Journal of Negative Results in Biomedicine, 2006; 5: 1-1 (más artículos en esta revista)

El Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, síndrome de (ausencia congénita de útero y vagina) - las manifestaciones fenotípicas y genéticas enfoques

BioMed Central
Daniel Guerrier (daniel.guerrier @ univ-rennes1.fr) [1], Thomas Mouchel (thomas.mouchel @ club-internet.fr) [2], Laurent Pasquier (laurent.pasquier @ chu-rennes.fr) [3] , Isabelle Pellerin (isabelle.pellerin @ univ-rennes1.fr) [1]
[1] CNRS UMR 6061, Génétique et Développement, Université de Rennes 1, Groupe IPD, IFR140 GFAS, Faculté de Médecine, Rennes, Francia
[2] Unité de Génétique Médicale, Hôpital Sud, Rennes, Francia
[3] Servicio de Gynécologie Obstétrique, CHU de Rennes, Rennes, Francia

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Resumen

El Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), síndrome afecta por lo menos a 1 de cada 4500 mujeres y durante mucho tiempo se consideró como una anomalía esporádicos. Ausencia congénita de la parte superior de la vagina y el útero es la principal característica de la enfermedad que, además, se encuentra a menudo asociado con agenesia renal unilateral o adysplasia así como malformaciones esqueléticas (asociación MURCS). Las manifestaciones fenotípicas de la superposición MRKH otros síndromes o asociaciones y por lo tanto exigen delimitación precisa. Desde MRKH se manifiesta en los hombres, el término síndrome de GRES (genitales, renales, del oído, del esqueleto) podría ser más apropiada cuando se aplica a ambos sexos. El síndrome de MRKH, cuando se describe en el familiar de los agregados, parece que se transmite como un rasgo autosómico dominante con un grado de penetrancia incompleta y expresividad variable. Esto sugiere la participación de una de las grandes mutaciones en un gen o de un desarrollo limitado supresión cromosómica. Hasta hace poco progreso en la comprensión de la genética de MRKH síndrome ha sido lento, sin embargo, ahora HOX genes se ha demostrado que desempeñan un papel clave en el cuerpo del patrón y de la organogénesis, y en particular durante el desarrollo del tracto genital. Expresión y / o defectos de la función de uno o varios genes HOX puede dar cuenta de este síndrome.

Introducción

Mülleriana y Wolffian conductos son los primordios de los sistemas internos reproductiva de las mujeres y los hombres, respectivamente, y co-existen en el embrión indiferenciado hasta genéticos provoca la diferenciación de sexo, ya sea de ovarios o testículos. Conductos de Müller que distinguir en Trompas de falopio, útero, el cuello uterino y la parte superior de la vagina mientras que el Wolffian conductos degenerar. En el testículo masculino producción de la hormona anti-Mülleriana (AMH), y los andrógenos conduce al desarrollo de los conductos en Wolffian conductos deferentes y vesículas seminales.

Diversas formas de Mülleriana anomalías van desde leves variaciones anatómicas hasta aplasia total, siendo este último con diagnóstico de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH), síndrome en el 90% de las mujeres afectadas. La frecuencia de la ausencia congénita de la vagina y el útero todavía no está del todo clara, aunque informó de la incidencia varía de 1 en 4000 y 5000 los nacimientos de mujeres [1, 3]. En las mujeres que presentan amenorrea primaria, MRKH es bastante común, siendo segundo a disgenesia gonadal como causa de la amenorrea [4, 5]. Aunque la gran mayoría de los casos de MRKH parecen ser esporádicos familiar [5] se ha informado de los agregados [1, 6, 8].

