Behavioral and Brain Functions, 2006; 2: 3-3 (más artículos en esta revista)

Dosis-respuesta de metilfenidato sobre las características del aparato locomotor y en el comportamiento de los potenciales evocados sensoriales registradas a partir de la VTA, NAc, PFC y comportarse libremente en ratas

BioMed Central
Pamela Yang B (pamela.b.yang @ uth.tmc.edu) [1], Alan Swann C (alan.c.swann @ uth.tmc.edu) [2], Nachum Dafny (nachum.dafny @ uth.tmc . Ed) [1]
[1] Departamento de Anatomía y Neurobiología, de la Universidad de Texas-Escuela de Medicina en Houston, PO Box 20708, Houston, Texas 77225, EE.UU.
[2] Departamento de Psiquiatría y Ciencias de la Conducta, de la Universidad de Texas-Escuela de Medicina en Houston, PO Box 20708, Houston, Texas 77225, EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

Metilfenidato (MPD) es una psychostimulant comúnmente prescritas para déficit de atención / hiperactividad. El modo de acción de los circuitos cerebrales responsables de la iniciación de los animales »comportamiento en respuesta a los psicoestimulantes no es bien conocida. Hay algunas pruebas de que los psicoestimulantes activar el área ventral tegmental (VTA), el núcleo accumbens (NAc), y la corteza prefrontal (PFC).

Métodos

El presente estudio fue diseñado para investigar la aguda dosis-respuesta del MPD (0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg) sobre el comportamiento locomotor y sensorial potenciales evocados registrada de la VTA, NAc, PFC y comportarse libremente en ratas previamente implantado permanente con electrodos . Por comportamiento locomotor, hombre adulto Wistar-Kyoto (WKY; n = 39) las ratas se les dio solución salina en el día 1 y experimental, ya sea solución salina o de la inyección de una aguda MPD (0,6, 2,5, o 10,0 mg / kg, ip), el día 2 experimental . Actividad locomotora se registró durante 2 h post-inyección en ambos días gracias a un sistema automatizado, el sistema computarizado de vigilancia de la actividad. Electrofisiológicos grabaciones se realizaron en el varón adulto ratas WKY (n = 10). Cinco a siete días después de las ratas se ha recuperado de la implantación de electrodos, cada rata fue colocado en un sonido aislado, electrofisiológicos cámara de prueba, donde su campo de los potenciales evocados sensoriales se registraron antes y después de la solución salina y 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg MPD inyección. Intervalo de tiempo entre la inyección fue de 90 min.

Resultados

Los resultados mostraron un aumento de la locomoción, con características de dosis-respuesta, mientras que una dosis-respuesta disminución de la amplitud de los componentes sensoriales de las respuestas evocadas campo de la VTA, NAc, PFC y neuronas. Por ejemplo, el componente P3 de la esfera sensorial evocado respuesta de la VTA disminuyó en un 19,8% ± 7,4% del valor de referencia después de que el tratamiento de 0,6 mg / kg MPD, el 37,8% ± 5,9% después de 2,5 mg / kg MPD, y el 56,5% ± 3,9 % Después de 10 mg / kg MPD. Una mayor atenuación de la base de referencia se observó en el NAc y PFC. Las diferencias en la intensidad del MPD inducida atenuación también se encuentra entre estas áreas cerebrales.

Conclusión

Estos resultados sugieren que un tratamiento agudo de MPD electrophysiologically produce alteraciones detectables en el nivel neuronal, así como observables, las respuestas de comportamiento. El presente estudio es el primero en investigar los graves efectos de dosis-respuesta de MPD en el comportamiento en términos de actividad locomotora y en el cerebro de las aportaciones sensoriales de VTA, NAc, PFC y en las neuronas intactas, no anestesiados, comportarse libremente ratas previamente Permanente con electrodos implantados.

