Journal of Carcinogenesis, 2006; 5: 4-4 (más artículos en esta revista)

La influencia de la transformación de genes tumor pituitario-1 (PTTG-1) en la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas de cáncer de pulmón

BioMed Central
Nina Rehfeld (nrehfeld@arcor.de) [1], Helene Geddert (geddert@med.uni-duesseldorf.de) [2], Abedelsalam Atamna (atamna@gmx.de) [1], Astrid Rohrbeck (astridrohrbeck @ gmx. De) [1], Guillermo García (garcia@med.uni-duesseldorf.de) [1], Slawek Kliszewski (kliszewski@med.uni-duesseldorf.de) [1], Judith Neukirchen (judith.neukirchen @ uni-duesseldorf . De) [1], Ingmar Bruns (bruns@med.uni-duesseldorf.de) [1], Ulrich Steidl (usteidl@bidmc.harvard.edu) [1], Roland Fenk (fenk@med.uni-duesseldorf. De) [1], Helmut Gabbert E (gabbert@med.uni-duesseldorf.de) [2], Ralf Kronenwett (kronenwett@med.uni-duesseldorf.de) [1], Rainer Haas (haem-onk.haas @ Med.uni-duesseldorf.de) [1], Ulrich-Peter Rohr (urohr-uni-duesseldorf@gmx.de) [1]
[1] Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Moorenstraße 5, D-40225 Düsseldorf, Alemania
[2] Institut für Pathologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Moorenstraße 5, D-40225 Düsseldorf, Alemania

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Resumen
Antecedentes

PTTG-1 (tumor de la hipófisis transformación de los genes) es un nuevo oncogén que se sobreexpresa en tumores, como el adenoma hipofisario, de mama y de los cánceres gastrointestinales, así como en la leucemia. En este estudio, hemos examinado el papel de PTTG-1 expresión en el cáncer de pulmón en relación con el subtipo histológico, la correlación de PTTG-1 a los parámetros clínicos y de relación en la supervivencia de los pacientes.

Métodos

Expresión de PTTG-1 fue examinado en immunohistochemically fijado en formol e parafina de las secciones de tejido embebido de 136 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y 91 pacientes con células no pequeñas de cáncer de pulmón (CPNM), retrospectivamente. La intensidad de PTTG-1 de expresión, así como la proporción de PTTG-1 positivos dentro de un tumor de las células se utilizó para el análisis univariado y multivariado.

Resultados

PTTG expresión-1 se observó en el 64% de los CEP y los tumores en 97,8% de los tumores NSCLC. En los pacientes con CPCP, negativa o baja expresión PTTG-1 se asoció con una menor supervivencia media hora en comparación con los pacientes con una fuerte PTTG-1 de expresión (265 ± 18 días vs 379 ± 66 días, p = 0.0291). Utilizando el modelo de regresión de Cox para el análisis multivariante, PTTG-1 expresión es un predictor significativo de la supervivencia junto a la condición de rendimiento, estado del tumor, LDH y hemoglobina.

Por el contrario, en pacientes con CPNM una correlación inversa entre la supervivencia y el PTTG expresión-1 fue visto. PTTG fuerte expresión-1 se asoció con una menor supervivencia media de 306 ± 58 días en comparación con 463 ± 55 días para los pacientes con nula o baja intensidad de PTTG-1 (p = 0,0386). Además, la expresión PTTG-1 se asoció con un fenotipo más agresivo con CPNM avanzado estadio patológico, extensas metástasis ganglionares, metástasis a distancia y el aumento de la LDH. El análisis multivariante mediante regresión de Cox confirmó la importancia pronóstica de la expresión PTTG-1 junto a la condición de rendimiento y estado del tumor en pacientes con CPNM.

Conclusión

Casos de cáncer de pulmón pertenecen al grupo de tumores que expresan PTTG-1. Depende de los subtipos histológicos de cáncer de pulmón, PTTG expresión-1 se asoció con un mejor resultado en los pacientes con CPCP y un resultado bastante desfavorable para los pacientes con NSCLCs. Estos resultados pueden reflejar la función de los distintos PTTG-1 en la fisiopatología de los distintos subtipos histológicos de cáncer de pulmón.

