Actualidad opiniones acerca de las influencias de murino hepática endotelial propiedades adhesivas y citotóxicos sobre las interacciones entre las células tumorales y las metástasis en el hígado

La formación de un tumor metastásico en la secundaria órgano es el resultado de la difusión de una de las principales células del cáncer, la supervivencia en la circulación, que pasa por el lecho vascular en el órgano distante y la proliferación de células de cáncer [1 - 4]. Metástasis del cáncer es conocido por ser un proceso ineficiente, que refleja el hecho de que la mayoría de las células del cáncer intravascular son asesinados dentro de los vasos sanguíneos o linfáticos canales [5, 6]. La metástasis es realizada en un planteamiento por etapas o metacrónico moda [6, 7]. Estudios más recientes a través del ratón y la rata y modelos in vivo de video microscopía han demostrado que los primeros pasos de proceso de la metástasis hematógena, de las células cancerosas entren en el torrente sanguíneo a los órganos extravasating en secundaria, se completan con notable eficiencia [8, 9]. La ineficacia está más asociado con las etapas de la división celular y la formación de micrometástasis by extravasada células cancerosas en el sitio secundario [7, 8, 10]. Por el contrario, otros estudios han indicado que la mayoría de la difusión de las células tumorales mueren rápidamente en la circulación de la sangre y no puede pasar el primer lecho capilar que se enfrentan [8, 11 - 13]. Con la cascada metastásica están bien descritas en la literatura, los mecanismos subyacentes de la pérdida de células tumorales en la circulación y secundaria órganos, y los factores determinantes para la formación de metástasis aún quedan por aclarada completamente [3, 10, 14].

Los recientes in vivo e in vitro de diversas pruebas experimentales de los laboratorios sugiere que, durante las interacciones entre un órgano y microvasculares cama intravascular células tumorales, el óxido nítrico (NO) juega un papel importante como citotóxica natural defensiva efector, producido por las células del endotelio vascular , Que ejercen efectos tóxicos sobre las células tumorales que invaden, interactúan con las moléculas de adhesión endoteliales y reglamentar la posterior formación de tumor metastásico en la secundaria de órganos [10, 15, 16]. Esta revisión encuestas este nuevo pruebas y exámenes opiniones actuales derivadas principalmente de los estudios en animales sobre la forma endoteliales y células tumorales interactúan unos con otros a través de las propiedades adhesivas y citotóxicos en la cama microvascular hepática. Se describe cómo estas interacciones y la formación de metástasis puede ser influenciada por sinusoidal características estructurales y funcionales y alteraciones. La identificación de este mecanismo defensivo de acogida interior da nuevos conocimientos sobre el cáncer metastásico ineficiencia, y se identifica una nueva barrera en el modelo clásico de la cascada de cáncer metastásico.

Desde la "semilla y suelo" la teoría propuesta por Stephen Paget, ha habido una larga historia de la investigación sobre las razones de órgano-específicas metástasis del cáncer [17, 18]. El hígado es un sitio común de metástasis de cáncer humano y una meta para los estudios experimentales de metástasis. De esta última se desprende que las células endoteliales superficie moléculas de adhesión tienen un gran papel en la regulación de cáncer de células específicos del lugar de detención, transendothelial la migración y la formación de metástasis [3, 19 - 23].