Antecedentes

Metilfenidato (MPD), también conocido como Ritalin, psicomotor es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) que tiene una estructura química similar a la anfetamina y la metanfetamina [1 - 3]. Se ha informado de que un número estimado de 20 millones mensuales de las recetas de medicamentos analeptic fueron escritos para el tratamiento del déficit de atención / hiperactividad (TDAH) [4], de los cuales el MPD fue el más frecuentemente prescrito medicación [5, 6]. La droga se ha demostrado que bloquear el transportador de dopamina (DAT) y, en consecuencia, eleva extracelulares de dopamina (DA) en los niveles de la zona ventral tegmental (VTA), el núcleo accumbens (NAc), y la corteza prefrontal (PFC), que son zonas del cerebro Mesocorticolimbic DA participan en el sistema locomotor y el refuerzo de los efectos de los psicoestimulantes y otras drogas de abuso [7 - 13]. Un estudio indicó que neuroimagen MPD acciones similares in vivo como la cocaína potencia en el bloqueo de la DAT en cerebro humano [14]. A pesar de la escalada de consumo de MPD [15, 16] y el hecho de que el MPD tiene muchos de los mismos efectos neurofarmacológico como anfetaminas y cocaína [14, 17], los efectos adversos del MPD tratamiento en niños y adultos siguen siendo controvertidas. Algunos estudios han correlacionado con ADHD posterior abuso de sustancias [18 - 20], mientras que otros estudios han informado de que la farmacoterapia de TDAH reduce el riesgo para el abuso de sustancias [21, 22].

Aunque MPD potentemente atenúa la hiperactividad, impulsividad y falta de atención en el 60-90% de los casos de ADHD, la dosis óptima del fármaco todavía no se han establecido [23, 24]. Actualmente, no hay datos empíricos que muestran constantemente mejoras lineal con la dosis [25, 26] y los efectos adversos de dosis altas de los niveles de MPD [27 - 29].

Para evaluar el efecto diferencial de la dosis MPD, es importante evaluar los efectos sobre el cerebro y sobre todo de animales, es decir, el comportamiento [29]. Sin embargo, pocos estudios han investigado las propiedades neurofisiológico de los psicoestimulantes, como el MPD, intacta en los seres humanos o los animales [30], en especial sus efectos en el comportamiento y alteraciones sensoriales de la actividad neuronal evocada en regiones del cerebro que están involucradas en el sistema de mesocorticolimbic DA. La mayoría de los estudios neurofisiológicos que investigó los psicoestimulantes se han realizado in vivo en presencia de anestesia [4, 31, 32], lo que se sabe para interferir con la actividad CNS [33], obtenidos in vitro o en rodajas de cerebro [34 - 38]. Un valioso método para el estudio de la mecánica de acción de los fármacos psicoestimulantes, como el MPD, en la población neuronal es registrar la actividad neuronal antes y después de la administración de la psychostimulant en un intacta, no anestesiados, comportarse libremente con sujeción a través de los sentidos de las respuestas evocadas campo tras la estimulación sensorial . Durante dicho registro, en curso de los eventos fisiológicos que ocurren antes y después de la administración de fármacos en sitios específicos del cerebro puede ser examinado sin ningún tipo de injerencia del anestésico. Así, simultánea las grabaciones de actividad neuronal de cerebros de las regiones identificadas como sitios de acción MPD son muy importantes y merecen una mayor investigación. Ofrece la oportunidad de estudiar el procesamiento de la información en milisegundos resolución temporal vez bloqueada para que se produzca el estímulo [39]. El objetivo del presente estudio fue determinar la dosis-respuesta aguda de los efectos MPD sobre potenciales evocados sensoriales registradas a partir de la VTA, NAc, PFC y después de un estímulo acústico en intacta, no anestesiados comportarse libremente ratas previamente implantados con electrodos permanentes y correlacionar Estos efectos neuronales a la rata del comportamiento locomotor.