Introducción

Los progresos de la investigación sobre el cáncer a nivel molecular condujo al descubrimiento y una mejor comprensión de los genes implicados en el desarrollo del tumor. En 1997, un nuevo proto-oncogén se identificó en la pituitaria secretora de la hormona de crecimiento tumoral de células que conduzca a un fenotipo maligno más [1]. Como resultado, se denomina tumor de la hipófisis-la transformación de genes (PTTG-1). Los 23 kDa PTTG-1 proteína consta de 202 aminoácidos y se localiza en el cromosoma 5q33, un lugar previamente asociados con la progresión del cáncer de pulmón [2 - 4]. PTTG-1 es fisiológicamente expresado en tejidos normales de los diferentes órganos como el testículo, colon y pulmón, mientras que un sobreexpresión se observó en varios tumores malignos y cáncer de líneas de células, incluidas las de los carcinomas del tracto gastrointestinal, de mama, pulmón, así como en la leucemia y Linfoma [5 - 8]. El posible papel de PTTG-1 como un proto-oncogen in vivo fue ejemplificado cuando NIH 3T3 fibroblastos fueron transfectadas con la escuela para pedir una secuencia de codificación de PTTG-1. La transfección de PTTG-1 llevar a cambios morfológicos, alteraciones en las características de crecimiento de fibroblastos y la formación de tumor provocado cuando se inyecta en ratones desnudos. Independientemente de las pruebas concluyentes de que PTTG-1 es un nuevo oncogén, los mecanismos de inducción de la transformación maligna de células no se entiende. Algunos informes sugieren que PTTG-1 juega un papel en la regulación de la transcripción [9, 10], tales como la inducción de la base el factor de crecimiento fibroblástico [11] o la activación de c-Myc [12] que representan un aumento de la angiogénesis, así como la proliferación de las células. PTTG-1 también podría estar relacionado con los genes del ciclo celular y la inducción de la apoptosis en función del tipo de célula [12 - 14].

En el presente estudio, hemos examinado el valor pronóstico de la expresión PTTG-1 para la supervivencia en relación a los diferentes subtipos histológicos de cáncer de pulmón. La intensidad de la tinción de PTTG-1, así como la proporción de PTTG-1 positivos dentro de las células de un tumor se tomó en consideración para univariados y multivariados de análisis de supervivencia.

Pacientes y métodos
Características de los pacientes con SCLC y NSCLC

Fijado en formol e parafina de las secciones de tejido embebido de 136 pacientes con CPCP primaria y 91 pacientes con CPNM primaria se utilizan para la detección inmunohistoquímica de PTTG-1. Las muestras se obtuvieron del Instituto de Patología de la Universidad de Duesseldorf. Las biopsias del tumor pulmonar primario fueron tomadas en la presentación clínica inicial. El diagnóstico original de CEP o NSCLC fue confirmada por dos patólogos antes de la biopsia fue aceptada para este estudio. El diagnóstico histopatológico se basa en el Excmo manchas en cada uno de los casos y confirmada por tinción inmunohistoquímica de citoqueratina 5 y 7, chromogranin A, sinaptofisina y TTF-1. 91 CPNM tumores se clasifican en subtipos histológicos: 55 adenocarcinomas (60,4%), 28 carcinomas de células escamosas (30,8%), seis carcinomas de células grandes (6,6%) y dos adeno-carcinomas de células escamosas (2,2%). Los pacientes que participaron en el estudio fueron pacientes de la Universidad de Düsseldorf y de los correspondientes hospitales académicos de la Universidad de Duesseldorf entre 1983 y 2003. Los datos clínicos de los pacientes se obtuvieron de revisión de las historias clínicas con la aprobación dada por el comité de ética de la Universidad de Duesseldorf. Las características basales de los pacientes elegidos se presentan en la Tabla 1 y 2. Tiempo de supervivencia en días se calcula a partir de la fecha de diagnóstico histopatológico. Estado funcional de los pacientes fue evaluado mediante la aplicación de los criterios estándar de la OMS. Todos los tumores fueron clasificados de acuerdo al actual sistema TNM [15]. Las etapas I-IV se basaron en la versión revisada del sistema internacional de clasificación por etapas del cáncer de pulmón [16]. Se realizó la quimioterapia como tratamiento de primera línea con un promedio de 3,5 ciclos (mediana: 3 ± 1,9 ciclos; rango: 1-12) y del 3,1 cyles (mediana: 3 ± 2,1 ciclos; rango: 1-11) en todos los pacientes con CPCP Y el 93,4% de los pacientes con CPNM, respectivamente. Después de la recurrencia del tumor después de la resección quirúrgica, el resto de 6,6% con NSLCL pacientes fueron tratados con quimioterapia paliativa.