La expresión de diversas moléculas de adhesión endoteliales hepático ha demostrado ser selectiva inducible by citoquinas, bacteriana lipopolisacárido (LPS) o la detención de las células tumorales en el hígado microvascular cama. A su vez, estas moléculas de adhesión puede ser mostrado para regular la detención de las células del cáncer que circulan en los sinusoides hepáticos. Por ejemplo, α interleucina-1 (IL-1 α) pretratamiento de los ratones alterados de células de melanoma (B16F1) patrón de la detención de 32 μ m más allá de la sinusoidal de entrada a la terminal más grande portal de vénulas (TPV) observados por intravital videomicroscopy, lo que sugiere una mayor interacción entre adhesivo y endoteliales Células tumorales después de la IL-1 α estimulación [24]. La interleucina-18 (IL-18) se ha demostrado in vivo e in vitro para promover el hígado por metástasis de melanoma mejorar la adherencia a la célula hepática sinusoidal a través de las células endoteliales microvasculares VCAM-1 (molécula de adhesión de células vasculares-1) la expresión [25 - 27] . Con un nivel basal de expresión de ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular-1), mínima expresión de VCAM-1 y ninguna expresión de E-selectina v integrina α o no en el hígado del ratón, 1 μ g / g de peso corporal de LPS ip inducidos selectivamente la Expresión de ICAM-1 (4-48 h), VCAM-1 (4-24 h) y E-selectina (2 h) en el revestimiento sinusoidal de la superficie celular, mientras que α v integrina expresión es la misma [28, 29]. LPS no alteraron significativamente la expresión de VLA-4 (antígeno muy tarde-4, contra el receptor de VCAM-1) o LFA-1 (antígeno leucocitario funcional-1, contra el receptor de ICAM-1) en las células del melanoma, ya sea en vivo o In vitro [30]. Factor de necrosis tumoral (TNF) inducida sostenido VCAM-1 de expresión dentro de las 4 h en el pulmón, el hígado y el riñón de ratones [31], y el aumento de la adherencia de muy carcinoma metastásico de células murinas línea H-59, y carcinoma colorrectal humano líneas HM 7 Y CX-1 a las células endoteliales murinas hepático primario en la cultura. Este efecto fue completamente abolida por un anticuerpo monoclonal murino de E-selectina [21]. Manosa mediada por los receptores de la activación de células endoteliales también contribuyeron a la adhesión celular B16 melanoma y metástasis en el hígado del ratón [32].

La expresión de moléculas de adhesión sinusoidal se ve afectada por las células metastásicas en el microambiente hepática. La detención de las células del melanoma B16F1 en los sinusoides hepáticos (después de la inyección de la vena mesentérica) inducida focal expresión de VCAM-1 y la expresión más difusa de ICAM-1 en torno a los lugares de detención de células de melanoma [30]. Del mismo modo, la detención de murino de carcinoma de la línea H-59 después de las células inducida por la inyección intrasplenic E-selectina expresión en el endotelio sinusoidal hepática entre 2-24 h [33]. La expresión de ICAM-1, VCAM-1, E-selectina y la integrina α v fue inducida a todos los diferentes grados, por el crecimiento de los tumores del melanoma en la cavidad peritoneal sin metástasis en el hígado del ratón [28]. En un estudio sobre la progresión del melanoma del ratón (B16-BL6) metástasis espontánea, órgano específico de inducción de VCAM-1 se observó en el corazón, hígado y cerebro vascular camas 4 semanas después de la resección del tumor primario con metástasis pulmonar cuando se carga máxima [34 ]. Intrasplenically inyectado B16 melanoma (B16M) células también aumentó la expresión de VCAM-1 hepático significativo de las células endoteliales sinusoidales dentro de las primeras 24 h, que se correlacionaban con la mayor in vitro B16M adhesión de las células hepáticas a las células endoteliales sinusoidales B16M aislado de las células inyectadas - Ratones [35].

Los mecanismos y la importancia de la selectividad de la molécula de adhesión de inducción no se han descrito en la presente etapa. Sin embargo, la inducibility de diversas moléculas de adhesión en la superficie celular endotelial hepática por diferentes estímulos microambientales ha proporcionado un potencial de la diversidad y la flexibilidad de las células endoteliales sinusoidales a participar en las respuestas defensivas cuando tumor intravascular cáncer metastásico de células están presentes.

