Immunity & ageing : I & A, 2005; 2: 16-16 (más artículos en esta revista)

Inmunosenescencia y Vacunación

BioMed Central
Graham Pawelec (Grahampawelec@aol.com) [1]
[1] Centro de Investigación Médica (ZMF), de la Universidad de Tübingen, Tübingen, Alemania

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen

Los problemas asociados con el envejecimiento del sistema inmunológico y la vacunación se debatieron recientemente en un seminario internacional en la Jenner Instituto para la Investigación de Vacunas, Compton, Reino Unido, 6-7 de octubre, 2005. Este es un comentario sobre ese período de sesiones. La reunión incluyó debates sobre T y B diferenciación celular y el envejecimiento, así como de células dendríticas y neutrófilos datos, con énfasis en células T immunosenescence, percibido como el más importante obstáculo para respuestas satisfactorias a las vacunas en las personas de edad. Las principales cuestiones que se abordarán en este contexto son las razones de disfunción de las células T en las personas de edad y de lo que debe hacer para mejorar la función de células T. Varias de las principales razones por las pobres respuestas de las células T en las personas de edad se debatieron, sin embargo, muchas cuestiones importantes siguen siendo: La próxima reunión en el Instituto Jenner puede ya estar en condiciones de proporcionar algunas de las respuestas a estas preguntas, que tienen graves consecuencias para el público Cuestiones de salud en las poblaciones cada vez más ancianas.

Introducción

Un seminario internacional sobre la vacunación Inmunosenescencia y se organizó en el Instituto Jenner para la Investigación de Vacunas, Compton, Reino Unido, 6-7 de octubre, 2005 por Peter Beverley (Instituto Jenner), Arne Akbar (University College, Londres, Reino Unido) y Don Palmer (Real Veterinary College, Londres, Reino Unido). El más profundo impacto clínico de la edad sobre el sistema inmunitario se refiere a la respuesta de las personas mayores a la vacunación. La reunión incluyó debates sobre T y B diferenciación celular y el envejecimiento, así como de células dendríticas y neutrófilos datos, con énfasis en células T immunosenescence, percibido como el más importante obstáculo para respuestas satisfactorias a las vacunas en las personas de edad. Las principales cuestiones que se abordarán en este contexto son las razones de disfunción de las células T en las personas de edad y de lo que debe hacer para mejorar la función de células T.

¿Cuál es el problema?

Varias de las principales razones por las pobres respuestas de las células T en las personas de edad se discutieron: ¿se trata de un problema de las células madre con potencial para la disminución de la diferenciación en células T ingenuas? ¿Es un problema del medio ambiente no timo se basa esta diferenciación suficientemente más? ¿Es un problema de envejecimiento de las células T ingenuas, en la periferia y / o envejecimiento de las células de memoria y la pérdida? Las respuestas que se salen de curso sugieren que todos estos problemas, y más, se aplican, como se describe a continuación.

Diana Wallace y Peter Beverley [1] en el Instituto Jenner, junto con Derek Macallan en Londres, de células T miden el volumen de negocios durante el envejecimiento humano mediante la evaluación de la tasa de captación de glucosa en deuterated ADN y su dilución con la división celular. En los jóvenes sanos, CD45RO + células dividen más rápidamente que las células CD45RA + en los subgrupos CD4 y CD8, en el que las células CD45RO + 26 días tienen una vida media, con el 2,7% de las células dividiendo todos los días, mientras que la RA + células tienen una media 154 días De la vida y sólo el 0,5% de dividir todos los días. En vez de sorprender, tal vez, esta es la misma en jóvenes y ancianos, por lo que estos hallazgos sugieren que la memoria ya las células T están dando vueltas a un ritmo más rápido que las células T ingenuas. Como la tasa de ingenua la división celular es la misma en los ancianos y los jóvenes, es probable que las células ingenuo en las personas de edad han acumulado un mayor número de población doublings durante la vida del individuo. Esto es coherente con y, de hecho, explica los datos sobre el envejecimiento celular ingenuo en ratones de Laura Haynes [2] (Instituto Trudeau, Saranac Lake, NY). Sin embargo, también sugiere que la división celular si la memoria es más rápida, senescencia replicativa de esta población debería producirse con más rapidez. Sin embargo, la tasa de deserción de CD8 + CD45RA + cebados células T fue menor en las personas mayores que los jóvenes (en un factor> 10), y la persistencia de estas células contenían gran población clonal. Esto probablemente refleja la adquisición de la resistencia a la apoptosis de las células CD8 por senescente y su acumulación en un estado disfuncional, como más tarde descrito por Graham Pawelec [3] (Centro de Investigaciones Médicas de la Universidad de Tübingen, Alemania). Como estas clonal expansiones fueron en gran medida asociados a la seropositividad para citomegalovirus en los jóvenes, estos datos son consistentes con muchos otros presentados aquí y en otros lugares lo que sugiere que por CMV es una importante fuerza impulsora detrás de muchas de las manifestaciones de immunosenescence medido en los seres humanos. Durante esta conversación y otras, hubo mucha discusión sobre el impacto de CMV en el sistema inmunitario humano, y si, de alguna manera, el CMV reguladas (impedido) en la muerte de la célula específica para el virus, o incluso espectador, CD8 poblaciones.