Las mujeres con agenesia Mülleriana mostrar normal 46, XX cariotipos [9 - 12], normal de los genitales externos y los ovarios funcionales [13, 14], sin embargo hay casos de ovarios poliquísticos [15, 16], y los tumores de ovario [17 - 20]. El examen revela una ausencia o grave hipoplasia de la parte superior de la vagina, así como frecuentes agenesia uterina. Debido a un diferente origen embrionario, el tercio inferior de la vagina está siempre presente, [21, 22]. Parece que hay dos subtipos de MRKH: el típico (también llamado tipo I o aisladas), y la forma atípica (tipo II): la frecuencia de tipo II es mucho mayor [23]. La forma típica se caracteriza por laparoscópica o laparotomic conclusiones de yemas muscular simétrica (la Mülleriana restos) y normal de enfermedades, lo que se conoce como la llamada secuencia de Rokitansky, en la que sólo la parte caudal de los conductos Mülleriana (superior vagina y el útero ) Se ve afectada [24] (OMIM 277000 [25]]. La forma atípica muestra, además, asimétrica hipoplasia de uno o dos yemas, con o sin displasia de las Trompas de falopio: es a menudo asociada con otras anomalías, incluyendo defectos principalmente renal (agenesia unilateral o ectopia de uno o ambos riñones, un riñón en herradura , En alrededor de 40-60% de los pacientes) [26], cérvico-torácica (asimétrica, fusionados o wedged vértebras, la escoliosis y Klippel-Feil anomalía en alrededor del 20% de los pacientes) [26] y, a un menor que, defectos de audición [27, 28] y digital de anomalías de diversa gravedad [1, 10, 29 - 33]. Por estas razones, los médicos utilizan el término MURCS (MÜllerian renal cervical Somite) asociación [12, 34], que es la forma más grave de la enfermedad (OMIM 148860 y 601076 [25]]. Puede ser atribuido a una alteración de la blastema de la cervicothoracic somitas y la pronephric conductos que, a finales de la cuarta semana de vida fetal, en última instancia, tienen una relación espacial [12]. Estas características generales diferenciar claramente la MRKH síndrome de otros defectos del tracto genital de desarrollo tales como la falta de sensibilidad periférica de andrógenos (pacientes 46, XY) [6, 35] o el síndrome de Turner (pacientes 45, X) [36].

Tratamiento

El tratamiento suele ser retrasado hasta que el paciente está listo para iniciar la actividad sexual. Puede ser, ya sea quirúrgico o no quirúrgico, pero el método elegido tiene que adaptarse a las necesidades individuales y de la motivación del paciente y de las opciones disponibles [37]. Por ejemplo Vecchietti la operación es una mezcla de quirúrgicas y no quirúrgicas métodos de la creación de una neovagina y se ha llevado a cabo con frecuencia en Europa durante los últimos 20 años [38].

Además, es importante para la gestión de los síntomas psicológicos en mujeres con agenesia Mülleriana. De hecho una mujer joven que descubre que tiene una malformación congénita de sus órganos reproductivos pueden desarrollar extrema ansiedad acerca de su feminidad y la imagen física. El ajuste psicológico y actitud general, por lo tanto, son también muy importantes al decidir qué procedimiento debe utilizarse y cuando [39].

Similitudes de MURCS asociación con otros síndromes (Tabla 1]

Aunque el útero-vaginal aplasia debe ser el punto de partida obligatorio en el establecimiento de MRKH síndrome, malformaciones asociadas (ver introducción) puede inducir a error y dirigir los clínicos hacia un falso diagnóstico. Por otro lado, la búsqueda de Mülleriana anomalías en una paciente que muestra las características de un síndrome de otros predominante también puede ser confuso. Por lo tanto, el uso del término general "Mülleriana anomalías / anomalías" debe ser desterrado, ya que se refiere a la variable de malformaciones anatómicas que van desde leves variaciones hasta aplasia total [21, 30]. Además, precisa delimitación de las malformaciones asociadas puede ser de gran ayuda en el establecimiento de un MRKH síndrome [22].

De hecho, la mayoría de los defectos que forman parte de la asociación MURCS [12] se puede observar, opcionalmente, y en varias combinaciones al igual que las que se describen en la asociación VATER (defectos vertebrales, atresia anal, fístula TracheoEsophageal y / o atresia esofágica, displasia radial, Defectos renales) [40, 42], ambos síndromes comparten en común varios de estos defectos, principalmente renal, vertebral y extremidades superiores, pero están clínica entidades [12, 30, 43]. Aunque la frecuencia de defectos renales es aproximadamente la misma en ambos síndromes [1, 44], el útero-vaginal displasia, la principal característica de la asociación MURCS, es sin embargo una rara característica de los pacientes VATER. Por último, la discrepancia puede ser formulada en el momento de las características que no se encuentran en la MURCS pero frecuente en VATER, tales como TE atresia esofágica con fístula (70%) y atresia anal (80%) [43, 45].