El micro-estructurales y funcionales de la heterogeneidad en el hígado a través de su unidad funcional de acinares zonación ha sido bien descrita en la literatura [36 - 39]. Esta heterogeneidad zonal hepática también ha desempeñado un papel importante que influyen en los patrones de expresión de moléculas de adhesión inducida. Diferencial zonal de determinadas expresiones moléculas de adhesión inducida por LPS estimulación ha sido demostrada [28]. Con una débil expresión alrededor de la terminal portal venule regiones (acinares zona 1) bajo condiciones basales, ICAM-1 fue inducida a una fuerte expresión uniforme (4-48 h) a través de cada acinus todo en el hígado tras la administración LPS. Por el contrario, VCAM-1 y E-selectina ambos habían mínima o ninguna expresión en el hígado no, pero había mucho más fuerte expresión en la zona 1 acinares de la zona 2 y 3 LPS después de la estimulación, con VCAM-1 expresó entre 4-48 h, y E-selectina 2-12 h [28]. LPS estimulación también aumentó la retención de las células del melanoma B16F1 en el hígado entre 8-24 h, especialmente en la región terminal portal venule presumiblemente a través de una mayor expresión de moléculas de adhesión, ICAM-1 y VCAM-1 [30]. IL-1 zonal heterogeneidad de los receptores de manosa-ligando endocitosis mediada en el hígado de la rata y del ratón se observó también usando citometría de flujo después de la estimulación LPS [40, 41]. En estudios en humanos, las principales diferencias se han observado en la composición del tracto portal y sinusoid con respecto a las células endoteliales y parenquimatosas expresión de la célula-célula y célula-matriz de moléculas de adhesión durante la reacción inflamatoria en los injertos de hígado humano [42]. Expresión diferencial de las diversas moléculas de adhesión se ha informado entre el normal y el hígado inflamado, o rechazada después de trasplante de hígado en los seres humanos. El selectins ELAM-1 (molécula de adhesión endotelial de leucocitos) y CD62 (cluster de diferenciación 62), basales fueron expresadas y inducible en el tracto portal endothelia y vena central endothelia con agudos y crónicos de inflamación de hígado humano, aunque sinusoidal endothelia falta de este mecanismo, incluso con inflamación grave [43]. Portal y sinusoidal endothelia mostraron una expresión distinta y inducibility de VCAM-1, ICAM-1, ICAM-2, y LFA-3 (antígeno leucocitario funcional-3) en hígados humanos [43].

Además de los efectos de la heterogeneidad en la zona hepática molécula de adhesión de expresión, de las alteraciones en el hígado sinusoidal arquitectura también cambiar significativamente las células endoteliales y la expresión de moléculas de superficie celular patrones de conducta. Utilizando un modelo murino la cirrosis hepática, donde la sinusoidal lúmenes se redujo debido a la formación de tejido fibroso, la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 se encontró que era significativamente mayor (acinares más fuerte en la zona 1) en la superficie endotelial Con E-selectina indetectable [44]. Después de la inyección de células de melanoma en la vena porta, la retención de células de melanoma en la cirrosis hepática terminal portal venule regiones también fue significativamente mayor en comparación con el control de hígado [44].

Reciente evidencia experimental sugiere que, además de las moléculas de adhesión, la hepática sinusoid tiene otras heterogéneo propiedades estructurales y funcionales que crear un único lecho vascular anatómica en la que las células endoteliales revestimiento ejercer efectos antitumorales con amplia diversidad y flexibilidad a la lucha contra la invasión de las células tumorales metastásicas.

Pruebas directas e indirectas de la literatura ha apoyado la hipótesis de que la microvasculatura hepática sinusoidal es tóxico para las células tumorales metastásicas. Diversos datos experimentales obtenidos hasta la fecha han indicado que la hepática endotelio ejerce sus efectos antitumorales de defensa a través de la liberación de NO y otras especies reactivas de oxígeno (ROS) [4, 10, 15, 16, 45 - 47]. Al igual que con la expresión de moléculas de adhesión, las funciones de regulación citotóxico en el hígado también han demostrado ser inducible por estímulos microambientales.