Papel de la estimulación antigénica persistente

Estimulación antigénica crónica durante toda su vida a través de una fuente resistente a la eliminación (persistencia de Herpes virus, parásitos, cáncer, incluso autoantigens) puede resultar en efectos nocivos sobre el sistema inmunológico. Ahora hay un buen cúmulo de pruebas sobre los efectos de CMV, y, en menor medida, la infección por VEB en las células CD8 en los jóvenes y las personas de edad avanzada, pero el conocimiento de sus efectos sobre las células CD4 es menos bien desarrollados, y sobre las células NK en A los ancianos que carecen de casi. Sin embargo, Paul Moss [4] (Departamento de Estudios del Cáncer de la Universidad de Birmingham, Reino Unido) informó de los estudios preliminares que muestran poco efecto de CMV en las células NK, células B, células T reguladoras o en los ancianos. Hizo hincapié en que CMV influido negativamente en el número de células CD8 ingenuo en el anciano y sugirió que CMV acelerado de la edad asociada a los procesos que se producen de todas maneras, probablemente impulsada por otros "subdominant" antígenos. Esto es coherente con la tan debatida idea de que la estimulación antigénica crónica de cualquier tipo en cualquier momento puede conducir resulta en la expansión clonal general de los efectos deletéreos sobre la función inmunológica. Avanzada edad sólo resultados en la acumulación de múltiples tales problemas. En este sentido, las pruebas presentadas por Janko Nikolich-Zugich [5] (Oregon Health & Science Unversity, OR, EE.UU.) sugiere que incluso sostenida proliferación no depende de antígeno exógenos (incluyendo el inducido por linfopenia o adyuvantes) a lo largo de toda una vida puede inducir La persistencia de la expansión clonal de células T específicas en ratones libre de agentes patógenos. Además, puso de manifiesto que la persistencia de la infección por HSV-1 también se llevó a la acumulación de clones específicos para este virus, que también pasaron a dysregulated lo largo del tiempo. Estos eventos fueron evitados por el tratamiento antiviral continua de los ratones infectados, mostrando directamente herpesvirus reactivación subclínica que es necesaria para impulsar la expansión de las células de memoria. G. Pawelec [3] seguido esta línea de pensamiento mediante la comparación de la estimulación antigénica crónica causada por la persistencia de la activación de los virus en las personas mayores con la causada por antígenos de tumor (la mayoría jóvenes), los pacientes de cáncer, así como los cambios que se pueden observar en los modelos de la cultura en Vitro. Funcional y fenotípica, muchas similitudes en las respuestas CD8 se puede observar en los ancianos y en los pacientes con cáncer. La acumulación de CMV específicos de las células CD8 teniendo las características de las células anérgicos representa una parte importante del "riesgo inmunológico Fenotipo" (IRP) de predicción de la mortalidad en las personas muy mayores [6], y del mismo modo las células disfuncionales en los pacientes con cáncer pueden comprometer la Respuesta al tumor en una manera análoga. La aparición del Panel concepto de la longitudinal de envejecimiento de los estudios realizados por Anders Wikby y otros en Suecia, y estudió como una colaboración a largo plazo de proyectos apoyados por la Comisión Europea (en la actualidad, bajo contrato QLK6-CT-2002-02283, coordinado por G . Pawelec, véase http://www.medizin.uni-tuebingen.de/t-cia/] se espera también resultar útil para la evaluación de "biomarcadores de immunosenescence" en personas más jóvenes, y, posiblemente, los pacientes con cáncer, también. Los últimos trabajos del grupo ha demostrado que la expansión clonal CD8 impulsada predominantemente por CMV (VEB, pero también con una parte de juego) ya comenzar a principios de mediana edad. Ahora sabemos que la esperanza de vida restante en la edad muy avanzada (> 85 años) se correlaciona con una mayor cantidad de diferentes expansiones clonal en comparación con aquellos con pocos expansión clonal (pero tenga en cuenta que todas las personas que poseen gran número total de CMV específicos de las células CD8 ) [7]. Nos explican por CMV hypothesising que impulsa la expansión clonal de las células CD8 múltiples reconocer diferentes epítopos CMV (en los jóvenes, hasta el 10% del repertorio de células T ya está obsesionado con CMV, como se muestra a Moss por P. [8] en su presentación ). El número de diferentes clones ampliado aumenta con la edad, así como el número total de células CD8 reconocen epítopos CMV. Sin embargo, en edades muy avanzadas, esta diversidad clonal comienza a reducirse, como resistentes a la apoptosis de las células senescentes son más lentamente perdido por desgaste (a través de un proceso aún no aclarado) y de las personas que poseen sólo un pequeño número de expansiones clonal ahora están más en riesgo de Muerte de los que conserva un repertorio más amplio. ¿Por qué esto es así, no está todavía claro también, pero se considera poco probable que se mueren de la enfermedad por CMV.

