo de muerte por dengue: no hay asociación con el polimorfismo promotor 4G/5G

BioMed Central
ATA Mairuhu (igrmr@slz.nl) [1], TE Setiati (tatty@smg.melsa.net.id) [2], P Koraka (p.koraka @ erasmusmc.nl) [3], Hack CE (e. Hack@crucell.nl) [4], A Leyte (a.leyte @ olvg.nl) [7], SMH Faradz (sultana@indosat.net.id) [8], ten Cate H (h.tencate @ bioch. Unimaas.nl) [9], Brandjes DPM (igtso@slz.nl) [1], Osterhaus ADME (a.osterhaus @ erasmusmc.nl) [3], Reitsma PH (phreitsma@amc.uva.nl) [11] , ECM van Gorp (ecmvangorp@yahoo.co.uk) [1]
[1] Department of Internal Medicine, Slotervaart Hospital, Louwesweg 6, 1066 EC Amsterdam, The Netherlands
[2] Departamento de Pediatría, Hospital Dr Kariadi, Semarang, Indonesia
[3] Institute of Virology, Erasmus Medical Centre, P.O. Box 1738, 3000 DR Rotterdam, The Netherlands
[4] Department of Immunopathology, Sanquin Research, P.O. Box 9190, 1006 AD Amsterdam, The Netherlands
[5] Laboratory for Experimental and Clinical Immunology, Academic Medical Centre, Meibergdreef 9, 1100 DD Amsterdam, The Netherlands
[6] Departamento de Química Clínica, VU Medical Centre, Amsterdam, Países Bajos
[7] Hematología y Laboratorio de Química Clínica, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, Países Bajos
[8] Unidad de Citogenética Molecular y, Laboratorio de Biotecnología, Facultad de Medicina de la Universidad Diponegoro, Semarang, Indonesia
[9] Department of Internal Medicine, University Hospital Maastricht, P.O. Box 5800, 6202 AZ Maastricht, The Netherlands
[10] Cardiovascular Research Institute, Maastricht University, P.O. Box 616, 6200 MD Maastricht, The Netherlands
[11 9 1100 DD, Amsterdam, Países Bajos

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Resumen
Antecedentes

Pacientes infectados por el virus de dengue han elevado inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1) las concentraciones plasmáticas. Si la inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo en el promotor de la región de PAI-1 gen se asocia con un aumento de PAI-1 y con las concentraciones plasmáticas de la muerte por dengue es desconocida. Nosotros, por lo tanto, investigó la relación entre el polimorfismo 4G/5G PAI-1 y las concentraciones plasmáticas en pacientes con dengue y el riesgo de muerte por dengue.

Métodos

Un total de 194 pacientes ingresados en el Hospital Dr Kariadi en Semarang, Indonesia, con sospecha clínica severa infección por el virus del dengue fueron estudiados. Se obtuvieron muestras de sangre en el día de la admisión, los días 1, 2 y 7 después de la admisión y en el de 1 mes visita de seguimiento. Las concentraciones plasmáticas de PAI-1 se midieron utilizando un kit ELISA sándwich. El PAI-1 4G/5G polimorfismo fue mecanografiado por PCR alelo-específicas de análisis.

Resultados

Las concentraciones de PAI-1 sobre la admisión y los valores de pico de PAI-1 durante el ingreso fueron superiores a los valores medidos en los controles sanos. La supervivencia fue significativamente peor en los pacientes con concentraciones de PAI-1 en el más alto tertile (al ingreso: OR 4,7 [IC del 95%: 0.9-23.8], el valor máximo durante el ingreso: OR 6,3 [IC del 95%: 1.3-30.8]). No se encontró asociación entre el PAI-1 4G/5G polimorfismo, PAI-1 y las concentraciones plasmáticas, el dengue gravedad de la enfermedad y la mortalidad por dengue.