El original de las pruebas hepáticas que endotelio-derivados NO es inducida por las células tumorales metastásicas intravascular se obtuvo mediante la aplicación de la resonancia paramagnética electrónica (EPR) NO-spin tecnologías de captura en un clásico modelo murino de melanoma metastásico [15, 48, 49]. Mediante la inyección de microesfera fluorescent-etiquetados B16F1 las células del melanoma en el portal de la circulación C57BL / 6 ratones, una rápida ráfaga de NO se detectó en muestras de hígado dentro de los 5 minutos de la inyección de células. NO indujo apoptosis en 20-30% de la detención de las células del melanoma en el hígado después de las 4 h [15]. NO fue identificado y su citotoxicidad a las células del melanoma con el apoyo de la búsqueda de que el inhibidor de la sintetasa del NO nonselective L-NAME (N _{G-nitro-L-arginina} metil éster) bloquean la producción de apoptosis de las células de melanoma y en los sinusoides. La capacidad de una corta ráfaga de NO a la causa apoptosis fue confirmado por la detección de la fragmentación del ADN y la apoptosis de células B16F1 daños en la membrana de las células expuestas a un donante de NO por 5 min in vitro [15]. Los mecanismos específicos de las células tumorales por inducción de la liberación de NO en el lugar de la celda de detención aún no han sido identificados, pero se sugirió que se debe en parte a tumor de células de la pared vascular inducida por cizallamiento con circunferencial tramo y contracción isométrica (Baja los niveles de NO son puestos en libertad Después de la inyección de microesferas inertes con diámetros similares a las células del melanoma) [15, 50, 51]. In situ utilizando un sistema de perfusión del hígado, el origen celular del NO en libertad tras arresto B16F1 células en el hígado ha sido identificado como periportal sinusoidal endoteliales y células de revestimiento, y hepatocitos adyacentes a la detención de las células B16F1 [52]. El endoteliales y células de revestimiento sinusoidal NO liberado en un eNOS (NO sintasa endotelial), de forma dependiente de más de un tiempo de 500 segundos, y hepatocitos durante un período más largo de tiempo medido por fluorescent 4,5-diacetato diaminofluorescein (DAF DA-2) que se utiliza Como la detección de la sonda NO [52]. Además de la inmediata explosión de endotelial eNOS dependiente de la producción de NO a la detención de células de melanoma en el hígado, un retraso iNOS (NO sintasa inducible) NO citotóxicos que dependen de la inducción después de las 4 h de la inyección de células en la vena mesentérica también se ha demostrado, que Se debe en parte a las fuerzas de cizalla generada por la detención de células de melanoma en los sinusoides, y producidos a partir de las dos células de revestimiento sinusoidal y hepatocitos detectada por inmunohistoquímica doble etiquetado [15] (Figura 1: A - C].

Esta evidencia ha sido apoyado por los resultados de Umansky et al. [4, 16] y Rocha et al. [53]. El uso de un bien caracterizado ESbL-lacZ linfoma T modelo de ratón, los autores han demostrado que un aumento significativo en la producción de NO detectado in vitro ex vivo de células endoteliales aisladas de hígado y células de Kupffer coincidió con la fase de meseta (tumor retraso fase) de tumor primario Crecimiento y un bajo nivel de metástasis hepáticas. También han demostrado que los receptores activados hígado células endoteliales desempeñar la doble función en los procesos de metástasis expresando moléculas de adhesión y la producción de NO de activación de iNOS [4, 16, 53].

Edmiston et al. Han demostrado que no murino sinusoidal de las células endoteliales que se producen ROS selectivamente tóxico para los humanos débilmente carcinoma colorrectal metastásico Un clon de células, con la toxicidad blockable by tratamiento previo con inhibidor de NO sintasa, la superóxido dismutasa o dexametasona [54]. Coculture isquémica de los fragmentos de hígado humano con células de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico muertos más débilmente un clon de células a las 24 horas a más altamente metastásico CX-1 células a causa de la mayor sensibilidad para el NO y el ROS en un clon de células [47, 55]. NO también en la apoptosis inducida por diferentes células linfoides neoplásicas humanos y las líneas celulares de cáncer de mama a través de la activación de la caspasa vías [46, 56].