Presumiblemente el importante papel de CMV específicas de las células CD4, en este contexto, aún no ha sido evaluado. En este sentido, Arne Akbar [9] presentaron sus estudios sobre el estado funcional de las células CD4 en las personas de edad usando pruebas que ponen de manifiesto no sólo anérgicos células, a diferencia de los estudios sobre las células CD8, que se puso de manifiesto un mayor número de células disfuncionales. Esto se debe a que la producción de equivalentes de MHC clase II multimers es técnicamente mucho más difícil que la clase I reactivos utilizados para las células CD8. No obstante, los datos sobre los CMV específicas de las células CD4 en las personas mayores que siguen siendo funcionales se hizo sumamente informativo. En los donantes seropositivos, CMV específicos de las células tenían telómeros más cortos, una señal de aumento de la historia de proliferación. CMV lisados estimuló la secreción de interferón tipo I (IFN-α) de las células dendríticas, que actúa para inhibir la telomerasa en función de todos los virus específicos de las células (no sólo a los específicos de las células CMV) y de aumentar la fracción de CD27-CD28 de las células. Esto puede explicar la inesperada conclusión de que en CTL-CMV seropositivos poseen fenotipos más diferenciado, ya sean específicos de CMV o específicos para antígenos no relacionados.

¿Qué se puede hacer para rejuvenecer el sistema inmunológico de los ancianos?