Otra fuente de confusión es el del síndrome de Invierno [46], comúnmente descritos en la literatura como un "síndrome de insuficiencia renal, genital y medianos oídos anomalías" [46 - 49]. Los pacientes que inicialmente se determinó que la estenosis bilateral de los canales auditivo, en su juventud, pero el diagnóstico se realiza sólo después de la amenorrea primaria ha dado lugar a la atresia vaginal agenesia renal unilateral y que se puso de manifiesto después de un nuevo examen [49]. En los informes antes citada, el anomalías genitales son, sin embargo, limitarse a una atresia vaginal distal, que es muy diferente de la aplasia Mülleriana observado en el síndrome de MRKH, incluso en su forma más leve, en la que sólo la parte superior de la vagina está ausente. Además, si bien parcial o total Mülleriana aplasia confiere esterilidad irreversible, atresia vaginal puede ser corregida quirúrgicamente para permitir el embarazo [49].

MRKH también se ha descrito en asociación con otros síndromes, especialmente renal hereditaria adysplasia (Defensores de los Derechos Humanos) [50, 53] y facio-auriculo-vertebral (Goldenhar) espectro (FAVS) [54, 58] en la mujer de otro modo normal de presentación de cariotipos normales y femenino Características sexuales secundarias. En Defensores de los Derechos Humanos, donde uni y bilaterales agenesia renal (URA y BRA) puede observarse en la misma familia, Mülleriana Rara vez se encuentran anomalías y parece ser una manifestación secundaria ocasional del síndrome. Consisten en pequeñas anomalías como didelphic útero [50] o unicornate útero [51] de que a menudo puede ser corregido quirúrgicamente para permitir el embarazo. Por último, ninguna de las otras malformaciones que forman parte de la asociación MURCS, como vertebral o defectos auditivos, cada vez se encuentran en Defensores de los Derechos Humanos [50, 53]. La investigación de los antecedentes familiares, si están disponibles, entonces debería permitir una distinción que hacer, de acuerdo a si URA y / o BRA es la única malformación visto en la familia (familiar Defensores de los Derechos Humanos) o si otras anomalías específicas de los MRKH, como vertebral o aisladas Aplasia Müller que se pone de manifiesto.

Concurso de MURCS y FAVS es desconcertante. De hecho algunos informes sobre MURCS incluyen todas las combinaciones de oído, vertebrales y de los defectos faciales que son las principales características del FAVS. Esto lleva a la consiguiente pregunta de si MURCS y FAVS son dos entidades distintas o diversas manifestaciones de la misma, síndrome de / asociación. La mayoría de los informes están a favor de las asociaciones independientes malformativo como la gran mayoría de cada MURCS o FAVS se produce sin ninguna característica de la otra (véase el cuadro 1].

Genética del síndrome de MRKH

Aunque la patogenia de la aplasia Mülleriana con o sin malformaciones asociadas ya está bien descrito, su etiología sigue siendo desconocida [59] y, por lo tanto, su familiar es de gran interés. La aparente falta de transmisión familiar inicialmente sugirió la participación de los factores no genéticos [21], como la talidomida-como teratogens [12, 60] Sin embargo el embarazo historias, si están disponibles, nunca han revelado ninguna asociación con ningún registro de consumo de drogas, la enfermedad, O la exposición a la conocida teratogens.

En casi todos los informes, cariotipos de los pacientes que son de normal 46, XX mujer. Raras anomalías cromosómicas se han encontrado asociados con aplasia Mülleriana, como mosaicisms [61, 62], reordenamientos / supresiones [11], a menudo asociados con disgenesia gonadal [63, 65], o de ambos [66]. Cabe señalar que, en estos casos poco frecuentes, sólo el cromosoma X parece estar implicado y, por tanto, parece llevar un gen involucrado (s) a principios de la diferenciación de, al menos, dos Mülleriana gónadas y conductos.