Conclusión

Estos datos indican que el polimorfismo 4G/5G no tiene influencia significativa en las concentraciones de PAI-1 en pacientes infectados por el virus de dengue y no tiene relación con el riesgo de muerte por dengue. Otros factores que contribuyen a la variabilidad de PAI-1 las concentraciones plasmáticas en pacientes con dengue es necesario explorar.

Antecedentes

El dengue es la enfermedad viral más frecuentes transmitidas por artrópodos vectores en todo el mundo [1]. Se estima que unos 50-100 millones de casos de dengue y de 500,000 casos de dengue hemorrágico en lo que alrededor de 24,000 muertes ocurren anualmente en función de la actividad epidemia [1, 2]. En la actualidad, casi el 30% de la población mundial está en riesgo de infección por el virus del dengue, y se espera que este número aumente sustancialmente en la transmisión se extiende a otras regiones geográficas aún no afectados [3]. Los virus se transmiten a los seres humanos a través de mosquitos infectados, y puede inducir manifestaciones clínicas que van desde una leve, sencillo enfermedad febril a la más severa del dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue. El aumento de la permeabilidad vascular se piensa que es central en la patogénesis de la fiebre del dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue, ya que resulta en la pérdida de plasma desde el compartimento vascular, que puede dar lugar a shock en los casos graves. Manifestaciones de sangrado se cree que el resultado de trombocitopenia y thrombocytopathia, pero creciente evidencia sugiere un papel importante para otras alteraciones en la coagulación y fibrinolítico sistemas [4].

Casi todos los pacientes que sufren de la fiebre del dengue hemorrágico muestran algunas pruebas de un desorden del sistema de coagulación, anormalidades de coagulación, pero son más marcadas en el síndrome de shock por dengue pacientes [5]. La actividad del sistema fibrinolítico es, entre otros, regulados por inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1), de la que podrán aumentar en gran medida durante la fase aguda de reacciones. De hecho, los niveles de PAI-1 son altos, en particular en el síndrome de shock por dengue pacientes con resultados clínicos adversos [6, 7]. Un solo par de base de inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo en el promotor de la región de PAI-1 gen se ha asociado con un aumento de la concentración plasmática de PAI-1 y con el desarrollo de shock y la muerte después de la infección con Neisseria meningitides [8, 9]. Por lo tanto, investigan si en los pacientes infectados por el virus de dengue aumentaron los niveles de PAI-1 están asociados con un mayor riesgo de muerte por dengue y si el genotipo 4G/4G contribuye a los niveles más altos.

Métodos

Los pacientes fueron seleccionados a partir de dos estudios observacionales realizados en el Hospital Dr Kariadi en Semarang, Indonesia. En el primer estudio, realizado entre 1996 y 1997 en la unidad de cuidados intensivos pediátricos, un total de 50 pacientes con diagnóstico clínico de sospecha de síndrome de shock por dengue fueron estudiados. Se obtuvieron muestras de sangre de estos pacientes en el día de admisión y en los días 1, 2 y 7 después de la admisión. El protocolo de estudio y los resultados de la medición de PAI-1 en plasma los niveles se han descrito anteriormente [6]. El segundo estudio se realizó de 2001 a 2003 en la unidad de cuidados intensivos pediátricos y de las salas de pediatría. Los pacientes, con edades de 3 a 14 años, ingresados en el hospital con un diagnóstico clínico de sospecha de síndrome de shock por dengue o con un diagnóstico clínico de sospecha de dengue hemorrágico fueron incluidos. Los datos demográficos, historial médico, examen físico y los resultados de los avances ulteriores para cada paciente se registraron en un formulario normalizado de datos. Se obtuvieron muestras de sangre en el día de la admisión, los días 1, 2 y 7 después de la admisión y en el de 1 mes visita de seguimiento. Un oficial de la clasificación, de acuerdo a criterios de la OMS [2], utilizando todos los datos clínicos y de laboratorio, se hizo después de la conclusión de ambos estudios. Si los pacientes infectados por el virus del dengue no cumplían los criterios de dengue hemorrágico o síndrome de shock por dengue, que se considera que sufren de la fiebre del dengue. El estado de salud de los controles de los niños en edad escolar que no tenían historia de la fiebre del dengue hemorrágico o síndrome de shock por dengue y procedía de la misma zona geográfica de los casos.