Resultados
Comportamiento - actividad locomotora de pruebas

Figura 1 se resume la respuesta de la dosis de adulto de sexo masculino ratas WKY a una administración aguda de 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg MPD, en comparación con el control de las ratas que recibieron salina. Los valores son presentados como la media + SEM, en la que al menos * p <0,05. No hubo diferencias significativas en la horizontal y vertical de las actividades de las ratas tratadas con solución salina experimental en el día 1 y el día 2. Del mismo modo, también hubo ninguna diferencia significativa en los índices de motor de las ratas que recibieron salina experimental en el día 1 y 0,6 mg / kg en MPD experimental día 2. Sin embargo, una inyección única de 2,5 mg / kg MPD aumentó significativamente el horizontal [F 1,15 = 6,459, p = 0,024] y vertical [F 1,15 = 6,097, p = 0,027] en actividades experimentales día 2 en comparación con solución salina Experimental en el día 1. El 10 mg / kg dosis MPD despertado un aumento significativamente mayor (p <0,01) en comparación con los 2,5 mg / kg dosis en estos dos índices locomotor (horizontal actividad [F 1,15 = 117,77, p = 0,00]; vertical Actividad [F 1,15 = 126, p = 0,00]), el día 2 experimental, en comparación con el día 1, en que las ratas recibieron salina.

Sentidos potencial evocado de grabación

Cincuenta acústicas evocadas respuestas fueron en promedio. Cuatro de esos promedios se realizaron antes y después de cada inyección. La Figura 2 muestra un representante del promedio (n = 50) sensorial (acústica) potenciales evocados campo registrada simultáneamente en el VTA, NAc, PFC y después de la administración de solución salina (línea de base) y una sola inyección de 0,6, 2,5 y 10 mg / Kg, ip, MPD. Los tres MPD dosis atenuada de la amplitud de los posibles componentes de campo (P2, N2 y P3), en comparación con los de la base de referencia en el VTA, NAc, PFC y neuronas. Todas las grabaciones se obtuvieron 20 minutos después de la inyección de solución salina y MPD. Se hizo evidente que los 0,6 mg / kg MPD, que no alteran la locomoción atenuada acústica promedio de las respuestas evocadas. Por otra parte, el MPD mayor dosis que ha aumentado aún más el comportamiento locomotor atenuado el promedio de las respuestas sensoriales evocados en el VTA, NAc, y PFC (Fig. 2].

Figura 3 se resume el por ciento de disminución en la amplitud de los sentidos (acústico) evocó las respuestas para P3 componente, en comparación con el control de grabación en el VTA, NAc, y PFC. El control de amplitud después de la inyección de solución salina fue fijado arbitrariamente como cero. La disminución de la amplitud siguientes 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg MPD administración se calcula como el promedio de cuatro tiempo después de la inyección de puntos (10, 20, 30, y 40 min) y se presenta como la media + SEM En el VTA (Fig. 3], una inyección única de 0,6 mg / kg, 2,5 mg / kg, y 10,0 mg / kg MPD atenuado el promedio de las respuestas sensoriales evocados en dosis características de respuesta, es decir, más de atenuación se observó con el aumento de la dosis de MPD. Por lo tanto, el MPD mayor dosis (2,5 mg / kg y 10,0 mg / kg) disminuyó la amplitud de las respuestas sensoriales evocados para P3 componente más de los 0,6 mg / kg dosis (F 2,11 = 9,784, p = 0,006). Del mismo modo, una sola inyección de 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg MPD, ip, también atenuó el promedio de las respuestas sensoriales evocados P3 componente registrada de la NAc y PFC en la dosis y la respuesta características (Fig. 3]. Similar atenuación siguientes 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg se obtuvieron MPD para P2 y N2 componentes (Tabla 1].

Figura 4 se resume el efecto de 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg para el MPD P3 componente sensorial de las respuestas evocadas registrada de la VTA, NAc, PFC y a los 10, 20, 30, y 40 min después de la inyección. Los valores son presentados como la media + SEM En general, no hubo ningún efecto significativo de tiempo se encuentra en las tres regiones del cerebro después de la administración de 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg MPD. Las cuatro después de la inyección de puntos expuestos tiempo similar de atenuación en la amplitud de la línea de base después de la administración de cada dosis MPD en el VTA, NAc, y PFC. Tampoco había tiempo de efecto (por ejemplo, la recuperación) que se encuentran en P2 y N2 componentes del promedio de las respuestas sensoriales evocados (Tabla 2].