Además de NO, otros citotóxicos ROSs son liberados de las hígado endotelio y también poseen citotoxicidad antitumoral. In vitro, las células endoteliales sinusoidales liberación de peróxido de hidrógeno (H ₂ O _2), que mejora VLA-4 mediada por células de melanoma adhesión al endotelio sinusoidal hepática y Citotoxicidad causada tumor después de IL-1 en ratones de tratamiento [57, 58]. Anión superóxido (O ₂ ^-) podrían estar involucrados en la citotoxicidad de murino hepática sinusoidal débilmente a las células endoteliales humanas de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico de células [47, 54, 55]. El intervalo importante entre el NO y otros ROSs, como O ₂ ^-, en el desarrollo y progresión del cáncer han sido revisadas [45]. La rápida muerte de la mayoría de las células del cáncer después de la entrega a algunos órganos diana también ha demostrado ser una consecuencia mecánica de sus interacciones dentro de la microvasculatura [12].

La evidencia acumulada hasta la fecha nos ha dirigido a reconocer la existencia de un mecanismo defensivo de acogida natural en la red de la microvasculatura hepática a través de la producción de NO y otros ROSs del endotelio sinusoidal para generar citotoxicidad de las células tumorales que invaden intravascular en la lucha contra la metástasis del cáncer en Hígado.

Similar a la molécula de adhesión de expresión inducible bajo la influencia de la heterogeneidad de zona hepática, la evidencia sugiere que la liberación de NO desde el endotelio hepático se limita a determinadas zonas anatómicas. El uso de una in situ C57BL / 6 mouse sistema de perfusión del hígado, los niveles de producción de NO, sin y con células tumorales en el hígado se encontraron a ser mucho mayor en la zona 1 acinares de la zona 2 y 3 por la visualización directa de la síntesis de NO a través de la conversión y deesterification Intracelular de DAF DA-2 a DAF-2T [52]. En hígados cirróticos ratón alterado sinusoidal con la arquitectura, niveles significativamente más bajos de producción NO se detectaron tanto bajo condiciones basales (sin tumor de las células) y el tumor de células después de la detención por el mismo sistema experimental [44].

La detección de un mecanismo defensivo de acogida existentes en el endotelio hepático ha planteado la cuestión de si los mecanismos de defensa similares existen también en otros órganos diana metastásico. Direct in vitro lisis de las células tumorales metastásicas activados por citoquinas murino de pulmón de células del endotelio vascular ha sido demostrado. NO (detectado por la concentración de nitrito en el medio de cultivo) producido por el interferón gamma y TNF-activado de pulmón de células del endotelio vascular desempeña un papel importante en el retículo líticas destrucción de las células de sarcoma [59, 60]. La rápida muerte de transformarse metastásico de células de embriones de ratas, se produjo a través de la apoptosis en los pulmones 24-48 h después de la inyección en la circulación de deficiencia inmunitaria-nu / nu ratones, se ha comunicado [14, 61].

Usando EPR NO-spin tecnologías de captura, un significativo aumento de la producción de NO se detectó en muestras de tejido pulmonar entre 20 minutos y 4 horas después de la inyección de cola vena fluorescent microesfera-etiquetados B16F1 células de melanoma [49]. El EPR resultados también fueron apoyados en un hecho aislado, ventilado y libre de la sangre de ratón modelo de perfusión pulmonar, en donde la producción in situ se observó en tiempo real utilizando técnicas de microscopía de órganos intactos. NO señales de fluorescencia (DAF-2T) aumentó rápidamente en el lugar de la detención de células tumorales en los pulmones y siguió aumentando a lo largo de 20 min de entonces [49, 62]. NO contribuido a la apoptosis de las células tumorales desde el 3 veces más células B16F1 experimentó a la apoptosis en los pulmones de los ratones de tipo salvaje en comparación a los animales en el que se inhibe la producción de NO, en particular, en los ratones deficientes de eNOS y NOS inhibidor de L-NAME-pretratados Ratones [49].

La identificación de un mecanismo de defensa antitumoral similar en el lecho microvascular pulmonar ha reforzado el concepto de que el anfitrión puede liberar NO y otros citotóxicos ROSs como moléculas efectoras de luchar contra la invasión de las células tumorales metastásicas en el microvascular camas de la primera línea del cáncer metastásico órganos , Como el hígado y el pulmón.