La mayoría de los informes de Mülleriana displasia o aplasia se han centrado en los pacientes y sus defectos tratamiento quirúrgico, sin antecedentes familiares de presentación de informes. Esto puede explicar por qué la mayoría de los casos se han asumido a ser esporádica. Sin embargo, la obra de referencia de Griffin y compañeros de trabajo [1] mostró una incidencia significativa (> 20%) de casos familiares, que se describe una tríada de las principales características de MRKH - Mülleriana aplasia, columna vertebral y de la participación de los riñones, estos dos últimos se observó opcionalmente En combinación con la primera y curiosamente, que se producen en parientes más lejanos, así como las madres. Esto ha sido confirmado por otros informes [7, 53, 67] y planteó la cuestión de si o no el MRKH se manifiesta en el varón. De hecho, las combinaciones de Wolffian conducto agenesia o hipoplasia severa, con o sin insuficiencia renal y / o anomalías esqueléticas se han descrito, tanto congénitas como agenesia renal unilateral ipsilateral asociado con agenesia del conducto deferente [68, 69], y como debido a la infertilidad primaria Azoospermia asociada a la deformidad de Klippel-Feil [70] o las anomalías de la segmentación cérvico-torácica y la columna vertebral auditiva [71, 72]. En pacientes azoospérmico, la infertilidad parece ser atribuible a uni o bilateral de conductos deferentes defecto de desarrollo que van desde la hipoplasia [70] a agenesia [69, 72, 73], dando lugar a las denominadas azoospermia obstructiva. Teniendo en cuenta que las siglas MURCS no puede aplicarse a los hombres, se ha sugerido que el homólogo masculino ARCS (Azoospermia, anomalías renales, Cervicothoracic Spine displasia) sería más adecuado para designar esta condición [71, 72] aunque GRES (genital renal óseos del oído) Que se aplica a ambos sexos [23] sería más apropiado. Como se esperaba, por lo tanto, existen casos en que ambas MURCS ARCS y se han encontrado en la misma familia [73].

A partir de los datos citados más arriba, parece que Mülleriana aplasia puede representar sólo una manifestación de un defecto genético expresado de diversas formas, y desde la detección y definición de las características de MRKH tener una cierta falta de fiabilidad, es probable que la verdadera frecuencia de ocurrencia familiar Ha sido subestimado. Por otra parte, una contribución a la enfermedad genética que puede ser transmitido claramente, ya sea por el padre o la madre, ninguno de los cuales pueden expresar cualquiera de los defectos o, al menos, los que no son perjudiciales para la reproducción (por ejemplo, agenesia renal unilateral, anomalías esqueléticas o sordera). En consecuencia, aunque en general estos datos son en general compatibles con un modelo clásico de multifactorial y poligénica herencia, como a menudo sugerido [5, 8, 21, 74, 75], parece más probable que un modo de transmisión es la de un rasgo autosómico dominante Con un grado de penetrancia incompleta, junto con una expresividad muy variable de un solo gen mutante como anteriormente la hipótesis de [1, 53, 73] o la supresión de un limitado nivel indetectable en cariotipos.

