Journal of Negative Results in Biomedicine, 2005; 4: 12-12 (más artículos en esta revista)

Si no se confirma la influencia de Methyltetrahydrofolate reductasa (MTHFR) polimorfismos en la edad de inicio de síntomas de la enfermedad de Huntington

BioMed Central
Wiebke Hansen (wiebke.hansen @ rub.de) [1], Carsten Saft (carsten.saft @ cityweb.de) [2], Jürgen Andrich (juergen.andrich @ rub.de) [2], Thomas Müller (thomas. Mueller@rub.de) [2], Stefan Wieczorek (stefan.wieczorek @ rub.de) [1], Jörg T Epplen (joerg.t.epplen @ rub.de) [1], Larissa Arning (larissa.arning @ Rub.de) [1]
[1-44780 Bochum, Alemania
[2] Departamento de Neurología, Hospital de San José-, Ruhr-University, 44791 Bochum, Alemania

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Resumen
Antecedentes

Enfermedad de Huntington (HD) es un penetrantes, enfermedad hereditaria autosómica dominante asociada a la expansión anormal de un tramo de perfecta CAG repite en el 5 'del gen IT15. El número de unidades de repetición es altamente predictivo de la edad de inicio de síntomas (AO) de la enfermedad. Pero es sólo modestamente AO correlacionado con repetir longitud intermedia HD cuando se consideran las expansiones. Recientemente, sugestiva asociación se ha informado entre el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP; rs1801131, también conocido como A1298C) en el methyltetrahydrofolate reductasa (MTHFR) y AO gen de HD. 5,10-MTHFR es una enzima clave en el metabolismo del ácido fólico, desviando hacia metabolitos reacciones de metilación o la síntesis de nucleótidos. Usando parte de un estudio de cohortes previamente establecidos plus adicional de los pacientes y los métodos estadísticos apropiados, que volvió dos polimorfismos en el gen MTHFR, C677T y A1298C, así como su asociación con AO en 167 pacientes en HD.

Resultados

No hubo efectos estadísticamente significativos sobre AO HD de los pacientes, ni de MTHFR SNPs ni de las combinaciones de las mismas.

Conclusión

Contrariamente a las pruebas descritas anteriormente A1298C polimorfismo en el gen MTHFR no parecen modular AO HD de los pacientes.

Antecedentes

Enfermedad de Huntington (HD) es causada por la expansión de una citocina-adenina-guanina (CAG) trinucleótidos repetir en la región 5'-traducido de la IT15 gen en el cromosoma 4, que codifica la proteína huntingtin [1]. Las expansiones resultado en la formación de proteínas alargada con una variedad de nuevas propiedades. La magnitud de la expansión es inversamente correlacionado con la edad de inicio (AO). Sin embargo, gran parte de la varianza en AO sigue sin explicación [2]. La patogénesis de la HD ha sido implicado para referirse a distintos aspectos del metabolismo de la homocisteína: Cystathionine [beta]-sintetasa (CBS) parece obligar específicamente a huntingtin (htt) [3]. CBS deficiencia está asociada con homocistinuria, que afecta a varios sistemas fisiológicos, incluyendo el sistema nervioso central. La homocisteína, uno de los sustratos de la CBS se acumula en homocistinuria y se metaboliza a homocysteate y homocisteína sulphinate, ambos componentes de los cuales son aminoácidos con un peso significativo en excitotoxic potencial. En este contexto, se sugirió la homocisteína para influir en la patogénesis de la HD. Dos común se han descrito polimorfismos en el gen MTHFR, ambas sustituciones de nucleótido único resultado de los cambios de aminoácidos (C677T y A1298CAla222ValGlu429Ala) [4, 5]. Considerando que C677T afecta de manera inequívoca función de la enzima y se ha asociado con un aumento de las concentraciones de homocisteína plasmática y una alteración del equilibrio ácido fólico metabolitos [4], la relevancia funcional in vivo de la A1298C alelo está menos definido. A1298C afecta a la función de enzima in vitro en menor grado , Y las personas que llevan la variación normal, con frecuencia, han de homocisteína y concentraciones plasmáticas de ácido fólico [6, 7]. No está claro si la sustitución afecta el metabolismo de folato en determinadas condiciones fisiológicas, por ejemplo. En virtud de baja ingesta de nutrientes. Al parecer, el 677C → T y la 1298A → C polimorfismos pueden actuar sinérgicamente, en vista de que la heterocigosidad para las dos causas más bajos polimorfismos MTHFR actividad enzimática de heterozigosidad sola para cualquiera de ellos y con una tendencia mayor o significativamente más altos los niveles de homocisteína plasmática total [8].