Orientada por la neutralización de CMV-estimuló la producción de IFN-α podría ser beneficioso en el CMV-positivos ancianos, de acuerdo a los mencionados resultados. Otras posibilidades incluyen el uso de agentes anti-virales o la vacunación terapéutica, pero ninguno de estos enfoques es probable que esté disponible en un futuro cercano para uso en los ancianos. No obstante, los agentes de valacyclovir, como han sido desarrollados, que tienen un buen historial de seguridad en la población joven y podría ser aplicable a las personas mayores. Del mismo modo, parece poco probable que la inmunoterapia adoptiva con ex-vivo-CMV generado células CD8 específicas, a pesar de ser semi-habitual en los receptores de trasplante de células madre, volvería a ser fácilmente transferibles a los ancianos. La eliminación de la disfuncional CMV específicos de las células CD8 podría ser beneficioso en la eliminación de células potencialmente represivas, o al menos, simplemente haciendo "espacio" para ingenuos células que podrían, en teoría, aún se generan desde las islas del timo residual presente en la mayoría personas mayores. Cómo dirigirse a ellos, dejando a la CMV funcionales específicos de las células intactas, sin embargo, es una cuestión crítica. Tal vez la combinación del uso de KLRG-1 y CD57 positivas para eliminar la doble células podría ser una posibilidad, en la forma propuesta por G. Pawelec, porque es la pequeña fracción de KLRG1 + CD57 de las células pero que parece conservar la funcionalidad de las personas mayores. Otra posibilidad podría ser positivo selección de la CMV específicos de las células con un fenotipo ingenuo (un número muy pequeño de los que están presentes en la mayoría de edad avanzada, parece) y la ampliación de estos ex vivo usando IL 15. Sin embargo, esto también requeriría tratamiento radical ex vivo de la cultura y la inmunoterapia adoptiva, que podría ser difícil en la práctica las personas de edad. En este sentido, informó de que P. Beverley ingenuo células CD8 mantenerse a largo plazo en la cultura de esta manera conserva su fenotipo ingenuo. Estas células cultivadas upregulated telomerasa telómero y, de hecho, el aumento de longitud. Este enfoque claramente también depende de la presencia de células de ingenuo en la tercera edad, que puedan ser aislados y ampliado en la cultura. Sin embargo, de acuerdo con Beatrix Grubeck-Loebenstein [10] (Instituto de Biología del Envejecimiento, Innsbruck, Austria), en realidad no puede ser cualquiera. Informó de su búsqueda de la verdad ingenua células en las personas mayores, obtenido por el aislamiento de CD8 + CD28 + CD45RA + CD62L + células. En teoría, estos deben ser ingenuo, pero se encontró con que este subgrupo también tiene telómeros más cortos en los viejos que en los jóvenes, y, además, spectratyping clonal reveló un pequeño repertorio en la primera. Por lo tanto, estas células han sido objeto de considerables división, a pesar de ser ingenuo phenotypially. La implicación es que, incluso ingenuo células en las personas de edad tienen "en edad" de la misma manera que ha sido investigado en detalle por L. Haynes [11] en el modelo murino. Describió que (en este caso CD4 +) en las células ingenuo ratones viejos (CD28 +, CD134 +, CXCR5 +) había un bajo nivel de expresión CD40L (aunque esto se podría mejorar IL 2 - utilización de los cuales también podría representar una posible vía de la rehabilitación). Cuando todas las células CD4 fueron agotadas por el tratamiento de anticuerpos, los animales y luego a la izquierda durante 2 meses para la repoblación, las nuevas células desarrollar ingenuo e incluso en animales de edad son ahora perfectamente funcional. Estos resultados sugieren que la supresión de las células disfuncionales acumulado, y que permite la repoblación, puede, en efecto, "rejuvenecer" las células T del sistema. Sin embargo, una vez más, no parece muy probable que tales enfoques radicales que se permitirá en las personas mayores. Sin embargo, centrándose en el timo y tratar de aumentar la producción de células ingenua en los ancianos, combinados o no con periféricos agotamiento, todavía puede ser un método viable para mejorar immunosenescence. Con este fin, Richard Aspinall (Imperial College, Londres, Reino Unido) ha desarrollado la estrategia de orientación IL 7 [12] para el timo sólo, para evitar los efectos secundarios de citoquinas, mediante la producción de una proteína de fusión con CCR9, los receptores para el que se expresan exclusivamente Por las células del estroma del timo. El desafío de la gripe, los ratones tenían una disminución de la carga viral pulmonar cuando se administra la proteína de fusión, y menos de TNF-α productores de las células CD8. El éxito de este enfoque requiere no sólo ingenuo células que aún están presentes, pero que, además de la timo, progenitores de células T también están todavía presentes y funcional en el anciano. Sin embargo, según Ken Dorshkind [13] (UCLA, Los Angeles, EE.UU.), este puede no ser el caso. El orador puso de manifiesto que "a principios de células T progenitoras" (ETP; CD44 + CD25-c-kit alta CD127 -) de los animales viejos son los menos, más propensas a la apoptosis y tienen menos capacidad de proliferación que en los jóvenes. Por lo tanto, si hay un bloque en el potencial de las células madre hematopoyéticas para generar PTE, sería difícil ver cómo la administración de suplementos de 7 IL tendría éxito. Una última posibilidad es la bien establecida enfoque de la restricción calórica, que se examina por J. Nikolich-Zugich [14] en el mono rhesus. Calorically-Restringido CMV + monos han mantenido el número de células CD8 ingenuo mejor que los animales alimentados ad lib, sino que también había un mayor número de receptores de células T-escisión círculo de procrear células (es decir, aquellos con un menor historial de proliferación) y niveles más bajos de pro-inflamatorias Factores (TNF-α, IFN-γ). También tuvieron un menor número de células efectoras de la memoria. Por lo tanto, tal vez incluso con respecto a los efectos nocivos de la CMV, el asesoramiento a comer menos podría seguir siendo algunos de los mejores disponibles.

Conclusión

Muchas preguntas siguen. Si CMV es realmente tener tal efecto desastroso en la "aceleración" immunosenescence en las personas de edad, está haciendo lo mismo en los jóvenes? ¿CMV-seronegativos personas mayores donantes sanos y de hacer que vivan más tiempo (y son centenarios CMV-seronegativos?)? Si las células CD4 y CD8 son igualmente afectados, pero las células B, células dendríticas y células NK no son realmente (por confirmar), son todos los tipos de la ex igualmente afectados (en concreto, ¿qué sucede con las células T-reguladoras?)? ¿CMV reactivar con mayor frecuencia en las personas mayores en situación de riesgo, o simplemente a la duración de la infección por determinar el nivel de immunosenescence? ¿En riesgo ancianos nunca mueren de la enfermedad que está relacionada con CMV reactivación? ¿CMV + personas mayores que han entrado en el Panel grupo nunca salir de él, y está asociado a este beneficio en la supervivencia? ¿Tiene importancia si la fuente de estrés crónico antigénica es CMV o otros antígenos pueden hacer lo mismo? La próxima reunión en el Instituto Jenner puede ya estar en condiciones de proporcionar algunas de las respuestas a estas importantes cuestiones que tienen graves consecuencias para las cuestiones de salud pública cada vez más en las poblaciones de edad avanzada.