Gen candidato enfoques

Hasta ahora, la falta de las familias con información genética historia no ha permitido la identificación de cualquier lugar de análisis de ligamiento genético estándar. Un enfoque alternativo basado tanto en una aparente asociación con otras enfermedades genéticas o pleiotrópica en acción durante la embriogénesis y la consiguiente manifestaciones como defectos de los campos de desarrollo, ha dado lugar a varios genes investigación. Asociación genética de MRKH con galactosemia [76] o con fibrosis quística [4] se ha analizado, pero ni el gen de la galactosa-1-fosfato uridyl transferasa (GALT) [77], ni el gen que codifica el canal de cloruro CFTR [4] mostró ninguna Mutación y / o polimorfismo asociado con aplasia Mülleriana. Los genes que actúan durante las primeras etapas del desarrollo, como WT1 y PAX 2 también han sido propuestos como candidatos, aunque hasta el momento sin la demostración de su papel en el síndrome de MRKH [78, 79]. Además, la hormona anti-Mülleriana o de su receptor, junto Mülleriana responsable de la regresión del conducto en fetos de sexo masculino [80] y, por tanto, buenos candidatos, no tienen ningún papel etiológico en el síndrome [81]. Cabe destacar que las mutaciones en el factor nuclear de hepatocitos (HNF) -1 β gen, que originalmente se encuentra asociada con la diabetes de tipo MODY [82] y con la diabetes mellitus, disfunción renal y malformaciones genitales [83], se sospecha que cuenta para un MRKH - Como fenotipo [83, 84] (OMIM 158330 [25]]. Sin embargo, la ausencia de fenotipo / genotipo correlación además de no MRKH malformaciones uterinas [84] no es coherente con una recta relación entre el síndrome de MRKH y HNF-1 β gen defectos. Por último, la investigación que hemos realizado a un paciente que muestra uterovaginal agenesia renal unilateral combinada con aplasia y de la diabetes de tipo MODY y no encontró ninguna mutación en el HNF-1 β gen (resultados no publicados).

El caso particular de los genes Wnt

Wnt genes codifican glicoproteínas secretadas que regulan el crecimiento de células y tejidos durante la embriogénesis y la diferenciación [85]. Tres miembros de la familia de genes Wnt, Wnt4, Wnt5a y Wnt7a, se expresan en altos niveles en el desarrollo de genitales femeninos, en el modelo de ratón [86]. Homocigotos inactivación de los genes de cada uno de estos resultados, en todos los casos, de graves defectos Mülleriana conductos, que van desde la exposición DES-como malformación [87] con el total fracaso de la formación del conducto Mülleriana letal entre numerosos defectos en el momento del nacimiento [88]. Una pérdida de la función de la mutación en el gen Wnt4 fue recientemente descrito en asociación con la ausencia de Mülleriana derivados de las estructuras, agenesia renal unilateral, y los signos clínicos de exceso de andrógenos en un 18 años de la mujer [89]. Las malformaciones congénitas observadas en este grupo de pacientes sugiere una MRKH-como fenotipo, aunque no se evidenció anomalía ósea. Sin embargo, la ausencia total de estructura Mülleriana parece ser debido a la expresión ectópica de AMH masculinizadas por los ovarios durante la vida fetal, tal y como se explica por los autores. Además, la masculinización de ovario no es nunca observados en el síndrome de MRKH bien diagnosticada y, por tanto, la pérdida de la función de la mutación de Wnt4 no es muy probable que la causa del síndrome. Wnt4 secuenciación del gen en 19 pacientes MRKH [90] apoya esta idea. Wnt4 es una de las principales de genes necesarios para el desarrollo normal de los riñones y las gónadas femeninas diferenciación y su función se lleva a cabo en la embriogénesis temprana, antes de Mülleriana diferenciación [88]. Es posible, además, juegan un papel importante en la diferenciación del conducto Mülleriana. Si es así, orientada por conducto Mülleriana perturbación de la Wnt4 gen en el ratón puede dar una respuesta. Por ejemplo, el papel de Bmpr1 en Mülleriana conducto de regresión fue probada usando este tejido-específicos dirigidos a la estrategia [91].

La participación de Wnt5a y Wnt7a durante el desarrollo del tracto genital femenina se ha demostrado [92, 93]: las malformaciones del tracto genital femenino en Wnt5a y Wnt7a ratones mutantes son similares a las descritas en el HOXA11 y HOXA13 ratones transgénicos teniendo homocigotos alelos null [94, 95 ]. Curiosamente, las malformaciones uterinas observado en estos últimos ratones-out golpeó fuertemente asemejan a los descritos para los animales expuestos al DES en el útero y en el que HOXA10, HOXA11 [96], así como Wnt7a la expresión de genes se altera [87].

Por tanto, parece que algunos genes Wnt y HOX productos cooperar para patrón de genitales femeninos durante la embriogénesis del ratón como postulado recientemente [92]. Los datos examinados anteriormente tienden a demostrar que Wnt4, Wnt5A y Wnt7A genes no son buenos candidatos para los genes que contribuyen al síndrome de MRKH: Pero esta generalización no es aplicable a los genes HOX.