Todas las muestras de sangre fueron centrifugadas dentro de 1-2 horas después de la recuperación a 15 ° C durante 20 minutos a 1600 g. * El plasma se separó, se almacena a -80 ° C y lotes ensayados-sabio en los Países Bajos después de transporte en hielo seco. Dado que los resultados de las pruebas de coagulación se ven afectados por la mala calidad de muestra, sólo los resultados de las pruebas de las muestras con hemólisis visible o no la formación del coágulo se incluyeron en este análisis. Las concentraciones plasmáticas de PAI-1 se mide a través de dos ensayos. Un sandwich ELISA kit que ha sido descrito por de Boer et al [10], se utilizó en el estudio de 1996-1997. En el segundo estudio de un sándwich de venta en el comercio kit ELISA (Imulyse, Biopool, Suecia) se utilizó. ADN genómico de los pacientes fue preparado a partir de sangre total EDTA por medio de un método de la salazón a cabo tal y como se describe en otro lugar o en el caso sólo se dispone de muestras de plasma con el uso de la Invisorb Spin Cell ® Mini Kit (Invitek GmbH, Berlín, Alemania) [11] . La inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo en el promotor de la región de PAI-1 gen fue mecanografiado por alelo específico PCR-RFLP y análisis [11]. El comité de ética del Hospital Dr Kariadi aprobó todos los aspectos clínicos y de laboratorio de ambos estudios. Se recogieron muestras de sangre de pacientes y controles, siempre que el padre o tutor dio su consentimiento informado.

Vinculados en muestras de sangre de ambos estudios se realizarán las pruebas de la prueba serológica de la infección aguda de dengue. Una venta en el comercio y la captura indirecta ELISA (Focus Technologies, Cypress, California, EE.UU.) se utilizó para la detección de virus dengue específicos anticuerpos IgM e IgG respectivamente. Esto se realizó de acuerdo a los procedimientos descritos por el fabricante [12]. Para algunos pacientes, de manera definitiva serodiagnóstico no era posible porque no se obtuvo la muestra de convalecencia. La detección del antígeno del dengue y el ARN se intentó en estos casos utilizar un dot blot y un inmunoensayo de dengue serotipo específico veneran la transcriptasa PCR, respectivamente [13]. Los pacientes con evidencia serológica de infección aguda de dengue, un dot blot y / o positivos de PCR se considera que se ha confirmado la infección por virus dengue. Las personas con serología negativa definitiva y / o una alternativa bien fundamentadas diagnóstico clínico no se clasificaron como dengue. En ausencia de una alternativa bien fundamentados, con diagnóstico clínico y serología concluyentes pacientes fueron clasificados como indeterminados.

Datos categóricos se expresan como números y las frecuencias, y se compararon mediante análisis de la χ 2. Los datos continuos se expresan como medianas con rangos intercuartil correspondientes y se compararon mediante la prueba de Kruskal Wallis. Desde PAI-1 se midieron los niveles plasmáticos con dos ensayos, el procedimiento con técnicas de regresión de Passing Bablok y se utiliza para comparar estos dos métodos para validar y cálculo de uno de los conjuntos de datos para poner en común los datos [14]. Con este fin, se analizaron 39 muestras con ambos ensayos. La superación de la ecuación de regresión y Bablok resultantes de esta comparación se da en la sección de resultados, junto con los intervalos de confianza del 95% para las estimaciones de la pendiente y de interceptar. PAI-1 en plasma los niveles obtenidos de la cohorte 1996-1997 se convirtieron utilizando la ecuación de regresión. Estamos divididos posteriormente PAI-1 en plasma los niveles de ingreso y de PAI-1 pico de los niveles plasmáticos durante el ingreso en tertiles de tamaño similar. Para determinar la asociación entre el PAI-1 y la concentración de la mortalidad independiente de la edad, sexo, año de proyecto y inhhibitor activador del plasminógeno-1 polimorfismo, que utilizan análisis de regresión logística. Una de valor P ≤ 0,05 fue considerado para indicar significación estadística. Los análisis se realizaron utilizando SPSS 11.0.1. Método de comparación se realizó mediante análisis de laboratorios clínicos-que las estadísticas de la versión módulo de 1,62 para Microsoft Excel.