El preferido de quimioterapia regimiento de 71,5% de los pacientes con CPCP fue una combinación de cyclophosphamid (1000 mg / m 2 d1), epirubicina (65 mg / m 2 d1) o adriamycin (45 mg / m 2) y etoposid (120 mg / m 2 ). A base de platino combinación con cisplatino (90 mg / m 2) o carboplatino (300 mg / m 2) y etoposid (150 mg / m 2) se dio en un 18%, mientras que otras combinaciones que se dieron en el 10,5% de los pacientes.

Para el 70,3% de los pacientes con CPNM preferido era un regimiento de quimioterapia de combinación basada en platino (cisplatino 75 mg / m 2 o carboplatino AUC 5). En concreto, el 26,4% de los pacientes recibieron una combinación de platino y etoposid (100 mg / m 2), el 19,7% de los pacientes tenían una terapia basada en platino y paclitaxel (175 mg / m 2) y el 14,3% de los pacientes fueron tratados con platino Y vinorelbina (30 mg / m 2). Por último, el 9,9% de los pacientes tenía una cisplatino en monoterapia el apoyo de la radioterapia. 12,1% de los pacientes recibieron una combinación de gemcitabina (1000 mg / m 2) y vinorelbina (30 mg / m 2). Otras combinaciones de quimioterapia se dio en el 17,6% de los casos.

Inmunohistoquímica

Como ya descrito por Saez et al. [17], un procedimiento normalizado de tinción inmunohistoquímica se adhirieron a la detección PTTG-1, utilizando un anticuerpo policlonal primaria contra PTTG-1 (EE.UU. Biológica, Massachusetts, EE.UU.). En pocas palabras, dulce muestras de tejido tumoral se fijado en formol e inmediatamente después de broncoscopia o computertomographic apoyados thoracal punción. Las muestras fueron embebidas de parafina, cortado en 2 - a 4 μ m secciones en poli-L-lisina-revestido diapositivas. Tras deparaffinization con xileno (15 minutos), las secciones se rehidrata a través de la disminución de las concentraciones de etanol (100%, 96% y 70%) y lavado de 5 minutos. Para la recuperación de antígeno, los especímenes fueron calentados en citrato buffer (pH 6) utilizando una olla a presión durante 15 minutos. Endógena actividad peroxidasa fue eliminado por incubación con 3% de peróxido de hidrógeno durante 15 minutos y inespecíficos vinculante de biotina y avidina se bloqueó mediante una solución de bloqueo (Dako, Hamburgo, Alemania) durante 15 minutos cada diapositiva. Tras un intenso lavado durante 5 minutos, diapositivas fueron incubadas con 1% de albúmina sérica bovina (Sigma, St.Louis, MO) inespecífico para bloquear la unión del anticuerpo primario.

El anti-anticuerpos PTTG-1 (EE.UU. Biológica, Massachusetts, EE.UU.) fue diluido 1:100, y diapositivas fueron incubadas con anticuerpos anti-PTTG-1 anticuerpos durante 1 hora. Después de lavar, una streptavidina kit de detección de peroxidasa de rábano (DAKO, Hamburgo, Alemania), que contiene 3,3 '-diaminobenzidine solución como sustrato se utiliza para la tinción inmunohistoquímica de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Proceda controles positivos (testículo y tumor de colon del tejido) y apropiado control negativo (riñón), además, se evalúa en cada plazo. Todas las diapositivas se evaluaron simultáneamente por dos investigadores (NR y AA) con un doble debate encabezado microscopio. En un último proceso de control de todas las láminas fueron examinadas y los resultados fueron confirmados por un tercer investigador (HG). La intensidad de la tinción de PTTG-1 se evaluaron semiquantitatively y clasificados en tres grupos. El primer grupo mostró igual o mayor intensidad de la tinción citoplásmica en comparación con el control positivo. El segundo grupo mostró menor intensidad de la tinción PTTG-1 en comparación con el control positivo. El tercer grupo no mostró pruebas de inmunohistoquímica de la expresión PTTG-1. Para la estimación, todas las zonas de tumor de uno a cuatro biopsias de broncoscopia fueron incluidos. En general, la intensidad de la tinción y el porcentaje de PTTG-1 positivos células fueron uniformes en el biopsias. Para los pocos casos con una diferencia en la intensidad de la tinción, la intensidad más fuerte fue elegido para la evaluación de PTTG-1. La proporción de células positivas se determinó semiquantitatively: (I) ninguno, (II), entre el 1% y el 50%, (III), entre el 51% y el 75%, y (IV) de más del 75% de las células tumorales con PTTG-1 Expresión. El porcentaje de células positivas se estimó de acuerdo con los tres observadores.