Figura 5 resume y compara las características de respuesta aguda dosis de componente P3 de la VTA, NAc, PFC y después de la administración de 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg MPD. Los valores son presentados como la media + SEM, donde * p <0,05 en comparación entre VTA, NAc, y PFC. El 0,6 mg / kg dosis atenuadas las respuestas sensoriales evocados en los tres sitios, y la atenuación de la intensidad fue similar en todos ellos. Sin embargo, por ejemplo, a raíz de los 2,5 mg / kg dosis, el componente P3 de la PFC exhiben las más atenuadas efecto (65%; F 2,11 = 5,848, p <0,05) en comparación con el VTA (37,8%) y NAc (55,5%). Como el MPD, el aumento de la dosis de 10,0 mg / kg, el mayor componente P3 se redujo en 56,5%, 75,0% y 76,5% de la VTA, NAc, PFC y grabaciones, respectivamente, a un nivel significativo (F 2,11 = 15,73, P <0,05). Observaciones similares fueron obtenidos para la P2 y N2 componentes de la media de las respuestas sensoriales evocados registrada de la VTA, NAc, PFC y neuronas (Tabla 1].

Discusión

Existen diferentes enfoques para evaluar los efectos de los psicoestimulantes en animales. El estudio muestra dos enfoques - comportamiento y neurofisiología. Sunohara et al. [29] proclamó que es importante la utilización de ambos enfoques conductuales y neurofisiológicos. Se sabe que los psicoestimulantes modulan la expresión de los temas' comportamiento a través de modificaciones de su entrada sensorial. En el presente estudio, nos informe de comportamiento, así como las observaciones siguientes electrofisiológicos estimulación sensorial antes y después de varias dosis de la psychostimulant MPD. La mayoría de los experimentos electrofisiológicos investigación de los bienes de MPD se han llevado a cabo en presencia de anestesia [4, 31, 32], que es del conocimiento de modular la actividad de CNS [33], o utiliza rebanadas del cerebro [34 - 38] para registrar el efecto De la droga en la comunicación espontánea de la actividad y la función de los diferentes neurotransmisores en el MPD. Ninguno de los estudios investigan, comportarse libremente en animales previamente implantados con electrodos permanente y sin la injerencia de la anestesia, la dosis-respuesta sobre las características sensoriales de entrada registrada al mismo tiempo de los sitios donde se sabe que los psicoestimulantes iniciar y / o expresar sus efectos. Así, los objetivos del presente trabajo fueron a investigar los graves efectos de dosis-respuesta de MPD sobre comportamiento animal, así como sobre los potenciales evocados sensoriales del cerebro áreas que se consideran los sitios de psychostimulant acción, como la VTA, NAc, PFC y, en el intacto, no anestesiados, comportarse libremente ratas previamente permanente con electrodos implantados. Los pensamientos son la posibilidad de correlacionar los efectos de la droga sobre la conducta animal a su neurofisiológico respuestas en áreas específicas del cerebro. En el presente estudio los informes cuatro principales conclusiones: (1) solo 0,6 mg / kg MPD no alterar actividad locomotora, mientras que el 2,5 y 10,0 mg / kg MPD inyección suscitó aumento de la actividad locomotora en una manera dosis-respuesta, (2) la amplitud de la Promedio de respuesta de los componentes sensoriales evocados (P2, N2 y P3) obtenidos de la VTA, NAc, PFC y expuesto frente a los efectos de la conducta, es decir, MPD suscitó dosis-respuesta a la atenuación de las tres dosis en un MPD dosis-respuesta características , (3) las diferencias en el MPD, inducida por la atenuación de P2, N2, P3 y amplitudes se encontraron entre VTA, NAc, y PFC, y (4) no hubo ningún efecto significativo en el tiempo de atenuación de P2, N2 y P3 Amplitudes después de la administración de 0,6, 2,5, y 10,0 mg / kg durante el MPD 40 min post administración del fármaco.