Resultados

De 233 matriculados pacientes con sospecha de dengue hemorrágico o síndrome de shock por dengue ingresados en la unidad de cuidados intensivos pediátricos y de las salas de pediatría del Hospital Dr Kariadi, 202 (87%) fueron confirmados a tener graves de dengue, 3 (1%) fueron categorizados Definitivamente, no como el dengue y 28 (12%) como indeterminado. Cuando un oficial de clasificación utilizando los criterios establecidos por la OMS, se realizó, 106 (52%) fueron clasificados como síndrome de shock por dengue, 76 (38%) como la fiebre del dengue hemorrágico y 20 (10%) como la fiebre del dengue. Diecinueve de los 202 pacientes con dengue confirmado (9%) fallecieron durante el seguimiento.

ADN genómico se obtuvo de 194 pacientes. El resto de los pacientes no puede ser tecleado debido a la falta de volumen de sangre hacia la izquierda o bajo rendimiento de ADN. Características clínicas y de laboratorio básicos de las investigaciones sobre la admisión de los 194 pacientes se resumen en la Tabla 1. El número de 4G/4G, 4G/5G y 5G/5G PAI-1 genotipos entre los pacientes en relación a la mortalidad se resumen en la Tabla 2. Control de 192 muestras analizadas, 45 pacientes (23%) eran homocigotos 4G/4G, 83 (43%) eran heterocigotos 4G/5G, y 64 (33%) eran homocigotos 5G/5G. La frecuencia de los PAI-1 promotor genotipos 4G/4G, 4G/5G, y 5G/5G no difirió significativamente entre 1996-1997 el proyecto, el proyecto 2001-2003 y el grupo de control (P = 0,520). La proporción de muertes entre los pacientes con el 4G/4G, 4G/5G y genotipo 5G/5G no difirió significativamente (1996-1997 proyecto: P = 0,979; 2001-2003 proyecto: P = 0,986; dos proyectos combinados: P = 0,781 ). El genotipo frecuencias entre los pacientes en relación con el diagnóstico clínico final de acuerdo con los criterios establecidos por la OMS se resumen en la Tabla 3. Los resultados indican que el PAI-1 promotor genotipos no están asociados con la gravedad de la enfermedad del dengue (P = 0,508).