La mayoría de los informes indican que los mecanismos moleculares de NO inducida por tumor de células citotoxicidad directa son los daños al ADN y la membrana celular, la activación de la apoptosis o de la iniciación de las caspasas (proteasas cisteína) que causan apoptosis de las células tumorales y necrosis [10, 14, 15 , 45 - 47, 49, 54, 56, 59, 60]. Además, las pruebas preliminares sugieren también que NO puede inducir daño oxidativo de las proteínas a través de NO-superóxido y peroxinitrito-NO-dióxido de nitrógeno-nitrito de vías para acceder a un formulario de nitrotirosina. Esta última es la huella de potente corta vida de especies reactivas de nitrógeno, peroxinitrito (ONOO ^-) de la producción in vivo, mediador NO oxidativo inducido por los ataques a las macromoléculas biológicas [63 - 65] (Figura 1: D-G]. Más observaciones tienen que ser realizados para ofrecer pruebas de apoyo a lo largo de esta dirección.

La importancia de intervalo entre el NO y moléculas de adhesión en la regulación de la metástasis del cáncer de hígado se ha reconocido y abordado en los últimos años [10, 19, 20, 45]. La inducible murino microvascular hepática adhesivo funciones de regulación y citotóxicos se han regulado mediante el uso de LPS [28, 30]. Con una mejora de locales expresión de VCAM-1 y la ICAM-1 en torno a los lugares de detención B16F1 células en el hígado, LPS aumentó significativamente la retención de las células del melanoma en el hígado, especialmente en la terminal portal venule regiones entre 8 y 24 h después de la inyección de melanoma intramesenteric Células [30]. LPS también aumentó significativamente los niveles de expresión y de iNOS inducida por tumor de células de la producción de NO a las 8 h después de la administración y la inyección de la célula, y el aumento de las tasas de B16F1 apoptosis de las células en la terminal portal venule región [30]. Estos datos se han interpretado para indicar que el LPS estimula un efecto aditivo por la inducción de la molécula de adhesión endotelial hepática expresión y liberación de NO en el terminal portal venulares regiones, lo que resulta en niveles más altos de matar células tumorales en esta región en el hígado [30]. El doble papel de los receptores activados en las células endoteliales del hígado murino linfoma metastásico proceso también han sido revisadas [16]. Por un lado, upregulation de la expresión de moléculas de adhesión particular, se considera que conducen al aumento de las células tumorales de carácter vinculante y la estimulación de la angiogénesis, y por otro lado, las células endoteliales de acogida pueden contribuir a la lucha contra la metástasis respuestas de la producción de la molécula citotóxica de NO Arginina, con la ayuda de iNOS [16]. La interacción sinérgica entre LFA-1/ICAM-1 y linfoma progresión con citotóxicos NO fases de producción se han descrito [4]. Las interacciones entre citocinas IL-18, VCAM-1, H ₂ O ₂ y hepática sinusoidal de las células endoteliales también han demostrado [35]. Recombinante catalasa administrado in vivo totalmente bloqueado el aumento de VCAM-1 inducida por la expresión B16M celda de detención en el hígado, y bloquea in vitro B16M adhesión celular a las células de revestimiento sinusoidal B16M aislado de las células de los ratones inyectados [35]. La incubación de células endoteliales hepática no tóxicos con concentraciones de H ₂ O ₂ directamente mayor VCAM-1-dependiente B16M adhesión celular in vitro, sin la mediación de citoquinas proinflamatorias [35].