Métodos estadísticos

Tinción inmunohistoquímica se realizó sin el conocimiento previo de los parámetros clínicos. El promedio de error estándar y se informó de varios parámetros clínicos. La supervivencia de Kaplan-Meier de análisis de log rank test fue usado para comparar los parámetros clínicos con PTTG-1 de expresión. Dos caras t-test se realizó para comparar las variables clínicas de PTTG-1 positivos, PTTG baja-1 positivos y negativos PTTG-1 grupo. Para el análisis multivariante, un modelo de regresión de Cox con una selección por pasos hacia adelante se utilizó. Se incluyeron las siguientes variables de análisis multivariante: el género (masculino versus femenino), edad (≤ 60 versus> 60 años), estado funcional (OMS clasifican en 0 vs I vs II vs III), tumoral (clasificación de la OMS ), Metástasis (sin metástasis vs metástasis), el nivel de hemoglobina (<12 frente a ≥ 12 mg / dl), plaquetas (<150,000 / μ l, 150.000-400.000 μ l,> 400,000 μ l), LDH (clasifican en Niveles séricos frente a ≤ 240> 240 unidades / L), leucocitos contar (≤ 11,000 / μ l versus> 11,000 / μ l), así como la tinción de intensitiy de expresión PTTG-1 (PTTG negativo-1 / baja versus PTTG fuerte-1) Y cuantitativos PTTG expresión-1 (PTTG-1 que expresan las células tumorales proporción de ≤ 50% versus> 50%). Correlación de Pearson bivariado se realizó para evaluar una correlación entre PTTG-1 o expresión de PTTG-1-que expresan las células de parámetros clínicos. El análisis estadístico se realizó utilizando el software SPSS 12,0. Importancia se define como p <0,05 y los respectivos valores se dan en el texto.

Resultados
Inmunomarcación de PTTG-1 en los tumores de pacientes con CPCP

PTTG expresión-1 se observó en 87 de 136 examinaron los tumores (64%). En cuanto al grado de expresión de baja intensidad de la tinción citoplasmática se encontró en 60 casos (44,1%) y la fuerte intensidad de la tinción citoplasmática se encontró en 27 casos (19,9%), respectivamente. No había ninguna expresión PTTG-1 en 49 (36%) (Figura 1].

Positivo en la mayoría de los tumores mostraron más del 75% de las células teñidas (64/136, 47,1%). Proporción de PTTG-1 células positivas entre el 1% y el 50%, y entre el 51% y el 75% se encontraron en 7 (5,1%) y 16 (11,8%) de todos los tumores, respectivamente, mientras que 49 (36%) fueron PTTG - 1 negativo (Figura 2].

Valor pronóstico de PTTG-1 en pacientes con CPCP Kaplan-Meier utilizando curvas de supervivencia

La mediana y la media de las tasas de supervivencia para todos los pacientes con CPCP 136 fueron 255 ± 16 días y 287 ± 20 días. Un año y cinco años las tasas de supervivencia del 26,9% y 0%, respectivamente. Para evaluar la relación de los diferentes intensidades PTTG-1 sobre la supervivencia, las curvas de supervivencia de los tres grupos que no muestren, bajas o fuertes PTTG-1 tinción intensidades fueron comparados. Expresión diferencial de PTTG-1 no se asoció con la supervivencia de hasta 300 días (p = 0,0843; Figura 3A]. De aviso, más allá de 300 días, una importante mejora de la tasa de supervivencia se observó en aquellos pacientes con una fuerte expresión PTTG-1 en comparación con los que tienen o no bajo PTTG-1 de expresión. No se observaron diferencias significativas entre las curvas de supervivencia de los pacientes con bajo o ningún PTTG-1 tinción (supervivencia media: 249 ± 20 días versus 278 ± 29 días, p = 0.7026). Por lo tanto, PTTG-1 negativo o de bajo manchadas casos fueron agrupados para el análisis.

Los pacientes con bajos o negativos expresión de PTTG-1 había una disminución significativa (p = 0.0291) más corta supervivencia media de 265 ± 18 días en comparación con 379 ± 66 días para aquellos pacientes con una fuerte expresión PTTG-1 (Figura 3B]. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos (PTTG-1-negative/low vs PTTG fuerte-1) con respecto a sexo, edad, fumador, estado general, estado del tumor, con una media de los ciclos de quimioterapia, la radioterapia, con una media de nivel de hemoglobina , Con una media de plaquetas, leucocitos y media media de lactato deshidrogenasa utilizando dos caras t-test.

A continuación, la proporción de expresión PTTG-1 se correlacionaba con la supervivencia de los pacientes con CPCP. Con el fin de evaluar la proporción de PTTG-1 expresión en CEP: tumores con ≤ 50% PTTG-1 de expresión (incluidos los casos negativos) y los tumores con> 50% de PTTG-1 se compararon expresión. Una tendencia a la significación en la supervivencia media de 241 ± 18 días (PTTG expresión-1 ≤ 50%) frente a 319 ± 31 días (PTTG expresión-1> 50%) se observó en los dos grupos (p = 0,0541). Ambos grupos no mostraron diferencias estadísticas con respecto a otros parámetros clínicos.

Parámetros clínicos y PTTG-1 expresión en el análisis multivariado de los pacientes con CPCP

Junto a PTTG-1, otros parámetros clínicos como el estado funcional (OMS 0 / I vs II / III, p = 0.0007), tumoral (I / II vs III / IV, p = 0,0117) y la LDH ( Niveles séricos ≤ 240 unidades / l vs> 240 unidades / l, p = 0,0246) se relaciona también con la utilización del tiempo de supervivencia de Kaplan-Meier de análisis. Según la correlación de Pearson análisis bivariado PTTG-1 de expresión no se correlacionó con ninguna otra clínica variable. Con el fin de probar PTTG-1 como un factor pronóstico independiente, el análisis multivariante se realizó. Como resultado de ello, la intensidad de la tinción PTTG expresión-1 (p = 0,047), el estadio tumoral (p = 0,051), estado funcional (p = 0,015), nivel de LDH (p = 0,001) y nivel de hemoglobina (p = 0,011) fueron Identificados como parámetros de pronóstico independiente por el modelo de regresión de Cox (Tabla 3]. En contraste, el porcentaje de PTTG-1 positivos células tumorales, por contar, contar leucocitaria, el género y la edad son irrelevantes con respecto al tiempo de supervivencia (p> 0,2).

Inmunomarcación de PTTG-1 en los tumores de pacientes con CPNM

PTTG expresión-1 se observó en 89 de 91 tumores examinados (97,8%). Con respecto al grado de PTTG-1 expresión PTTG-1 baja intensidad de la tinción se encontró en 52 casos (57,1%) y una fuerte citoplasmáticos PTTG-1 intensidad de la tinción se encontró en 37 casos (40,7%). No había ninguna expresión PTTG-1 en 2 (2,2%) (Figura 1].

Positivo en la mayoría de los tumores mostraron más del 75% de las células teñidas (68/91, 74,7%). Proporciones de PTTG-1 tumor de las células positivas entre el 1% y el 50%, entre el 51% y el 75% se encuentra en 6 (6,6%) y 15 (16,5%) de todos los tumores, respectivamente, sólo 2 (2,2%) casos fueron PTTG -1 Negativos (Figura 4].

Valor pronóstico de PTTG-1 en pacientes con CPNM Kaplan-Meier utilizando curvas de supervivencia

La mediana y la media de las tasas de supervivencia para todos los 91 pacientes con CPNM se encontraron 401 ± 41 días y 325 ± 56 días. Los pacientes con NSCLC tiene un año y cinco años las tasas de supervivencia de 46,6% y 1,2%, respectivamente.

No hay diferencia significativa entre la media y la mediana de supervivencia se observó para los tumores de pacientes con bajo o ningún PTTG expresión-1 (p = 0,3063). Por consiguiente, negativo y baja manchadas casos fueron agrupados. Como resultado PTTG expresión-1 se correlacionó negativamente con la supervivencia. Los pacientes con una fuerte expresión PTTG-1 tenía un pronóstico desfavorable que muestran una supervivencia media de 306 ± 58 días en comparación con los pacientes con PTTG-1 bajo o negativo PTTG-1 coloraciones con una supervivencia media de 463 ± 55 días (p = 0,0386; Figura 5A ).

Con el fin de excluir un posible sesgo debido a las diferentes terapias, los pacientes resecado quirúrgicamente, que había una significativa mejor supervivencia general que unresected pacientes (p = 0,0001), fueron retirados del análisis. Buscan en el subgrupo de pacientes en etapa IIIB y IV (n = 76) que recibieron quimioterapia paliativa, una diferencia significativa en la supervivencia (p = 0,0229) con respecto a la expresión PTTG-1 se observó de nuevo (Figura 5B].

Con el fin de evaluar una posible correlación de variables clínicas a PTTG-1 de expresión, de las dos caras t-test fue utilizado. Al comparar los pacientes del grupo con una fuerte expresión PTTG-1 versus negativo / baja PTTG-1 expresión estadísticamente significativas diferencias significativas con respecto al sexo (p = 0,04), nivel de LDH (p = 0,005), leucocitos (p = 0,016) y el tumor Etapa (p = 0,021). Uso de correlación de Pearson análisis bivariado (p <0,05), una fuerte expresión de PTTG-1 se asoció con un avanzado nivel de LDH, ganglios linfáticos y la participación de metástasis a distancia. En cambio, ninguna relación con PTTG-1 se encontró expresión de las siguientes variables clínicas: edad, tabaquismo, estado funcional, con una media de los ciclos de quimioterapia, radioterapia, erythropoetin sustitución, con una media de nivel de hemoglobina y media de plaquetas.

Parámetros clínicos y PTTG-1 expresión en el análisis multivariante en pacientes con CPNM

Entre los parámetros clínicos, estado funcional (OMS 0 vs I vs II), LDH (niveles séricos ≤ 240 unidades / l vs> 240 unidades / l), leucocitos count (<11.000/nl vs ≥ 11,000 / Nl) y la clasificación TNM (etapa I vs II vs II vs IV) también fueron relacionados con la utilización del tiempo de supervivencia de Kaplan-Meier para el análisis de CPNM (datos no presentados). Según la correlación de Pearson análisis bivariado PTTG expresión-1 se correlacionó con el aumento de la LDH (p <0,01) y leucocitos (p <0,05), cursó afectación ganglionar (p <0,05) y de metástasis a distancia (p <0,01 ). Para examinar la influencia de PTTG-1 de expresión como un factor pronóstico independiente de los pacientes con CPNM irresecable se realizó un análisis multivariado. Como resultado, sólo PTTG-1 intensidad de la tinción (p = 0,025), el estadio tumoral (p = 0,044) y el estado funcional (p = 0.016) fueron identificados como los parámetros de pronóstico independiente por el modelo de regresión de Cox (Tabla 4]. En cambio, el género, edad, nivel de hemoglobina, por contar, contar leucocitaria, LDH nivel y la proporción de expresión PTTG-1 son pertinentes en cuanto a tiempo de supervivencia (p> 0.05).

Discusión

En este estudio la alta prevalencia de PTTG-1 expresión en el cáncer de pulmón fue visto. Nos mostró que el 64% de los tumores CEP y 97,8% de los tumores NSCLC examinados por inmunohistoquímica fueron positivas para PTTG-1 de expresión. A nuestro entender, sólo unos pocos informes se refieren a la presencia de PTTG-1 en el cáncer de pulmón. En línea con nuestros resultados a PTTG expresión-1 se observó en 9 de cada 10 primarias adenocarcinomas de pulmón utilizando métodos immunohistochemial [17]. Realización de RT-PCR para la detección de mRNA PTTG-1 Honda et al. PTTG detectado expresión-1 en 12 de los 14 NSCLCs. Curiosamente, carcinomas de células escamosas había una tendencia a expresar más PTTG ARNm de los adenocarcinomas [18].

A continuación, la importancia pronóstica de la expresión PTTG-1 sobre la supervivencia de los pacientes fue examinado. Una fuerte expresión PTTG-1 se asoció significativamente con pronóstico favorable para los pacientes con CPCP prolongación de la supervivencia media de 3,5 meses. Por el contrario, los pacientes con NSCLC presentan un fuerte PTTG-1 tenía un tumor expresión más bien desfavorable que la supervivencia global fue de 5,2 meses más baja que el grupo de pacientes con bajo o negativo PTTG-1 de expresión. A primera vista, nuestros resultados parecen ser contradictorios, pero podría ser un reflejo de la función de los distintos PTTG-1 en la fisiopatología de los distintos subtipos histológicos de cáncer de pulmón. Este punto de vista no es del todo hipotético al mirar a la literatura. Por un lado, estudios recientes indican que la sobreexpresión de PTTG-1 se asocia a inducir independiente de p53 y p53 dependiente de la apoptosis [13, 19] al ver células de cáncer de mama o de líneas de células renales. Además, la sobreexpresión PTTG-1 en el cáncer de pulmón de células humanas línea A549 inhibido el crecimiento de las células a través de la activación de p21 [20]. En contraste con estos resultados, otros sugieren que PTTG-1 de expresión dio lugar a un aumento de la tasa de crecimiento de las células o de la inhibición de la apoptosis. Por ejemplo, la muerte celular mediada por p53 de CPNM línea de cáncer de pulmón de células H1299 fue impedida por PTTG-1 mediante el bloqueo de la expresión específica vinculante de p53 al ADN y la inhibición de la función transcripcional de p53 [14]. En células de carcinoma de cuello uterino inhibición de la PTTG-1 utilizando ODNs antisentido-conduce a la inhibición del crecimiento y el aumento de la apoptosis [21]. Además, varios otros estudios implican que PTTG-1 sobreexpresión se asocia a una inestabilidad cromosómica, el aumento de metástasis a distancia, el aumento de neoangiogenesis y de invasión del tumor [5, 6, 22]. Estas características, inducida por la sobreexpresión PTTG-1, sería más bien causar un fenotipo más agresivo tumor. Ello estaría en consonancia con nuestros resultados muestran que el aumento de expresión PTTG-1 se correlacionó significativamente con los marcadores clínicos y patológicos que indica un resultado desfavorable para los pacientes con CPNM como extensas metástasis ganglionares, la presencia de metástasis a distancia y el aumento de los niveles de LDH. PTTG Las diferencias en los niveles de expresión-1 podrían traducirse en una diferencia de supervivencia media de 5,2 meses en los subgrupos de pacientes con CPNM que fue estadísticamente significativa en el análisis univariado y multivariado. Como resultado de ello, PTTG-1 cumple con los requisitos para servir como biomarcadores en los pacientes con NSCLCs. En este contexto, un marcador predictivo como PTTG-1 podrían ser de valor para llegar a una decisión sobre la cuestión todavía polémica discutido si un paciente con estadio I-IIIA NSCLC deben ser tratados con radiación o quimioterapia adyuvante después de una confirmación histológica de resección R0-de la Tumor.

En conclusión, las funciones de PTTG-1 son complejos y la antítesis y pueden diferir de tumor de células de tumor de células. Esto es, en su mejor examplified por nuestros resultados muestran una asociación entre PTTG-1 de expresión y de la supervivencia global en pacientes de tumor de la dependencia subtipo de cáncer de pulmón. Se encontró que una fuerte expresión de PTTG-1 en el CEP se asoció con una significativa mejora de resultados para los pacientes. En contraste, una fuerte expresión de PTTG-1 en pacientes con CPNM se asoció con una supervivencia significativamente más corta, avanzado y metástasis a los ganglios linfáticos metástasis a distancia. Estos resultados ponen de relieve que una alta expresión de PTTG-1 juega un papel importante en la biología del cáncer de pulmón, que difiere en SCLC y NSCLC. Son necesarios más estudios para comprender las diferentes vías de PTTG-1 en los distintos subtipos de cáncer de pulmón.

Contribuciones de los autores

NR ha hecho contribuciones sustanciales en la adquisición y el análisis de datos y llevaron a cabo los procedimientos de la inmunohistoquímica. HG tomó parte en la inmunohistoquímica procedimientos y ha participado en la redacción y revisión del manuscrito. AA y AR llevado a cabo los procedimientos de la inmunohistoquímica y la interpretación de estos datos. SK realizó el análisis estadístico. GG, JN, IB, EE.UU. y RF participó en la coordinación del estudio y el trato con los pacientes. HG, RK y RH hecho contribuciones sustanciales a la concepción y diseño del estudio. UR ha participado en la coordinación del estudio, el tratamiento de los pacientes y la redacción y revisión del manuscrito. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado en parte por la Liga Leukämie eV Düsseldorf y por el departamento de investigación de la Universidad de Duesseldorf.