En el comportamiento dosis-respuesta experimento, el MPD dosis más baja utilizada (0,6 mg / kg) no produjo ningún efecto significativo en el aparato locomotor respuestas de las ratas en comparación con solución salina (Fig. 1]. Sin embargo, una sola administración de 2,5 mg / kg MPD obtuvo importantes de aumento en la horizontal y vertical de las actividades. El 10,0 mg / kg de peso inducida MPD nuevo aumento de estos comportamientos locomotores en comparación con 2,5 mg / kg MPD. La presente observación del comportamiento confirma y amplía anteriores informes del aumento de actividad locomotora en respuesta a una sola administración MPD [40 - 44]. El aumento de la actividad motora es la más comúnmente observado efectos de los psicoestimulantes en modelos animales. Se trata de una respuesta integrada que representa la última expresión de los distintos procesos neuronales.

La misma dosis MPD obtuvo el contrario los efectos sobre los sentidos insumos registrada de la VTA, NAc, PFC y zonas. La amplitud de las respuestas sensoriales consiste en P1, N1, P2, N2, P3 y componentes. Los procesos cognitivos y de sus mecanismos subyacentes asociadas con cada uno de estos componentes no se han identificado definitivamente. Sin embargo, sensoriales potencial evocado de grabación es un enfoque frecuentemente utilizado para analizar el procesamiento de la información en el cerebro humano [45], porque estos componentes reflejan en los procesos cognitivos específicos, lugares neuroanatómica [29, 46]. Para ejemplos, P2 refleja característica de detección y que se observe en las zonas central y frontal del cerebro [47]; N2 refleja objetivo de identificación cuando se la observa en el anterior lugares del cerebro [48]; P3 y refleja la continuación de la tramitación y evaluación de la Pertinentes estímulo [49] y de la actualización de memoria de trabajo y los procesos de toma de decisiones posteriores [45]. Es más grande y más central de las regiones parietal del cerebro [45].

En general, todos los MPD dosis atenuadas de los tres amplitudes (P2, N2 y P3), de la AAER en características de dosis-respuesta, es decir, el aumento de la dosis MPD más atenuada la amplitud, a excepción de la registrada P2 componente de la siguiente PFC 0,6 mg / Kg administración. Esta observación apoya las conclusiones por Arnsten y Dudley [50] que las bajas dosis MPD PFC mejora de la función cognitiva. En contraste con la falta de cambios significativos en la actividad locomotora observado después de 0,6 mg / kg MPD tratamiento en comparación con la de solución salina, la administración aguda de 0,6 mg / kg MPD (ip) atenuado la amplitud de P2, N2, P3 y de los componentes sensoriales evocados Campo de las respuestas de la VTA, NAc, PFC y si se compara con la de la solución salina de referencia (Fig. 2]. Parece que este MPD dosis atenuada la media de las respuestas acústicas evocadas por el 19,8%, 27% y 29,5% en el VTA, NAc, y PFC, respectivamente, mientras que el MPD misma dosis (0,6 mg / kg) no fue lo suficientemente eficaz para obtener Comportamiento (locomotor) respuesta. Esta atenuación de la entrada sensorial persisten y se hizo más pronunciado como el MPD, el aumento de la dosis a 2,5 y 10,0 mg / kg (Fig. 3], en tanto que actividad locomotora siguiendo estos MPD dosis significativamente con el aumento de la dosis-respuesta características (Fig. 1].