La hipótesis de los genes HOX

En 1999, Simpson JL [21] deplora la falta de progresos molecular "potencialmente atractiva a pesar de genes candidatos" genes "- también señaló que" un gran interés reside en los genes de desarrollo, como los de la serie HOX "serie". El punto que se ha hecho de nuevo recientemente [59, 97]. De hecho hay muy pocos claramente genes que se sabe están involucrados en la diferenciación de Mülleriana del conducto, así como los riñones y el esqueleto: son principalmente la HOX genes que han sido estudiados a través de su patrón de expresión y de la base segmentally por inactivación in vivo (knock-out ) En el modelo murino. Se desprende de estos experimentos que HOXA10 [98], HOXA11 [94] y HOXA13 [95] parecen ser necesarios para la correcta diferenciación de conductos Mülleriana. Además, estos últimos también se expresan los genes en el desarrollo de los riñones [99] y el patrón del esqueleto requiere tanto HOXA10 y HOXA11 [100].

En humanos, las mutaciones en genes HOXA13 o supresión de la HOXA grupo de genes afectan principalmente a uro-esqueleto y tracto genital. Las mutaciones en la región de codificación HOXA13 causa handfoot-genital síndrome (HFGS) que se caracteriza por malformaciones lado, hipospadias en varones, Mülleriana conducto de fusión defectos de las mujeres (que van desde septum vaginal longitudinal de doble cérvix con doble útero) y malformaciones del tracto urinario en ambos sexos [101, 102]. Sorprendentemente, la supresión de todo el grupo HOXA no causa más uro-genital anomalías que solo mono-alélica HOXA13 mutaciones [103]. Esto sugiere que, o bien mono-alélica mutaciones dominantes dentro de HOXA9, A10-A11-o puede dar cuenta de la MRKH síndrome o esto puede ser debido a otros mecanismos tales como la mala regulación de los genes HOXA, ya sea que afecten a la tasa de transcripción o espacio-temporales de expresión: El reciente hallazgo de una mutación en el promotor del gen HOXA13 [104] refuerza esta hipótesis.

Conclusión

La incidencia de síndrome de la MRKH / MURCS asociación ha sido probablemente underevaluated principalmente porque tiene, hasta hace poco, ha visto como una mujer-trastorno específico y esporádico. Aislado características de la tríada de las principales malformaciones, incluida la agenesia renal y / o defectos óseos, en consecuencia, no se investigó en todos los probands los familiares, incluidos los hombres, que también pueden verse afectadas. Esto es comprensible dado el grado de penetrancia incompleta, expresividad variable y similitudes de este síndrome con otros trastornos genéticos.

El tratamiento que consiste en la creación de una neovagina es generalmente ofrecen a los pacientes cuando están listos para iniciar la actividad sexual. Además, todos los días mejora de las tecnologías médicas permite, en muchos países, las mujeres a recurrir a la fertilización in vitro y de sustitución, el embarazo de pasar por alto la falta de tracto genital interior. El número de estas mujeres probablemente aumente con el tiempo. Esta es la razón por la caracterización de los eventos genéticos responsables de este síndrome es de gran importancia.

Contribuciones de los autores

-- Dirección General de iniciado el estudio en el grupo de IP y está en condiciones de conducir este programa de investigación desde entonces.

-- TM co-iniciado este programa y delineado MRKH síndromes

-- LP contribuido al diagnóstico y estaba a cargo de la genética médica

-- IP creado un nuevo grupo de investigación se centró en los eventos moleculares de activación normal y patológica Mülleriana diferenciación de los conductos. Por lo tanto, que ofrece la oportunidad a la DG de establecer un adecuado programa de investigación clínica destinada a la comprensión de la genética MRKH síndrome.

Agradecimientos

Estamos en deuda con Pr. S. Odent y el doctor Osborne HB por sus comentarios sobre el manuscrito. D. Guerrier especialmente gracias Dr DW Dresser muy útil para la corrección del manuscrito. Esta labor fue apoyada por el CNRS y por subvenciones de Rennes Métropole, Conseil Régional de Bretagne y La Fundación Langlois.