PAI-1 se midieron los niveles plasmáticos en 124 pacientes de los cuales suficientes muestras de plasma congelado está disponible con el uso de dos de ELISA. Treinta y nueve al azar muestras de plasma se utiliza para la comparación de los dos ensayos. PAI-1 nivel mediciones se sabe que depende de la de ensayo empleados, ya que no todos los anticuerpos utilizados tienen la misma especificidad con respecto a las diversas formas moleculares de PAI-1 en sangre (activo PAI-1, PAI-1 complejos con vitronectin, Inactiva o latente PAI-1 y PAI-1 complejos proteasas con su objetivo de tipo de tejidos y uroquinasa-activador del plasminógeno tipo) [15]. Pasando & Bablok análisis de regresión (Figura 1], sin embargo, mostraron claramente que las dos pruebas empleadas en este estudio tienen una relación lineal directa entre sus resultados. Esto nos permite convertir los niveles de PAI-1 medido en la cohorte 1996-1997 a niveles que se hubiera obtenido con el ensayo utilizado en la segunda cohorte, utilizando la pasa y Bablok ecuación de regresión (una de interceptar -7,42 ng / ml ( IC del 95%: -16,39 a -3,24 ng / ml) y la pendiente de 0,35 (95% CI, 0,30 a 0,42)). Las concentraciones de PAI-1 al ingreso (71 ng / ml [42-118]) y los valores máximos durante el ingreso (96 ng / ml [64-199]) fueron superiores a las concentraciones medidas en el grupo control sano (30-60 ng / Ml). Los pacientes incluidos en el proyecto 2001-2003 y diagnosticados con el Departamento de Servicios Sociales ha PAI-1 más altos niveles plasmáticos al ingreso (P = 0,002) y durante el ingreso (P <0,001) que los diagnosticados con dengue hemorrágico o el DF (Cuadro 4]. Sin embargo, ninguna diferencia significativa estuvo presente entre los pacientes con enfermedad de dengue diferente gravedad cuando ambos proyectos se combinaron (PAI-1 sobre los niveles plasmáticos de admisión: P = 0,212 y durante el ingreso: P = 0,089). La supervivencia fue significativamente peor en los pacientes con concentraciones de PAI-1 en el más alto tertile (Cuadro 5]. Como demuestra el análisis de regresión logística múltiple, la odds ratio para el riesgo de muerte - ajustada por edad, sexo, año de proyecto y inhibidor del activador del plasminógeno-1 genotipo - de los niveles de PAI-1 al ingreso en el más alto tertile fue 7,57 (95% IC , 1,16-49,30). La razón de probabilidad ajustada para el riesgo de muerte de mayor volumen de los niveles de PAI-1 durante el ingreso en el más alto tertile fue 7,41 (95% CI, 1.30-42.26). Figura 2 ilustra la relación entre el PAI-1 y las concentraciones plasmáticas de los genotipos PAI-1. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas (valores al ingreso en el hospital: P = 0,919; los valores máximos durante el ingreso: P = 0,470).

Discusión

Este estudio se realizó para investigar la relación entre el PAI-1 y las concentraciones plasmáticas evolución clínica de la infección por el virus de dengue, y de establecer si PAI-1 en las concentraciones plasmáticas de las personas infectadas con el virus de dengue están relacionadas con la 4G/5G polimorfismo en el promotor PAI-1 Gen. Nosotros y otros han determinado anteriormente PAI-1 el aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con dengue grave, en particular en aquellos con un pobre resultado clínico [5, 7]. Dado que una predisposición genética a la producción de PAI-1 elevado las concentraciones plasmáticas parece estar asociado con una mala evolución clínica en infecciones por Neisseria meningitides [8, 9], como hipótesis que los individuos infectados por el virus de dengue que lleva el genotipo 4G/4G tienen mayores PAI-1 las concentraciones plasmáticas Y son, por tanto, un mayor riesgo de muerte. De acuerdo con estudios anteriores, hemos observado el aumento de las concentraciones de PAI-1 en individuos infectados por el virus del dengue. Sin embargo, el PAI-1 las concentraciones plasmáticas no se relacionaron con la gravedad de la enfermedad del dengue, pero se asociaron significativamente con la muerte por dengue. No existió asociación entre el PAI-1 y las concentraciones plasmáticas de transporte de la 4G/4G genotipo se observó. Las frecuencias de los tres genotipos entre supervivientes y no supervivientes, y entre los pacientes con diferentes enfermedades gravedad no fueron diferentes. Estos hallazgos sugieren que el aumento de PAI-1 en plasma las concentraciones, el dengue y la gravedad de la enfermedad y la mortalidad no son dependientes de la 4G polimorfismo en el gen PAI-1 en esta población.