Además de la interacción sinérgica entre el NO y moléculas de adhesión, sus interacciones counteractive también han sido identificados. NO reduce la adherencia a las células tumorales aisladas de rata postcapillary vénulas in vitro [66]. Anti-adhesivo funciones de constitutivamente NO producido en la inhibición de la adhesión de leucocitos de rodadura y en la microcirculación se han descrito [67, 68]. Estrés oxidativo en el hígado puede ser causado por isquemia / reperfusión (I / R) de las lesiones cuando las células tumorales se introduzcan en la microcirculación hepática obstruir sinusoides hepáticos y ocluir temporalmente el flujo sanguíneo hepático antes de que se restablece la circulación, ya sea por la muerte de la célula tumoral o invasión en el parénquima [ 8, 55]. El counteractive NO con funciones de las moléculas de adhesión, como la disminución de P-selectina y de ICAM-1 mRNA expresión, de la acumulación de neutrófilos y atenuar el daño hepático en hepática isquemia / reperfusión lesiones han sido revisadas [69 - 71]. IL-10 también ha demostrado inhibir hepática de I / R lesión mediante la inhibición de la iNOS upregulation de expresión siguientes I / R lesiones [55]. El polifacético funciones y efectos de la molécula de adhesión y NO interacciones apoyar la hipótesis de que el huésped utiliza este flexible mecanismo natural de defensa para protegerse de una variedad de lesiones y desastrosas oxidativo del tejido hepático daños a la microvasculatura.

Considerable evidencia experimental apoya la hipótesis de que las funciones hepática adhesivo puede regular el cáncer metastásico resultados en el hígado. IL-1 α pretratados ratones tenían 11 a 22 veces mayor de melanoma tumor hepático de control de carga que los ratones tratados previamente con solución salina, presumiblemente, mediante la alteración adhesivo B16F1 interacciones entre las células y la microvasculatura hepática [24, 72]. Hígado secciones de la IL-1 α-ratones pretratados atraído 3 veces más células de melanoma in vitro a que se adhieran a más de control de secciones de hígado. Adherencia fue bloqueado por los anticuerpos de E-selectina, ICAM-1, VCAM-1 y la integrina subunidad α v [24]. Una sola dosis de IL-1 antagonista de los receptores (0,2 mg / kg, ip) 2 h antes de dar intrasplenic inyección de las células del melanoma se redujo el número de metástasis hepática en un 50% y un volumen de metástasis en un 70% en comparación con el vehículo de control de los ratones inyectados [ 73]. Inflamación sistémica inducida por la inyección intravenosa de IL-1 o LPS aumentó significativamente la metástasis hepática de melanoma en un IL-1 depende manera [74]. E-selectina expresión bloqueo por anticuerpo monoclonal experimental redujo significativamente la metástasis en el hígado del ratón [21]. Bloqueo de VCAM-1 expresión in vivo con anticuerpos específicos, administrados B16M antes de la inyección de células en la circulación portal, disminución de la retención de la sinusoidal luciferase transfección B16M células en un 85%, y el desarrollo de metástasis en un 75%, lo que indica que VCAM-1 en la expresión tumoral - Activan las células endoteliales sinusoidales prometastatic tenido una contribución [35].

Además de esas funciones adhesivo, hepáticos citotóxicos solos o propiedades a través de las interacciones con adhesivo función hepática y vascular heterogeneidad zonal se ha demostrado que contribuyen de manera significativa a la inhibición del crecimiento tumoral en los sitios secundarios. Con 2 / 3 de intramesenteric inyectado células B16F1-en la detención de los sinusoides hepáticos, la rápida ráfaga de NO inducción de apoptosis desencadenado en 1 / 4 de la intravascular células de melanoma y disminuyó significativamente la carga tumoral y metástasis en el hígado [15]. El aumento de la producción de NO por ex vivo aislado hígado sinusoidal células endoteliales se detectó en el retraso del crecimiento del tumor en una fase bien caracterizado modelo murino de linfoma T, y el desglose de esta síntesis de NO coincide con la segunda fase de expansión del tumor [4, 16, 53] . LPS se ha demostrado para inhibir la formación de metástasis de melanoma en el hígado mediante la inducción de la liberación de NO y la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio hepático, que se encuentra principalmente dentro de la región terminal portal venulares (acinares zona 1) [30]. Selectiva de la implantación y el crecimiento de ratas y ratones de experimentación metástasis hepáticas acinares en la zona 1 ha sido demostrada usando B16 melanoma y carcinoma de pulmón de Lewis líneas celulares [75]. Hígados cirróticos con reducido sinusoidal lúmenes se encontraron haber disminuido la velocidad de células de melanoma que viajan en la sinusoides, disminución de la liberación de NO y apoptosis de las células tumorales, y el aumento de la proliferación de las células tumorales y la formación de metástasis en el hígado [44]. El agente de la orientación vascular-ZD6126 fue capaz de reducir la carga de hígado metastásico significativamente en ratones con amplia necrosis tumoral, el aumento de la apoptosis de las células tumorales y una reducción de la vasculatura tumoral asociada con ruptura y no funcionales dentro de los canales vasculares metástasis sin el flujo de sangre [76 ]. En el lecho vascular pulmonar, la producción de sentido tras la inyección de cola de las células del melanoma B16F1 inducida de 3 veces más alta tasa de apoptosis, el 30% superior de limpieza de células tumorales, y de 2 a 5 veces menos la formación de metástasis en ratones de tipo salvaje en comparación con los controles [49].