Brune et al. Informó recientemente una asociación entre el alelo A1298C homocigotos y un AO claramente inferior en comparación con la de tipo salvaje genotipos MTHFR [9]. En el presente estudio se volvió a examinar el polimorfismo 1298A → C, así como su potencial de interacción con el polimorfismo 677C → T como los factores genéticos que influyen en el AO de HD. En comparación con la cohorte de pacientes examinados por Brune et al. (N = 171), en 27 pacientes han sido excluidos de la cohorte inicial debido a la relación con (el primer miembro de la familia sigue siendo diagnosticados en este estudio) y que carecen de información sobre la edad de inicio de síntomas de motor. En contraste con la primera cohorte, exclusivamente el motor se remitió a AO. La actual cohorte (n = 167) ha sido completado por 23 pacientes, debido a la contratación de nuevos pacientes. La influencia potencial de ciertos genotipos de AO se calculó por regresión lineal, en el que R 2 ilustra la mejora relativa de la modelo de regresión cuando los distintos genotipos se consideran además de la HD CAG repite.

Resultados y discusión

Análisis de las mutaciones MTHFR 677C → T y los polimorfismos 1298A → C en 167 pacientes reveló frecuencias de los alelos del 0,35 MTHFR 677T y 0,29 para MTHFR 1298C, respectivamente. Frecuencias fueron observadas en el equilibrio de Hardy-Weinberg.

La prevalencia de la combinación de genotipos MTHFR para los pacientes y los controles se enumeran en el cuadro 1. 23,3% de los sujetos representados combinado heterocigotos para las dos SNPs (1298AC/677CT). No se encontraron dos individuos homocigotos (1298CC/677TT) y ningún paciente que transportaba a los 1298CC/677CT genotipo, resultado que se espera sobre la base de genotipo frecuencias en otras poblaciones [11, 12]. Así, nuestras conclusiones cumplir con la sospecha de que estos dos polimorfismos ocurren raramente en cis [7]. Además de las variaciones de genotipo MTHFR, solo y en combinación (de datos sólo se muestra para el modelo dominante de los pocos alelo o el modelo de complejo de heterozigosidad, respectivamente) en el sentido de repetir CAG longitudes dado lugar a ningún aumento significativo en el valor de R 2 ( Cuadro 2]. Por lo tanto, este estudio no repetir la búsqueda de la asociación entre los genotipos del polimorfismo de MTHFR A1298C con la AO de HD. Desde nuestra cohorte comprende la mayoría de los mismos individuos investigados como antes (144/167), la descripción inicial de la asociación es más débil debido a la relación relativa a los criterios de exclusión de los pacientes, así como exclusiva referencia a motor AO. Además diferentes principios estadísticos fueron empleados.

Conclusión

Pero no hemos podido replicar la búsqueda de la asociación entre el genotipo 1298CC en el gen MTHFR y anteriores AO en HD. En estudios futuros, en este contexto, también los niveles de folato de los pacientes individuales deben tenerse en cuenta, así como los factores ambientales.

Métodos

Ciento sesenta y siete pacientes clínicamente diagnosticados con HD fueron determinadas por su motor AO en el Centro de Huntington NRW (HZ), Bochum (Alemania) [10]. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para el genotipado. El CAG repetir los tamaños y de la MTHFR C677T y A1298C genotipos fueron determinados según lo descrito antes [9]. La dependencia de la OA sobre CAG repetir número fue determinada por regresión lineal. Residuos de este modelo se verificó, y no hay evidencia de la salida de la normalidad y la igualdad de la varianza hipótesis. Los posibles efectos genotípica de los dos polimorfismos se evaluaron con regresiones lineales múltiples, al tiempo que permite la predicción de los efectos de repetición CAG tamaño. Se utilizó la AO como variable dependiente y los respectivos genotipos como variables independientes. El CAG repetir número se consideró como variable numérica. Todos los de la otra modificación de los genotipos supuestamente se consideraron como variables nominales por asignar el valor "0, 1" o "0, 1, 2", de acuerdo con el tema del número de alelos variante en virtud de un modelo de dominación o de otro modo de acuerdo con un modelo De aditivos generalizados alélica efecto. Ver.11.0 SPSS para Windows (SPSS Inc) fue utilizado para todos los análisis estadísticos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

WH y LA iniciado el estudio; WH llevado a cabo estudios de la genética molecular y redactó el manuscrito. JA CS y ha comprobado el estado clínico de los pacientes. SW y JTE participó en el diseño del estudio y finalizado el análisis, así como varias versiones del documento.

Todos los autores leído y aprobado la versión final del manuscrito.