Un aumento del riesgo de muerte en pacientes infectados por el virus del dengue con una alta PAI-1 se suma a las concentraciones plasmáticas de los resultados de los niveles de PAI-1 pueda prever la letalidad en pacientes con sepsis bacteriana en un modo muy sensible [16 - 20]. Una de las principales funciones de PAI-1 in vivo es inhibir el tejido de tipo activador del plasminógeno, el principal activador de plasminógeno proteolíticas [21, 22]. Mediante la inhibición de la actividad fibrinolítica, el aumento de las concentraciones de PAI-1 puede contribuir a un estado procoagulante llevado a un aumento en la deposición de fibrina y la formación de microthrombi con posterior fracaso multiorgánico y muerte. Una variedad de células, incluyendo las células endoteliales, hepatocitos y plaquetas, sintetizar y secretar PAI-1 en respuesta a estímulos inflamatorios como la interleucina-1 y factor de necrosis tumoral [10, 22 - 24]. La liberación de estos mediadores inflamatorios por monocitos y linfocitos T activados por dengue virus puede contribuir a la sobre-producción de este inhibidor de la fibrinólisis [25 - 27]. Dawson y sus colegas mostraron que el común de inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo en el promotor de la región de PAI-1 gen afecta a la respuesta de la fase aguda de genes a los estímulos [23]. El alelo 4G produce seis veces más que el ARNm 5G alelo en respuesta a la interleuquina-1 [23]. Eriksson y sus colegas, sin embargo, no pudieron reproducir estos resultados y sobre la base de sus resultados de estudio que concluyó que la inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo no está relacionado con un alelo específico de respuesta a la interleuquina-1 [28]. En lugar de ello, encontró que la inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo influencias basal PAI-1 sólo transcripción [28].

Aparentemente otros mecanismos subyacentes no están relacionadas con el polimorfismo 4G/5G deben participar en el aumento de los niveles de PAI-1 se encuentran en las personas infectadas con el virus del dengue. Esto podría incluir la limpieza perjuicios en vez de o además de la estimulación de la síntesis. Es interesante observar que el PAI-1 se elimine de la circulación por el hígado [29]. De hecho, en pacientes con enfermedad hepática grave, PAI-1 ha demostrado ser aumentado como resultado de una disminución en el aclaramiento hepático [30, 31]. Dado que la disfunción hepática es más común encontrar en graves de infección por el virus del dengue, es posible que el menos eficiente de limpieza contribuye a aumentar los niveles de PAI-1 en individuos infectados por el virus del dengue [32 - 34]. Anteriores estudios investigaron los factores que podrían influir en los niveles de PAI-1, con inclusión de los factores ambientales, metabólicos determinantes, el origen étnico y una variedad de otros polimorfismos en el gen PAI-1 [35 - 38]. No queda claro si, y en qué medida estos factores contribuyen a la variabilidad en los niveles de PAI-1 en individuos infectados por el virus del dengue. Anteriormente los individuos estudiados eran sanos, eran pacientes con enfermedad arterial coronaria, o eran pacientes con diabetes mellitus. Está claro que estas poblaciones de estudio no se puede comparar a los pacientes que sufren de una grave enfermedad infecciosa que se caracteriza por una abrumadora respuesta inflamatoria.

Varios posibles limitaciones de este estudio hay que señalar. La cohorte 1996-1997 se caracterizó con una alta tasa de mortalidad de 27%. Aunque la causa exacta de esta elevada mortalidad aún no se han decidido, es probable que el resultado de una combinación de factores. Nuestro estudio fue realizado en un hospital terciario que sirve a una gran parte del Medio-Java. Los pacientes pueden viajar largas distancias para ser tratados en este hospital y es posible que se presentan posteriormente en el curso de la enfermedad. Inicial de la reanimación con líquidos de acuerdo a las directrices de la OMS es en general insuficiente en estos casos y los pacientes generalmente terminan en profunda conmoción. A pesar de la admisión en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátrica, la tasa de mortalidad es alta. Además, la temporada de lluvias 1996-1997 se caracterizó por un gran número de pacientes admitidos en los hospitales a causa de DH / DSS y el elevado número de los no sobrevivientes. Se cree que un virus distribuido inusualmente virulenta de ese año el muestreo microbiológico, aunque no pudo realizarse en ese momento debido a la limitación de recursos.