Dadas las características estructurales y funcionales (adherencia, la citotoxicidad, la diferenciación por zonas) de la microvasculatura hepática, y el hecho de que el hígado y el pulmón son los más comunes metastásico órganos diana, la capacidad de sus vasculatures para producir moléculas citotóxicas es de considerable interés como Medios para proteger a los receptores de las células metastásicas circulantes. La presencia de un tumor-matanza mecanismo defensivo en el hígado y los pulmones se ofrece una explicación adicional de la pérdida de células tumorales en estos órganos y secundaria ayuda a explicar la ineficiente proceso de metástasis del cáncer.

El obligar a los datos elaborados por encima de los reglamentos de cáncer de hígado por metástasis hepática microvascular el adhesivo y citotóxicos funciones nos llevó a revisar la clásica cascada metastásica de nuevo, que incluye el tumor primario de células invasión local, intravasation, la circulación, la adhesión y la extravasación, la supervivencia y la proliferación en Órgano de la secundaria [3, 4, 8, 22, 77]. Un nuevo paso en el que las células tumorales pasan a través de los mecanismos de defensa de acogida endotelial se ha incorporado en el modelo tradicional (Figura 2].

En resumen, hay pruebas convincentes de que el adhesivo hepática endotelial y propiedades citotóxicas puedan afectar significativamente a las interacciones entre las células tumorales y las metástasis en el hígado con una consecuencia de la alteración de la formación de metástasis hepáticas. Además, el adhesivo hepática endotelial y citotóxicos funciones son inducibles, zonal, heterogéneo, sinusoidal afectados por alteraciones estructurales, y pueden interactuar entre sí o sinérgicamente counteractively. Juntos, proporcionan el hígado con un lecho vascular con amplia diversidad y flexibilidad a la lucha contra la invasión de las células tumorales metastásicas y otras lesiones de los tejidos. El mismo mecanismo de defensa antitumoral inducible también existe en el lecho microvascular pulmonar. Los mecanismos moleculares de la citotoxicidad endotelial hepático están empezando a ser identificado. La producción de NO y otros ROSs del endotelio sinusoidal causa daños a las células tumorales de ADN, la membrana celular, las proteínas y macromoléculas. Este mecanismo de defensa natural en la microvasculatura pulmonar y hepática contribuye a nuestra comprensión de la pérdida de células del tumor en el órgano secundario, ayuda a explicar el cáncer metastásico ineficacia, y es una barrera adicional a la metástasis en el modelo clásico de la cascada de cáncer metastásico.

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

HHW realizó el trabajo sobre la expresión hepática molécula de adhesión, NO citotoxicidad de las células tumorales, la regulación de la metástasis del cáncer de la estimulación por LPS, y escribió el examen manuscrito. HQ realizó el trabajo sobre la citotoxicidad de NO en los pulmones, la inducción de iNOS por la detención de las células tumorales en el hígado, NO detección por DAF DA-2 y participó en la revisión del manuscrito. QK realizó el trabajo sobre la visualización de la producción en el hígado por DAF DA-2, metástasis de melanoma en los hígados cirróticos y participó en la revisión del manuscrito. FWO fue el supervisor de todos los estudios, publicaciones y realiza la revisión de la revisión. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final.