Metilfenidato provoca sus efectos sobre el SNC a través del sistema de mesocorticolimbic. Por lo tanto, las respuestas sensoriales potencial evocado se registraron en estas regiones del cerebro. Mesocorticolimbic El itinerario consta de neuronas DA VTA en el proyecto para que el NAc y PFC [51]. Metilfenidato se une a DAT en la región presináptica de estas áreas cerebrales y bloquea su absorción re-DA, lo que resulta en la acumulación de DA extracelular [52]. El acto DA extracelular en tanto presináptica y la postsináptica de receptores. La activación de los autorreceptores DA presináptica expresadas por el somatodendritic regiones de las neuronas DA ejerce un fuerte efecto inhibidor sobre la actividad neuronal y la liberación del transmisor de estas neuronas [53]. Así, el aumento del nivel extracelular DA produce la inhibición de los disparos de las neuronas DA [54 - 57] y puede resultar en un mayor atenuación de la línea de base de P2, N2, P3 y componentes de VTA, NAc, PFC y neuronas como el MPD, en el aumento de la dosis Presente estudio. La presencia de un mecanismo de retroalimentación negativa con el aumento de DA extracelular es también confirmado por un estudio que muestra que cuando la retroalimentación DA mediada por la inhibición fue bloqueada por raclopride, un antagonista DA, psychostimulant la d-anfetamina, en lugar de producir ningún efecto, la eficacia emocionado DA células [58]. El aumento de la concentración extracelular DA también activa los receptores DA postsinápticos y, en consecuencia, aumenta el motor de la activación de los efectos [53], como se observa en el comportamiento dosis-respuesta del MPD (Fig. 1].

La administración aguda de la d-anfetamina también ha demostrado excitar algunas neuronas DA registrada en el VTA [59]. Es posible que algunas neuronas DA en el VTA, NAc, PFC y de la no anestesiados ratas muestran dos tipos de receptores de DA, es decir, que los receptores DA causas de excitación y otros receptores que las causas DA efectos inhibitorios en respuesta a los psicoestimulantes, pero Que la media de estos dos resultados en un efecto inhibidor. Esto puede dar lugar a una explicación plausible de las diferencias en el MPD inducida atenuación de la N2 y P3 amplitudes entre el VTA, NAc, y PFC (Fig. 5]. Es decir, DA diferencial de las poblaciones de neuronas que responden a DA por excitación o inhibición se encuentran entre los VTA, NAc, PFC y que afectan a los resultados netos. Es posible que esta atenuación de la entrada sensorial inhibe el componente inhibitoria (es decir, disinhibition) del sistema motor y el motivo de circuito núcleos, lo que resulta en la activación del aparato locomotor y mejora la cognición.

El sensoriales evocados respuestas se obtuvieron de 10 a 40 minutos después de cada inyección de MPD. Esta ventana de registro se basa en el anterior experimento de comportamiento [44], lo que demuestra que el efecto sobre el volumen máximo de locomoción era alrededor de 10 min y la duración fue de unos 40 min. Para nuestra sorpresa, el MPD, los efectos sobre los sentidos de entrada en el cerebro de todos los sitios registrados se mantuvo la misma durante todo el tiempo de grabación (Fig. 4], lo que sugiere que la sensibilidad para expresar efecto de una droga entre la conducta y la actividad eléctrica es diferente. Por otra parte, si hay efectos en la actividad neuronal, no es necesario que el comportamiento del animal se expresa el efecto de drogas.

Conclusión

En conjunto, estos resultados sugieren que un tratamiento agudo de MPD electrophysiologically produce alteraciones detectables en el nivel neuronal, así como observables, las respuestas de comportamiento. Se cree que a través de un análisis sistemático de los investigadores de formas de onda puede seguir York tramitación de las primeras etapas de la detección inicial de estímulo a la representación mental y la posterior respuesta de la ejecución [29]. A nuestro entender, el presente estudio es el primero en investigar los graves efectos de dosis-respuesta de MPD en el comportamiento en términos de actividad locomotora y en el cerebro de las aportaciones sensoriales de VTA, NAc, PFC y en las neuronas intactas, no anestesiados, Comportarse libremente ratas previamente permanente con electrodos implantados. Dado el hecho de que la exposición repetida a los psicoestimulantes, como la anfetamina, cocaína y metanfetamina, los resultados en suscitó aumentada conductas de comportamiento conocido como sensibilización [13, 60, 61] y neuroadaptating una variedad de procesos asociados con la adicción [62 - 64], Es esencial que los nuevos estudios sobre el MPD, a través de potenciales evocados sensoriales grabaciones son necesarios a fin de adquirir más conocimientos sobre el mecanismo de acción MPD y la forma en que la droga ADHD modula la sensación del paciente a modificar su comportamiento, así como los mecanismos que relacionan a Actividad locomotora y de procesamiento de Nueva York, especialmente en términos de la administración crónica de MPD, de comportamiento de sensibilización, así como de la toxicomanía.

Métodos
Temas

Adulto de sexo masculino-Kyoto ratas Wistar (n = 49; postnatal 65-70 días) se obtuvieron a partir de Harlan (Indianápolis, IN, EE.UU.). Una vez recibida, estas ratas pesaba 260-270 g. Ellos fueron alojados en grupos de dos por Plexiglas jaula y llevan de 12 h de luz / oscuridad ciclo (luces de 05:30 a 17:30 h) con una temperatura ambiente de 21 ± 2 º C y una humedad relativa de 37 % A 42%. Las ratas se les dio alimentos y agua "pellets" ad libitum a lo largo del estudio. Ellos aclimatadas en esta sala durante una semana antes de cualquier manipulación experimental. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los Institutos Nacionales de Salud de Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio y de nuestra institución directrices del Comité de Bienestar de los Animales.

Droga

Clorhidrato de metilfenidato (MPD) fue un regalo de Mallinckrodt Inc (St. Louis, MO, EE.UU.). No existen directrices universalmente reconocidos dosis y niveles en sangre de lograr un tratamiento óptimo con MPD [65]. Un estudio de 289 pacientes tratados con MPD informó de que la gama de dosis ingeridas en estos pacientes fue de 0,06 - 29,3 mg / kg y que la mayoría de los pacientes fueron tratados con 1,0 - 3,0 mg / kg MPD [66]. En general, intraperitoneal (ip), la administración lleva a nivel plasmático máximo de MPD mucho más alto y más rápido que la administración oral. La unión de MPD al transportador de dopamina (DAT) aumenta DA en la hendidura sináptica en la administración intraperitoneal [67, 68], mientras que la aplicación oral MPD eleva principalmente norepinefrina (NE), además de DA [68], que mejora la función cognitiva a través de α2 Adrenorreceptores y acciones de los receptores de dopamina D1 [50] sin aumento de la locomoción. Efectos de drogas en roedores suelen requerir dosis más altas en un mg / kg que en los seres humanos, porque los roedores muestran un metabolismo más rápido [52]. En la selección de la dosis equivalente de las ratas, en comparación con la dosis en los seres humanos, debemos tener en cuenta estas diferencias en la farmacocinética entre los seres humanos y los roedores, que incluyen la vía de administración, absorción, el volumen, metabolismo, excreción y [67, 69, 70] .

En nuestro experimento preliminar de comportamiento, que utilizan 0,1, 0,6, 1,2, 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, y 40,0 mg / kg MPD (ip). MPD inicial de las tres dosis (0,1, 0,6 y 1,2 mg / kg) no presentan ningún efecto sobre la actividad locomotora, mientras que el de 2,5 mg / kg dosis de locomoción en el aumento de la dosis-respuesta características [42]. Por lo tanto, en el presente estudio, se seleccionaron tres dosis MPD. La primera es 0,6 mg / kg, que no presenta ningún efecto en la actividad locomotora. La segunda y tercera dosis son 2,5 y 10,0 mg / kg, que son de la serie clínica en el tratamiento de niños y adultos con ADHD [50, 52, 60, 61, 67, 68]. La droga estaba disuelta en solución salina al 0,9%, y la dosis se calcula como free-base. Todas las inyecciones fueron administradas por vía intraperitoneal (ip) entre 07:00 h y 12:00 h y igualado a un volumen de 0,8 ml de solución salina al 0,9% con el fin de que el volumen total de cada inyección en todos los animales sería el mismo.

Comportamiento experimentos
Neurofisiológico experimentos
Contribuciones de los autores

El experimento fue concebido, desarrollado, e informó de la colaboración de todos los autores. PBY es el principal responsable de la recopilación de datos y análisis.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Mallinckrodt, Inc por su don de metilfenidato y que no hay intereses en competencia. Esta investigación fue financiada en parte por el Presidente Pat Rutherford en Psiquiatría (AEC) y el Premio Nacional de Servicio de Investigación de los Institutos Nacionales de Salud (Grant # F31-DA14441: PBY).