Estudio tamaño es una cuestión importante en el establecimiento de una asociación entre la inserción / deleción (4G/5G) polimorfismo en el gen PAI-1 y el resultado clínico. Hermans y colegas anteriormente encontrado una asociación entre el polimorfismo homocigotos 4G supresión y la mortalidad de la infección por Neisseria meningitides entre 129 pacientes de dos cohortes diferentes grupos [8]. Esta asociación también se observó cuando el mayor de los dos grupos de la cohorte fue estudiada por separado, pero no se observó en el grupo más pequeño en el que sólo se incluyeron 37 pacientes. Con el fin de obtener un número suficiente de pacientes, por lo que decidió combinar los resultados de dos proyectos diferentes. Esta decisión se basó en el hecho de que estos dos proyectos incluyeron a pacientes con los mismos antecedentes étnicos, utiliza similares procedimientos de enjuiciamiento y aplicada uniforme de diagnóstico y procedimientos de gestión clínica. Aunque las tasas de mortalidad entre la cohorte 1996-1997 y la cohorte 2001-2003 diferían considerablemente, uno debe darse cuenta de que en la cohorte 1996-1997 DSS sólo se incluyeron los pacientes. En la cohorte 2001-2003 incluyen también los pacientes que no tenían evidencia de insuficiencia circulatoria se incluyeron. DSS tasa de mortalidad entre los pacientes incluidos en la cohorte 2001-2003 fue del 18%. Nuestros resultados similares de las frecuencias de los genotipos PAI-1 en el proyecto 1996-1997 y 2001-2003 el proyecto apoya nuestra decisión de combinar ambos grupos.

En conclusión, este estudio demuestra que el PAI-1 elevado los niveles plasmáticos están asociados con un mayor riesgo de muerte por dengue sin la 4G/5G polimorfismo en el promotor del gen de PAI-1 juega un papel importante. Se necesitan estudios adicionales para estudiar la posibilidad de otros polimorfismos en el gen PAI-1 y de los factores, como la etnia o de los factores ambientales, que contribuyen a la variabilidad de PAI-1 las concentraciones plasmáticas en pacientes con dengue.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

AM, TS PK y escribió el primer borrador del protocolo de estudio. HC, PP, AO y EG contribuido a la redacción del protocolo de estudio. AM y TS fueron los responsables de la ejecución del estudio. TS encargada de la gestión de los pacientes, y la recopilación de datos en el sitio de estudio. CH, AL, SF y PR se encarga de la medición de PAI-1 en plasma y los niveles de digitación de la polimorfismo. AO PK y son responsables de todos los procedimientos de diagnóstico. AM y AL hicimos todos los análisis estadísticos. AM, AL, HC, EG y escribió el primer borrador del informe, y todos los demás autores contribuyeron en fases posteriores.

Agradecimientos

Este proyecto recibió el apoyo de una donación de la Academia Real de los Países Bajos de las Artes y las Ciencias.

H. ten Cate es un investigador clínico de fundación de los Países Bajos Fundación del Corazón.

Además de los autores, los siguientes investigadores participaron en este estudio: Indonesia: C. Suharti, R. Djokomoeljanto (Departamento de Medicina Interna, Dr. Kariadi Hospital de la Universidad de Diponegoro, Semarang); Soemantri A. (Departamento de Pediatría, Dr. Kariadi Hospital de la Universidad de Diponegoro, Semarang); K. Djamiatun (Facultad de Medicina, Universidad de Diponegoro, Semarang, Indonesia). Holanda: van der Meer JWM, WMV Dolmans (Departamento de Medicina Interna, Centro Médico de la Universidad de St Radboud, Radboud University Nijmegen, Nijmegen); YT van der Heide (Química Clínica y Laboratorio de Hematología, Slotervaart Hospital, Amsterdam); K. Stittelaar (Instituto de Virología, Erasmus Medical Centre, de Rotterdam), y E. Vogels (Laboratorio de Medicina Experimental, Centro Médico Académico, Universidad de Amsterdam, Amsterdam); K. Joop (Hematología y Laboratorio de Química Clínica , Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam).