Immunity & Ageing, 2005; 2: 17-17 (más artículos en esta revista)

Melatonina, la función inmunológica y el envejecimiento

BioMed Central
Srinivasan V (saisrinivasaya@yahoo.com) [1], Maestroni GJM (georges.maestroni @ ti.ch) [2], DP Cardinali (danielcardinali@fibertel.com.ar) [3], AI Esquifino (pelayos @ med. Ucm.es) [4], AR Perumal Pandi (pandiperumal@gmail.com) [5], Miller SC (sandra.miller @ mcgill.ca) [6]
[1] Department of Physiology, School of Medical Sciences, University Sains Malaysia 16150, Kubang Kerian, Kelantan, Malaysia
[2] Centro de Patología Experimental, el Instituto de Patología de las Cantonal, Via En Selva 24, PO Box 660, de Locarno, Suiza
[3] Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, 1121 Buenos Aires, Argentina
[4] Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, 28040, Madrid, Spain
[5] completa de Centro de Medicina del Sueño, Departamento de Pulmonar, Cuidados críticos y Sleep Medicine, Mount Sinai School of Medicine, 1176 - 5th Avenue, 6th Floor, New York, NY 10029, EE.UU.
[6] Departamento de Anatomía y Biología Celular, Anatomía y Strathcona Edificio Odontología, McGill University, Montreal, PQ, H3A 2B2, Canadá

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Resumen

El envejecimiento se asocia con una disminución de la función inmunológica (immunosenescence), una situación que sabe que se correlaciona con un aumento de la incidencia del cáncer, las enfermedades infecciosas y degenerativas. Innata, la inmunidad celular y humoral todos exposición, mayor deterioro con la edad. Una disminución de la competencia funcional de los distintos asesinas naturales (células NK) se encuentra a la edad avanzada. Macrófagos y granulocitos muestran declive funcional en el envejecimiento como lo demuestra la disminución de la actividad fagocitaria y deterioro de la generación de superóxido. También hay cambio en el perfil de citoquinas como avanza la edad, por ejemplo, CD3 + y CD4 + descenso en el número de células que las células CD8 + aumento de las personas de edad avanzada. Una disminución de los anticuerpos específicos ocurre órgano causando la reducción de la respuesta humoral. Circulante melatonina disminuye con la edad y en los últimos años el interés se ha centrado en su efecto inmunomodulador. Melatonina estimula la producción de células progenitoras de granulocitos y macrófagos. También estimula la producción de células NK y las células CD4 + y CD8 + inhibe las células. La producción y liberación de diferentes citocinas de las células NK y los linfocitos T-helper también están reforzadas por la melatonina. Melatonina presumiblemente regula la función inmune al actuar sobre la red inmune-opioide, al afectar a la proteína G-cAMP señal vía y por la regulación de los niveles intracelulares de glutation. Melatonina tiene el potencial valor terapéutico para mejorar la función inmunológica en las personas de edad y en los pacientes inmunodeprimidos en un estado.

Introducción

El envejecimiento es un proceso fisiológico complejo que implica una serie de reacciones bioquímicas, con cambios moleculares que se manifiestan en las células individuales, así como en todo el organismo. Envejecimiento corresponde a la suma total de todos los cambios que ocurren en los organismos vivos con el paso del tiempo que llevan al deterioro funcional y un aumento de la patología. El envejecimiento se caracteriza por una disminución de la capacidad de responder al estrés [1]. Entre las numerosas teorías propuestas para el envejecimiento, la Teoría del Envejecimiento de oxidativas presentadas por Harman en 1956 [2], ha recibido un amplio apoyo.

El envejecimiento se asocia con una disminución de la función inmune conocida como immunosenescence. Esta situación implica una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y el cáncer debido a la disminución de la capacidad del sistema inmunitario para responder a la estimulación antigénica [3]. Esto se traduce en alteración microambiente de citoquinas y perjuicios a la vez la inmunidad innata y adaptativa [4]. Es interesante observar que muchas de las hormonas que están relacionadas con el mantenimiento de la función inmunológica también disminuye con la edad avanzada, y la interrelación entre el sistema endocrino y el sistema inmune se considera de crucial importancia en la fisiología humana normal y en la mediación de edad asociada a enfermedades degenerativas [ 5 - 8]. La disminución en la producción de una serie de hormonas asociadas con el envejecimiento, como la hormona de crecimiento (GH), el estrógeno y la dehidroepiandrosterona, así como de la sustancia melatonina pineal, que se han propuesto para desempeñar un papel importante en la contribución a immunosenesecence [5]. Entre éstas, la melatonina ha demostrado que soportar una immunoenhancing efecto general en muchas especies animales, así como en los seres humanos [9].

Melatonina es un antioxidante natural con importantes propiedades anti-edad [10]. De hecho, cualquier búsqueda de un agente terapéutico que puede mejorar la calidad de vida en las personas mayores implica la identificación de las sustancias que han immunoenhancing antioxidante y ambas cualidades. En este sentido, el papel de la melatonina ha sido presentado [11 - 13] y en el presente documento las pruebas que indican que la melatonina es efectiva para combatir la disminución de la edad asociada la función inmunológica se revisará con el objetivo de la promoción de la melatonina como un posible agente terapéutico Para mejorar la calidad de vida en las personas mayores.

El envejecimiento y la función inmunológica

Inmunosenescencia se asocia con aumento de la incidencia de cáncer y de enfermedades infecciosas y degenerativas. La progresiva de células T funcionales y de los déficit de células B pueden ser los principales factores responsables de la edad asociada a los trastornos [4, 14, 15]. La involución del timo con la edad resulta en alteraciones de la expresión genética [16], de hecho, se refleja en immunosenescence celulares, moleculares y genéticos [17]. Los individuos de la misma edad cronológica pueden presentar variaciones en el grado de senescencia funcional asociados [18]. El papel de la inmunidad como predictor de la longevidad en los seres humanos ha sido sugerida por varios estudios como OCTO y NONA estudios longitudinales y todos ellos ponen de manifiesto la existencia de "riesgo inmunológico fenotipo", que puede predecir el período de vida en las personas de edad [19 ].

El envejecimiento y la inmunidad innata

El envejecimiento afecta al sistema inmune innato [20]. En el sistema inmune innato asesinas naturales (células NK) juegan un papel importante para inhibir el cáncer y las metástasis. Ya la vida de los centenarios se ha asociado con un mayor número de células NK, aumentada con interferón (IFN) gamma-la producción y la fagocitosis [21 - 23]. La edad asociada a los aumentos de las células NK (21) se han interpretado como una respuesta de compensación para superar la disminución de la función inmunológica general, y se ha considerado útil para detener el crecimiento de células neoplásicas. Por ejemplo, las células NK en humanos sanos de más de 90 años de edad, la capacidad de sintetizar la quimiotaxis a la estimulación de las citocinas IL-12 o IL-2, o para expresar los correspondientes receptores de quimioquinas se mantienen (24). Sin embargo la mayoría de los investigadores son de la opinión de que la competencia funcional de las células NK humanos individuales disminuye con la edad [21, 25]. De hecho, las células NK de personas de edad mostraron una disminución de la producción de IFN gamma y quimiocinas en respuesta a la interleuquina (IL) -2 y IL-6 [25]. Recientemente, Albright y sus compañeros de trabajo [26] encontró graves perjuicios en la producción de mRNA transcripciones en representación de varias citocinas en NK / LAK células de ratón de edad. La capacidad citotóxica de las células NK está bien conservado en la sangre periférica de los centenarios [27].

Capacidad funcional de macrófagos y granulocitos se presentan en las personas de edad. Disminución de la actividad intracelular fagocitosis, degranulación y disminución de la quimiotaxis y fagocitosis en la actividad han sido encontrados en leucocitos polimorfonucleares de las personas de edad avanzada [24, 28]. En un estudio de los centenarios, Miyaji y sus compañeros de trabajo [22] encontró que granulocitos mostraron una disminución de la producción de superóxido, independientemente de las condiciones de salud del sujeto. Una disminución en la producción de superóxido en los sujetos de edad avanzada se ha observado también en otros estudios [29 - 31], la disminución en la producción de superóxido en los granulocitos se atribuye a la reducción de la transducción de señales en granulocitos [29]. La atenuación de Fc mediada la generación de superóxido y la fagocitosis en los ancianos se ha señalado como el principal factor para la edad relacionadas con la disminución de la función de los neutrófilos [28, 32]. Con respecto a los macrófagos, aumento de la producción de mediadores como proinflamatorias IL-1, IL-6 e IL-8 se produce en sujetos sanos de edad y las personas que muestra el envejecimiento patológico [33, 34]. Los macrófagos son importantes para la fagocitosis y la destrucción de los microorganismos y también para la producción de citoquinas que regula la capacidad funcional de otras células de la inmunidad innata.

Disminución de los niveles de IL-1 y la disminución de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) de los monocitos de los adultos mayores se ha informado (por [35]]. IL-6 (que ha sido denominado como "citocinas para gerontólogos", [36]] los aumentos en los sujetos de edad [37, 38]. El aumento de IL-6 se produce en individuos sanos mayores de 85 años de edad [39]. El aumento de IL-6 visto en sujetos de edad puede contribuir a la edad ssociated enfermedades [40] y mortalidad [41]. Las concentraciones plasmáticas de la molécula de adhesión intercelular soluble-1 (ICAM-1) aumenta con la edad [39, 42, 43]. En conjunto, los resultados sugieren que es este cambio en el perfil de citoquinas que es en gran parte responsable de desencadenar immunosenescence y aumento de la morbilidad y mortalidad en las personas de edad [39].

El envejecimiento y la inmunidad humoral

Envejecimiento resultados en cambios en la inmunidad humoral como el incremento en los niveles séricos de inmunoglobulinas como IgA e IgG, y la disminución del número de linfocitos T y B [44, 45]. Una disminución de los autoanticuerpos órgano específico junto con un aumento de la no-órgano autoanticuerpos específicos se han encontrado en las personas de edad [46]. Reducción en CD 27 + memoria de las células B se ha informado y esta correlacionada con bajo número de células T [47]. Una disminución de las células B CD5 + independiente de la disminución de células T también se detectó en el envejecimiento [48]. Por lo tanto, la reducción de la respuesta humoral y mediada por anticuerpos alterada mecanismos de defensa observados en las personas de edad se explican principalmente por un déficit de células primarias intrínseca [49]. La capacidad de las células T para promover la activación de células B y la producción de anticuerpos puede verse comprometido en los individuos ancianos, según lo sugerido por estudios usando citometría fenotípica análisis [50]. Una disminución significativa en la producción de IL-2 con la edad juega un papel importante en la reducción de la producción de anticuerpos [23, 49].

El envejecimiento y la inmunidad celular

El envejecimiento no sólo provoca cambios en la inmunidad innata y la inmunidad humoral, pero también causa cambios en la inmunidad celular. Una disminución significativa en CD3 +, CD4 +, CD8 + y células ingenuo de linfocitos T (CD4 + CD45RA +) se produce con aumento de la edad. Una extensa revisión sobre la función de células T en el envejecimiento fue publicado por Pawelec et al. [14]. Con el envejecimiento, alteraciones en la transducción de señales también pueden ocurrir. La edad asociada a disminución de la función de células T es precedida por la involución del timo [35]. La característica más destacada de células T alteraciones en el envejecimiento es el notable cambio de la ingenua a las células de memoria a un desequilibrio de la virgen y de la memoria células que se observó sobre todo en los linfocitos T CD8 [45]. Células T ingenuas, que se ocupen en el montaje de la respuesta inmune primaria, dependen de CD28, un co-estimulador de señales para su proliferación [45]. Tanto la disminución del número de células T ingenuas, y en su respuesta con el envejecimiento causa de la disminución de la respuesta específica de vacunación en las personas de edad [51]. El gran aumento de los linfocitos T CD8 + con receptores de epítopos único de citomegalovirus son comunes en las personas de edad [52]. Estudios longitudinales (OCTO) sugieren que el conjunto de parámetros como inmune baja células CD4 +, un aumento de las células CD8 + y una baja producción de IL-2 son predictivos de la mortalidad [53 - 55]. La disminución de las células T ingenuas es uno de los factores que causan una disminución en la producción de IL-2 [56].

Melatonina

La melatonina (N-acetil-5-methoxytryptamine) está formada principalmente en la glándula pineal de la mayoría de los mamíferos incluido el hombre [57]. En la glándula pineal, se convierte en serotonina a melatonina a través de un plan en dos etapas enzimáticas proceso en el que participan seguida de acetilación N O-metilación. En los seres humanos, los niveles plasmáticos de melatonina empieza a aumentar de manera constante después de 1900 a 2300 h h para alcanzar los valores máximos en torno a 0200 - 0400 h [7]. El estudio de la melatonina plasmática entre los temas de los diferentes grupos de edad revela un descenso como el envejecimiento avanza. Con algunas excepciones [58, 59], la disminución de la melatonina con la edad se ha informado en reiteradas ocasiones [60 - 66]. La melatonina día / noche, el ritmo se ha encontrado alterado con la fase de avance en las personas de edad, en comparación con mujeres jóvenes [67]. Grandes variaciones en la amplitud de la secreción nocturna de la melatonina se encuentran entre las personas que indican que algunas personas producen melatonina significativamente menos que otros durante toda la vida, lo que puede tener un impacto en términos de envejecimiento [7, 68]. La pérdida de la amplitud del ritmo de melatonina en la edad avanzada es a la vez una indicación, así como una de las causas de las alteraciones relacionadas con la edad en el marcapasos circadiano cronobiológico conducen a trastornos [69]. Esto se acompaña de un deterioro general de cognitivo, psicológico y funcionamiento social, así como por trastornos del sueño [70 - 72].

La edad relacionados con el deterioro del sistema inmunológico aparece por primera vez en torno a los 60 años de edad que coincide con la disminución de la concentración de melatonina plasmática. De hecho, la melatonina tiene un papel definido inmunomoduladores tanto en animales y seres humanos [13, 73]. Los diurnos y los cambios estacionales en el sistema inmune se correlacionan con la síntesis y secreción de melatonina [74]. Melatonina es sintetizada por los linfocitos humanos y este hallazgo añade un mayor apoyo a la hipótesis de que la melatonina juega un papel importante en la regulación del sistema inmunológico de los humanos [75].

Receptores de la melatonina

Melatonina ejerce sus múltiples acciones fisiológicas al actuar sobre los receptores de la membrana nuclear y aunque muchas de sus acciones son independientes de los receptores (por ejemplo, la basura de los radicales libres, la interacción con las proteínas como la calmodulina citosólica). Los dos receptores de la melatonina clonado (MT1 y MT2), que son los receptores de membrana con siete dominios de la membrana y pertenecen a la superfamilia de las proteínas G receptores acoplados [76]. Melatonina activación de los receptores induce una variedad de respuestas que están mediados por la tos sensibles e insensibles las proteínas G [77]. En el citosol interactúa con la melatonina calmodulina [78]. Nuclear vinculante receptores se han identificado en los linfocitos y monocitos humanos [79].

Melatonina y función inmune

En los últimos años se ha prestado suma atención a la posible interacción entre la melatonina y el sistema inmunológico [13, 73, 80]. Melatonina inmunomoduladores tiene importantes funciones en los estados inmunocomprometidos. En 1986, Maestroni et al. Primero mostraron que la inhibición de la melatonina causas de inhibición de la síntesis de las respuestas humorales y celulares en ratones [81]. Ratones mantenerse bajo constante luz, o recibir inyecciones de betaadrenergic bloqueadores (propranolol) para inhibir la síntesis de melatonina, exhibió la incapacidad de montar una respuesta de anticuerpos primaria ovejas a los glóbulos rojos (SRBC), una disminución de celularidad en el timo y el bazo y un deprimido autólogo mixtos Reacción de los linfocitos; todos estos fueron revertidos por la administración de melatonina en la final de la tarde [81]. Al final de la tarde de inyección de la melatonina aumenta la enseñanza primaria y secundaria de anticuerpos respuestas a SRBC [82]. De hecho, el efecto de la melatonina immunoenhancing fue evidente sólo cuando se administró melatonina en la tarde o en la presencia de T-dependiente de la estimulación antigénica. Dado que la melatonina era ineficaz in vitro, Maestroni y compañeros de trabajo llegó a la conclusión de que inmunoestimulantes ejerce su efecto a través de otros mecanismos neuroendocrinos en el antígeno de las células activadas [83]. Hámsters expuestos a fotoperíodos cortos bazo ha aumentado el peso y la esplénica número de linfocitos y macrófagos [84]. Una de las principales conclusiones-si bien en los seres humanos adultos jóvenes - con respecto a la interacción de la melatonina y el sistema inmunológico, fue la observación de que el aumento de la sangre nocturna de la melatonina en los seres humanos correlacionado con el aumento de la producción de péptidos timo como timosina alfa-1 y thymulin [85].

Melatonina y la inmunidad innata

Una serie de estudios de apoyo immunoregulatory la acción de la melatonina sobre la inmunidad innata del cuerpo [80]. Melatonina estimula la producción de células progenitoras de granulocitos y macrófagos (GM-CFU), y tiene una acción estimulante sobre hemopoiesis [86, 87]. Receptores de la melatonina son detectables en los monocitos / macrófagos linaje [79] y la melatonina vinculante a estos receptores estimula la producción de células GMCFU [88, 89]. Un reciente estudio pivotal, aunque llevado a cabo en ratones adultos jóvenes, ha puesto de manifiesto un profundo, el tiempo que dependen de la influencia de la melatonina en determinadas células de fundamental importancia para el sistema inmunológico. Melatonina exógena aumenta las células NK y los monocitos tanto en la médula ósea y el bazo con una latencia de 7 a 14 días [90]. Como estas células son los dos componentes de la no específica del sistema inmunológico, los resultados sugieren que la melatonina podría ser una manera eficaz para detener el crecimiento neoplásico y de la destrucción del virus de las células infectadas. La acción de la melatonina sobre la producción de los monocitos pueden ser en parte debido a su acción directa sobre los receptores de la melatonina o puede deberse a un aumento de los monocitos sensibilidad a los estimulantes como la IL-3, IL-4, IL-6, GM-o el factor estimulante de colonias (GM - CSF) [88 - 90]. Como las células del estroma contienen receptores de citoquinas péptidos opioides kappa, la melatonina inducida por la liberación de péptidos opioides de estas células estromales de la médula ósea, podrían estar involucrados en la regulación de la proliferación celular hemopoietic [91]. Además de los monocitos, las células precursoras de médula ósea para el linaje de granulocitos aumento en números absolutos después de la administración de melatonina. El estudio de Currier et al. [90] reveló que la melatonina aumenta la producción real de la GM-linaje celular, y no entre el tráfico de órganos de los precursores mieloides. Un aumento de la activación de los monocitos / macrófagos de la melatonina ha sido reportado en otro estudio en roedores [92]. Como ambas células macrófagos y neutrófilos forma de los componentes importantes del sistema inmune innato, la acción estimulante de la melatonina refleja un importante immunoenhancing propiedad. Melatonina tratamiento restaura la disminución total de leucocitos en la sangre periférica y la médula ósea de pinealectomizadas ardillas [93]. Macrófagos se ha demostrado que forma grandes cantidades de óxido nítrico (NO) en el momento de activación de ROS en la mediación de sus propiedades microbiocidal. Este exceso de producción de NO puede ser perjudicial para el cuerpo, ya que puede resultar en el desarrollo de enfermedades degenerativas [94]. En un estudio reciente se encontró que la melatonina disminución en la concentración de NO por macrófagos reprimir NO sintasa inducible de expresión [95]. Cuando los efectos de la melatonina sobre la actividad fagocitaria de los macrófagos fueron probados en diferentes concentraciones, la mayor estimulación fagocíticas se obtuvo cuando la melatonina se añadió este parecido a la situación [96].

Células NK desempeñan un papel importante en immunosurveillance contra la neoplasia y el virus de las células infectadas [97, 98]. IFN-gamma aumenta la actividad de células NK [99]. Una observación de alto potencialmente preventiva, es la demostración de que la melatonina exógena dado muy h en 1800 a los jóvenes varones sanos aumento de su capacidad de respuesta a IFN mientras que la administración crónica de la melatonina aumentó la actividad espontánea de células NK y también el número circulante de células NK [100 ]. El aumento del número de células NK provocados por la administración de melatonina se atribuyó en parte a la mayor producción de citocinas por la melatonina-estimulado las células T helper. IL-2, IL-6, IL-12 e IFN-gamma han sido sugeridos como la posible citocinas que median la melatonina inducida por aumento del número de células NK [90]. T helper células contienen receptores de la melatonina que presumiblemente melatonina mediar en la liberación de citoquinas de acción [101 - 103].

Melatonina y la producción de citoquinas

La melatonina ha sido propuesta para regular el sistema inmune por citoquinas afectan. En la producción de células inmunocompetentes [104]. La melatonina aumenta la producción de IL2, IFN-gamma y de IL-6 por las células mononucleares cultivadas humanos [101]. Melatonina, por. La activación de los monocitos [105], aumenta la producción de IL-1, IL-6, TNF-alfa y ROS. Melatonina también aumenta la producción de IL-12 por los monocitos [105]. Repetida estimulación de T helper (Th), células en presencia de IL-12 Th causas de diferenciar en células de las células Th1, que producen IL-2 y IFN-gamma y son especialmente eficaces en el aumento de la respuesta inmune que involucran los macrófagos y otras células fagocíticas. La melatonina aumenta la producción de IFN-gamma por las células Th1 [104]. El aumento de la actividad de las células NK por la melatonina se atribuye al aumento de la producción de IL-2 e IL-12 [104, 106, 107].

Linfocitos humanos desempeñan un papel importante en el estímulo de la IL-2. En una producción autocrina o paracrina de moda [75]. Después de la melatonina de tratamiento, sobre regulación de la expresión génica de TGF-β, M-CSF, TNF-α, y el factor de células madre (MCA) en células de exudado peritoneal, y el nivel de la expresión de genes de la IL-1 β, M-CSF, TNF-α, IFN-γ, y SCF en esplenocitos se informó [108]. Melatonina immunoenhancing del efecto depende de su capacidad para aumentar la producción de citocinas, así como su anti-apoptóticos y acción antioxidante. Como funcional de macrófagos y granulocitos (como lo demuestra la disminución de la actividad intracelular de fagocitosis, degranulación y disminución de la actividad quimiotaxis) ha reportado en las personas de edad [28, 44] y una disminución paralela en la producción de la melatonina se produce [60 - 66] Puede no ser razonable especular que immunosenescence puede atribuirse en parte a una disminución en la producción de melatonina. Para restaurar la función fagocitaria defectuoso el uso de adyuvantes con vacunas y suplementos nutricionales se ha propuesto [109].

Micronutrientes como el zinc, selenio y vitamina E juegan un papel vital en la función fagocitaria [110]. Dado que la melatonina puede estimular la respuesta inmune y corregir inmunodeficiencias por causar sobre regulación de la producción de citoquinas que pueden ser utilizados terapéuticamente para corregir el estado de inmunodeficiencia asociada con el envejecimiento.

Melatonina y de la inmunidad celular y humoral

Además de su acción estimulante de la producción de diversas citoquinas que regulan la función inmunológica, la melatonina immunoenhancing propiedades que se han atribuido a una acción directa sobre las células inmunocompetentes (por ejemplo células de los granulocitos y macrófagos, linfocitos y células NK). Algunos estudios han demostrado que el timo es un objetivo primordial de la acción de la melatonina. El timo es un órgano de la juventud en los mamíferos, pero todo influye en el timo en los jóvenes tendrán profundos efectos sobre el sistema inmunitario de las personas mayores mamíferos. Un hito, a principios de la demostración reveló que pinealectomizadas, jóvenes ratones sometidos acelerada involución de la timo [111]. La presencia de la melatonina sitios de unión en la membrana preparativos de no mamíferos (pato) timo ha informado también de [112]. Ratones mantenerse bajo constante luz, o administre con bloqueadores beta-adrenérgicos, mostraron una disminución de la celularidad timo y el bazo que se invirtió por la tarde la administración de melatonina exógena [81, 82, 113].

La pérdida grave de timocitos con la edad es la principal causa de la atrofia del timo estructural y la pérdida de peso del timo. Melatonina administración aumentó el número total de timocitos en ratones de edad [114]. En ese estudio, el número de células del timo en 2 meses de edad, los ratones fue del 12,6 × 10 7, mientras que se redujo a 7,3 × 10 7 células en 24 meses de edad los animales; melatonina en ratones tratados de edad el número total de timocitos fue del 9,1 × 10 7 Células [114]. Este efecto protector de la melatonina sobre timocitos se atribuyó a su antiapoptótico acción. Melatonina inhibió de glucocorticoides o el radical hidroxilo timo apoptosis inducida [115, 116]. La inversión de la edad asociada a la involución del timo de la melatonina añadido un mayor apoyo a la idea de que la melatonina puede ser un potencial agente terapéutico para la corrección de la inmunodeficiencia estado asociadas con la edad y, posiblemente, otros estados como inmunocomprometidos estrés grave [117]. Por último, Yu et al. [118] han demostrado que la melatonina administrado por vía oral puede promover la supervivencia (anti-apoptosis) de los precursores de linfocitos B (responsables de la inmunidad humoral) en el sitio de generación de linfocitos B, es decir, la médula ósea. Esto indica que la melatonina puede impulsar el tratamiento de la supervivencia de las células B maduras que son los elementos funcionales en la inmunidad humoral.

Melatonina y función de los linfocitos T

Melatonina aumenta tanto mediada por células y la inmunidad humoral. La administración de melatonina a la normalidad o ratones inmunodeficientes elevada in vitro e in vivo respuestas de anticuerpos [73]. El efecto de la melatonina immunoenhancing implica opiod péptidos; melatonina estimula a las células Th opiod secretar péptidos que han upregulatory efectos en una variedad de células inmunes [73]. Según Nelson y Drazen [119], la melatonina es una parte de un complejo sistema que coordina fisiológicos reproductivos, inmunológicos y otros procesos fisiológicos para hacer frente con energía de estrés durante el invierno. Los estudios realizados en aves indican también que la melatonina estimula tanto las respuestas humorales y celulares, y que la respuesta incluye opiáceos intermedios [120, 121].

El immunostimulatory papel de la melatonina se ejerce principalmente en las células Th y de los precursores de linfocitos T. Existe la posibilidad de que la melatonina puede actuar como un autacoide en la médula ósea como lo demuestra la manifestación de la síntesis de melatonina en células de la médula ósea de ratones y seres humanos [122]. La existencia de sitios de unión específicos de la melatonina inlymphoid células proporciona evidencia de un efecto directo de la melatonina en la regulación del sistema inmunológico. Mediante el uso de la melatonina agonista 2 [125 I]-melatonina sitios de unión de alta afinidad y una señal tranduction vía para la melatonina se han caracterizado en linfocitos humanos [123, 124]. Melatonina también contrarrestado el efecto inhibidor de la prostaglandina E2 sobre la producción de IL-2 en linfocitos humanos a través de sus receptores de membrana MT1 [125]. Melatonina aumenta los linfocitos CD4 + y la disminución de linfocitos CD8 + en los ganglios linfáticos submaxilares de rata [126]. Colectivamente, estos estudios indican que la melatonina posee importantes propiedades immunoenhancing y sugieren que la melatonina favorecer una respuesta Th-1. Durante la historia natural de los virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-1) la infección, una alteración en la producción de IL-12 precede a un interruptor de una Th-1 a una Th-2 fase de la inmunidad celular. Un estudio reciente indica una correlación de los niveles séricos de la melatonina y la IL-12 en una cohorte de los 77 infectados por VIH-1 las personas, la disminución de los niveles séricos de la melatonina se encuentra en infectadas por VIH-1, posiblemente, las personas que se instrumental en el deterioro de Th-1 Respuesta inmune [127].

Además de la liberación de proinflamatorias Th-1 citocinas, como el IFN-gamma y IL2 administración de la melatonina para antígeno-priming ratones aumentó la producción de IL10, lo que indica que la melatonina puede también activar anti-inflamatorios Th-2-al igual que la respuesta inmune en determinadas circunstancias [128]. Por lo tanto, aún no está claro si la melatonina actúa sólo sobre las células Th-1 o también afecta a las células Th-2. Este es un tema importante como la Th-1/Th-2 equilibrio es importante para la respuesta inmune [73]. Pertinentes a la presente, la melatonina suprimido el posterior tratamiento in vitro por la estimulación mitogénica agentes LPS (que estimula las células B) y la Con A (que estimula las células T) en los ganglios linfáticos submaxilares [126]. Además, una influencia inhibitoria de la melatonina sobre los parámetros de la función inmunológica también se ha demostrado, es decir, en la actividad de células NK humanos, la síntesis de ADN, IFN-gamma y TNF-alfa de síntesis, así como la proliferación de los linfocitos T y células lymphoblastoid Líneas fueron deprimidas por la melatonina [73]. Melatonina puede corregir inmunodeficiencias secundarias a estrés agudo, enfermedades virales y tratamiento de drogas. En inmunodeprimidos condiciones, la acción de la melatonina immunoenhancing parece estar restringido a lymphocyes T [129]. En condiciones de inmunodeficiencia, como en otras patologías y el normal, la melatonina parece a favor de una respuesta de linfocitos Th1 [108]. Por último, un estudio reciente (130) ha establecidos un papel importante para la melatonina, es decir, como un adyuvante con vacunación en el ganado ovino afectadas por footrot ovino, lo que indica claramente que este agente tiene importantes beneficios en el mantenimiento de la salud y tratamiento de enfermedades.

Mecanismo de acción de la melatonina en la respuesta inmune

Estudios por Drazen y Nelson [102] indica que la melatonina MT2 subtipo de receptor, pero no MT1, participa en la melatonina inducida por aumento de la mediada por células y humorales función en ratones. CAMP transducción de señales juega un papel importante en la regulación de la función de los linfocitos y esta vía parece ser anormal en ratones de edad [131]. Melatonina antagoniza parcialmente forskolin inducida por aumento de los niveles de cAMP linfocitos y, de hecho, unido a proteínas G1-ciclasa adenylate vía cAMP señal puede ser uno de los mecanismos importantes para los anti-inflamatorios por immunoregulation melatonina [132]. Melatonina aumentado en forma significativa-enkephalin se reunió en 2 y 11 meses de edad, los ratones, y el efecto fue bloqueado por la nifedipina, un antagonista de Ca2 + [132]. Esto sugiere que la melatonina promueve la producción de enkephalin-se reunió a través de L-tipo Ca2 + canal. Melatonina inducida immunoregulation puede depender de la interacción inmuno-opiod [133].

Se ha sugerido que el Th-1 respuestas son fácilmente transformado en Th-2 a través de la dominación agotamiento de GSH intracelular [134]. GSH en su forma reducida es la más importante de reglamentación y de protección antioxidante en las células. El trabajo de Peterson y sus compañeros de trabajo [135] mostró que el agotamiento de glutation de las células presentadoras de antígeno in vivo bajado resultado en Th-1 y la mayor actividad de Th-2. Murata et al. [136, 137] mostró que los macrófagos expuestos oxidados más altos niveles de glutatión oxidado, ya que el tipo de polarizado a las células Th-2. Así, la actividad inmune puede tener Th-1 o Th-2, dependiendo de las características de la relativa estado antioxidante de las células.

Dado que la melatonina estimula la producción de glutation [138] su papel immunoenhancing puede ser en parte debido a su influencia en el mantenimiento de los niveles intracelulares de glutation. De hecho, la melatonina actúa como un hipnótico-chronobiotic [139, 140] con las propiedades cytoprotective [141, 142], así como un agente immunoenhancing. De hecho, la melatonina no sólo actúa como un hipnótico-chronobiotic con cytoprotective propiedades, pero también como un agente immunoenhancing. Melatonina proporciona un vínculo funcional entre la inmuno-neuroendocrina y hematopoyética sistemas [143].

Estudios recientes revelan que la melatonina no sólo, sino también su producto de oxidación acetil N1-N2-formil-5-methoxykynuramine (AFMK) es muy eficaz en la actuación onneutrophils [144, 145]. Ambos AFMK melatonina y se ha demostrado que inhibe IL-8 liberación de los neutrófilos y AFMK ha resultado ser más activos que la melatonina en este aspecto. La producción de TNF-alfa también por los neutrófilos es inhibida por la melatonina y AFMK. Desde el TNF-alfa e IL-8 contribuir a la gravedad de las enfermedades inflamatorias [146], el hallazgo de la melatonina inhibición de la liberación de IL-8 y TNF-alfa asume importancia por lo que puede ayudar a reducir la inflamación aguda y crónica. Los neutrófilos son más sensibles que los monocitos a AFMK lo que sugiere que el metabolismo y la biosíntesis de la melatonina participar en la comunicación química entre los leucocitos. Melatonina pueden ser efectivos para optimizar la respuesta inmune intrínseco en lugar de actuar simplemente como un antioxidante [147]. Suplementos dietéticos de la melatonina se ha demostrado que el cambio de los niveles de mRNA de muchos genes y detener a los atenuada la respuesta inmune asociada a la senescencia [147].

Melatonina y de la estación dependiente de la función inmunológica

Una serie de estudios recientes señalan que los cambios estacionales ejercen influencia en la función inmunológica y la melatonina puede jugar un papel importante en este aspecto. Cambios estacionales de la función inmunológica en los animales están mediadas por la duración de la secreción de melatonina, que actúa como una señal de fotoperiódico [119]. Esos cambios estacionales en la función inmunológica se han observado también en los seres humanos. El aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias IFN-gamma y alfa producido durante el invierno [148]. Mayor producción de IL-6 se informó en voluntarios sanos durante el otoño / invierno de la temporada [149]. En los seres humanos los cambios estacionales en las funciones inmunitarias puede ser mediada por los cambios en la duración de la secreción de melatonina. Los cambios estacionales en citocinas como la IL-6, IFN-alpha, IFN o el equilibrio de Th-1 y Th-2 respuesta pueden tenerse en cuenta las variaciones estacionales en el estado de ánimo y el comportamiento, tales como Trastorno afectivo estacional.

Resumen

La edad asociada a disminución de la función inmunológica, conocida como immunosenescence, se caracteriza por una disminución en la actividad funcional de las células NK, granulocitos y macrófagos. Es importante reducción de la IL-1 y la disminución de la generación de ROS de monocitos. Además, hay un aumento de la producción de IL-6. Además de causar cambios en la inmunidad innata, el envejecimiento se asocia con cambios en la inmunidad celular y humoral. Las disminuciones de CD3 y CD4 y el aumento de las células CD8 se producen en los individuos ancianos. La disminución en la producción de IL-2 que se produce durante el envejecimiento provoca una reducción de la formación de anticuerpos. Melatonina parece jugar un importante papel inmunomodulador. Melatonina tanto innata y aumenta la inmunidad celular. Estimula la producción de células progenitoras de granulocitos y macrófagos y de células NK. La producción de IL-2, IL-6 e IL-12 es estimulado por la melatonina. El aumento de T-ayudante de producción, en particular de las células CD4 +, se produce después de la administración de suplementos de melatonina. Melatonina disminuye las células CD8 +. Melatonina puede actuar a través de la red inmune-opiod. La regulación de la función inmune por melatonina parece implicar cAMP transducción de señales, tipo L-canales de Ca2 + y glutatión. Los cambios estacionales en la función inmunológica observada en los animales y los seres humanos son susceptibles de ser mediados por los cambios en la duración de la secreción de melatonina.

Agradecimientos

El autor (VS) gracias Puan Rosnida Said del Departamento de Fisiología, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Sains Malasia, por la asistencia de la Secretaría en la preparación de este manuscrito.