Un cóctel de la fibrosis hepática? Psoriasis, metotrexato y genéticos hemocromatosis

Fibrosis hepática, el aumento de contenido de colágeno hepático, [1 - 3] daños a los canales de Hering, [4] y de la cirrosis, han sido reportados en pacientes tratados con metotrexato para la psoriasis [5] o la artritis reumatoide [6], pero no en la Contexto de la enfermedad inflamatoria intestinal; [7, 8], algunos estudios sugieren que el riesgo de fibrosis hepática es exagerado [9 - 11]. La duración de la terapia con metotrexato, [12] edad del paciente, la dosis oral calendario semanal, [13] metotrexato de dosis acumulativa, [14] de los factores de riesgo para la esteatohepatitis no alcohólica (obesidad, diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa) [6, 15 - 17] Concurrente y la ingesta de alcohol [14, 18] han sido identificados como factores de riesgo relevantes en la evolución de la fibrosis hepática en estos pacientes. En cambio a largo plazo en dosis bajas la terapia con metotrexato, en la ausencia de exceso de la ingesta de alcohol u otras profibrogenic agentes o enfermedades, se han reportado como relativamente libre de riesgo de desarrollo de la fibrosis [19, 20]. Se ha recomendado que la línea de base pre-tratamiento biopsias hepáticas son necesarios para definir el estado inicial histológico del hígado [21, 22]. Aunque anual, u otro intervalo adecuado, se recomienda la biopsia de hígado con este tratamiento, a fin de vigilar el desarrollo de la fibrosis del hígado, [12, 13, 17, 21] su necesidad en los primeros cinco años de tratamiento [12] o en la necesidad para todos Este procedimiento invasivo [11] ha sido cuestionada; recientes directrices de la Sociedad Británica de Gastroenterología no incluyen metotrexato como una indicación de biopsia hepática [23]. Examen de ultrasonido del hígado [24] y la medición de suero tipo III procollagen aminopeptide (PIIINP) [25 - 27] se han propuesto como alternativas a la biopsia hepática, la primera es útil sólo si los EE.UU. apariciones son normales, ya que no es discriminatorio en la identificación de fibrosis [24]. Reflexionamos sobre nuestra experiencia con dos pacientes que recibieron metotrexato para la psoriasis, con hemocromatosis genética (GH) como un "adicional" factor de riesgo para el desarrollo de la fibrosis del hígado.

Las historias clínicas de dos pacientes (un paciente y paciente B) con psoriasis, que están siendo tratados con metotrexato, se resumen. En el curso de su tratamiento, se realizaron biopsias hepáticas como base de referencia para descartar y, posteriormente, supervisar el desarrollo de la fibrosis del hígado, como, en el momento actual PIIINP vigilancia de hígado fibrois no está disponible en nuestra institución. La posibilidad de GH se preguntó sobre los motivos y histológico confirmó posteriormente con el genotipo.

A 47 años de edad, el paciente presentó al dermatólogo Octubre de 1998 tras un episodio de grave brote de psoriasis, que había tenido por 15 años. Su condición mejoró con alquitrán de hulla, pomada de hidrocortisona y UVB. Sin embargo, después de interrumpir el UVB, su virulencia se repiten. El metotrexato se introdujo a su régimen de tratamiento. Después de una satisfactoria prueba de sangre de referencia y un ensayo de dosis de 2,5 mg, comenzó metotrexato (10 mg / semana), en abril de 1999. Dos semanas más tarde se aumentó la dosis a 15 mg / semana. En junio de 1999, se aumentó la dosis de 17,5 mg / semana y luego volver a 15 mg / semana en julio de 1999 con la mejora de su psoriasis. No había historia de exceso de la ingesta de alcohol.

Tuvo su primera biopsia hepática, seis meses más tarde (octubre de 1999), que presentaron un moderado acinares zona 3 y 2 esteatosis macrovesicular, con menor cantidad de esteatosis microvesicular. Acinares zona 1, grado 1 del parénquima acumulación de hierro, con un gradiente acinares, sugestiva de heterocigotos forma de GH fue visto con azul de Prusia de Perl (figura 1], no se detectó hierro en células de Kupffer sinusoidal o macrófagos. No hubo evidencia de fibrosis o, en la acumulación de cobre o de la alfa 1 anti-tripsina. Genotípica estudios confirmaron heterozigosidad para el gen HFE mutación H63D (en ausencia de C282Y).

Tuvo su segunda biopsia hepática en noviembre de 2001; metotrexato de dosis total acumulada de 1.56 gm de su primera biopsia hepática. La biopsia mostró moderada esteatosis macrovesicular, leve esteatohepatitis, de la categoría 1 acumulación de hierro similar a la de su primera biopsia, pero no la fibrosis o contra-indicación a la continuación del uso de metotrexato.

Este 58 años de la primera paciente fue visto por el dermatólogo en octubre de 1992 con la psoriasis. Él respondió bien con UVL y Alphosyl HC. En febrero de 1993, su psoriasis empeorado y metotrexato se comenzó con una dosis de 5 mg de prueba. Tras los análisis de sangre satisfactorio de referencia, que poco a poco fue aumentado a 30 mg / semana. Su condición de la piel mejoró significativamente con el tratamiento.

Él dejó de metotrexato antes de la Navidad de 1994, pero posteriormente se reinició en marzo de 1995. Tenía una biopsia hepática en agosto de 1995 (metotrexato de dosis acumulativa de 2.115 mg), que presentaron un moderado esteatosis, la deposición de hemosiderin moderada dentro de los hepatocitos y no hay pruebas de la fibrosis. Sus pruebas de función hepática y recuentos sanguíneos totales eran normales en ese momento.

Él se perdió para el seguimiento de 2 años, entre mayo de 1996 y mayo de 1998. Cuando fue vista de nuevo en mayo de 1998 había lentamente aumento de ALT y todavía en el metotrexato. Otra biopsia hepática (acumulación de dosis de metotrexato 5000 mg) que se realizó mostró moderada a severa con esteatosis macrovesicular menores cantidades de esteatosis microvesicular, predominantemente en zonas acinares 3 y 2. Grado 3 del parénquima acumulación de hierro, con un gradiente acinares, acinares se observó en la zona 1 (Figura 2] sugestivo de homocigotos GH. No hubo pruebas de la fibrosis y, por tanto, no contraindicación para la continuación del uso de metotrexato. Genotípica de estudios confirmó homozygosity gen HFE mutación C282Y, después de lo cual se organizó ordinario venesection. El orador continúa en la metotrexato hasta marzo de 1999 cuando su ALT se planteó en el 96. Sin embargo, como detener el metotrexato no mejoró su resultado de la prueba de la función hepática se reinició la terapia junto con UVL en mayo de 1999 para encenderse.

Él continuó con metotrexato a pesar de no tratar de reducir la dosis. Había otra biopsia hepática en octubre de 2001 (total acumulativo de dosis de metotrexato 7880 mg), que presentaron un moderado esteatosis, de moderada a grave esteatohepatitis, fibrosis perivenular marginales, pero no residual de hierro (Figura 3], el ex características recordaban alcohol-daño hepático inducido (Figura 4]. Como no hubo pruebas de la fibrosis, continuación administración de metotrexato no es contra-indicado aunque se aconsejó para reducir su ingesta de alcohol.

Patólogos de vez en cuando se enfrentan a una decisión de si ha de recomendar la continuación de la terapia con metotrexato cuando un paciente tiene un "adicional" factor de riesgo para el desarrollo de la fibrosis hepática y / o cirrosis, en este caso con dos de los pacientes a largo plazo que la terapia con metotrexato Había GH. En la medida de lo que somos conscientes, no ha habido informes de Inglés en la literatura que aborda esta cuestión específica.

Los pacientes con GH están en riesgo de desarrollar fibrosis hepática y, en el largo plazo, la cirrosis hepática, [28 - 30] es también, un riesgo de desarrollar fibrosis con metotrexato solo [31, 32]. La cesación de la terapia con metotrexato, se recomienda en presencia de la fibrosis hepática significativa [13].

Hemos descrito nuestra experiencia de dos hemochromatotic pacientes en dosis bajas en la terapia con metotrexato durante períodos relativamente cortos de tres a cinco años y la relativamente baja dosis acumuladas. Aunque uno de estos pacientes homocigotos con GH también fue parcial al alcohol, que no mostró evidencia de fibrosis significativa aparte de la aparición de alcohol asociada a la fibrosis perivenular. En esos casos, el asesoramiento adecuado de la paciente de los riesgos de exceso de alcohol en esta configuración es probablemente adecuado. No hubo evidencia de daño hepático o fibrosis en nuestros pacientes heterocigotos con GH.

Aunque la medición de PIIINP puede ser útil en la definición del desarrollo de la fibrosis del hígado, [25] o el aumento de los niveles elevados no son específicas o sensibles para la fibrosis hepática; [25 - 27] Sin embargo, la biopsia hepática ha sido recomendada en pacientes cuyos niveles de aumento de PIINP Normal, mientras que están bajo vigilancia de la fibrosis hepática [27]. Evidentemente PIIINP mediciones no distinguir debido a la fibrosis metotrexato o GH, solos o en combinación, o, fibrosis en desarrollo como consecuencia de cualquier otro agente profibrogenic. No podemos ofrecer PIIINP mediciones para evaluar la fibrosis hepática en nuestra institución.

Se concluye que la terapia con metotrexato es relativamente segura en pacientes con GH, pero advierten de que el riesgo de fibrosis ser controlados, de preferencia por técnicas no invasivas, o por biopsia hepática. Se recomienda que los pacientes en este contexto se advierte de la posibilidad de daño hepático especialmente con "adicional" de los factores de riesgo.

Sérico tipo III procollagen aminopeptide (PIIINP)

Hemocromatosis genética (GH)

Ultravioleta B (UVB)

HFE: Gene símbolo

Luz ultravioleta (UVL)

Alanina aminotransferasa (ALT)

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

JM es el hígado patólogo que hizo el diagnóstico de GH y junto con MYL interrogado y preparó el manuscrito. BAD siempre de expertos, asesoramiento y contribuyó a la preparación del manuscrito, así como NM, que también inició el contacto con estos pacientes y garantizado consentimiento. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito.

La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en:

Http://www.biomedcentral.com/1471-5945/5/12/prepub