Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2006; 5: 3-3 (más artículos en esta revista)

Roles de la rifampicina en las interacciones fármaco-fármaco: mecanismos moleculares subyacentes a la participación de la nuclear receptor de pregnane X

BioMed Central
Jiezhong Chen (jiezhong.chen @ latrobe.edu.au) [1], Kenneth Raymond (k.raymond @ latrobe.edu.au) [1]
[1] School of Pharmacy, Faculty of Science, Technology and Engineering, La Trobe University, Bendigo, Vic 3550, Australia

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Resumen

Rifampicina, un importante medicamento para el tratamiento de la tuberculosis, se utiliza ampliamente a pesar de sus grandes efectos sobre las interacciones fármaco-fármaco, creando graves problemas. La importancia clínica de tales interacciones incluye autoinducción conduce a subóptima o fracaso del tratamiento. El administre efectos de la rifampicina en otros fármacos puede resultar en su alterado metabolismo o transporte que son metabolizados por los citocromos P450 o transportados por p-glicoproteína en el tracto gastrointestinal y el hígado. Este informe resume los resultados de los últimos con énfasis en los mecanismos moleculares utilizados para explicar estas amplias interacciones farmacológicas. En general, la rifampicina puede actuar sobre un patrón: rifampicina activa el receptor nuclear pregnane X, que a su vez afecta a los citocromos P450, glucuronosyltransferases y p-glicoproteína actividades. Este patrón de acción puede explicar muchas de las rifampicina inducir interacciones farmacológicas. Sin embargo, los efectos a través de otros mecanismos También se ha informado de estos y hacer ninguna explicación de tales interacciones farmacológicas más complejas.

Introducción

Múltiples quimioterapia se utiliza a menudo con un solo paciente. Por ejemplo, en las personas infectadas por el VIH y la tuberculosis, contra la tuberculosis y agentes antirretrovirales que se han utilizado [1]. Durante el tratamiento, las interacciones fármaco-fármaco se producen cuando la presencia de una droga afecta a la biodisponibilidad de la otra a través de la absorción, metabolismo o disposición, y por lo tanto, afecta el tratamiento y la toxicidad de drogas en el paciente. La incidencia estimada de las interacciones fármaco-fármaco que tienen un significado clínico oscila entre el 3% y el 20%, dependiendo de la cantidad de drogas se toman [2]. Estas reacciones adversas son a veces en peligro la vida. Tales efectos adversos causados por interacciones farmacológicas pueden ser eliminadas por el uso más racional de los medicamentos, en los que los pacientes reciban sus medicamentos en dosis apropiadas [3]. Para lograr este uso, la comprensión de los mecanismos de las interacciones fármaco-fármaco es importante, de manera que las dosis puede ajustarse correspondientemente.

La rifampicina es un antibiótico eficaz contra bacterias gram-positivas incluidas las micobacterias, que se utiliza con frecuencia en la actualidad, la quimioterapia de la tuberculosis, junto con la isoniazida, pirazinamida y etambutol y estreptomicina [4, 5]. La mayoría de los pacientes puede curarse con esto, pero algunos se presentan con subóptima o fracaso del tratamiento [6, 7]. Esos fallos podrían, en parte, se explica por autoinducción bien sabido que reduzca la eficacia de los medicamentos que la droga estimula su propio metabolismo en metabolitos inactivos y, por tanto, pierde su eficacia [8, 9]. Subóptima o fracaso del tratamiento también puede surgir de las interacciones con otros fármacos y alimentos que afectan el metabolismo de la rifampicina [9 - 11]. Por ejemplo, Trikatu, una hierba comúnmente utilizada en la medicina ayurvédica, puede reducir significativamente el pico de concentración de rifampicina, probablemente, por la desaceleración de vaciamiento gástrico y la motilidad gastrointestinal [12]. Además, la rifampicina también puede interferir con el metabolismo de otros fármacos administrados concomitantemente [13]. Por lo tanto, la rifampicina se ha utilizado mucho en estudios clínicos prototípicos como inductor de las enzimas metabolizadoras de drogas y de los transportistas, debido no sólo a la autoinducción por sí mismo o por inducción de otros fármacos y los alimentos, sino también sus efectos en amplias interacciones farmacológicas. Muchos exámenes anteriores han debatido diferentes aspectos de la rifampicina metabolismo y sus efectos en las acciones de otras drogas [13 - 20]. Sin embargo, la aplicación de técnicas de biología molecular ha llevado a una rápida acumulación de nuevos conocimientos. Nuclear receptor de pregnane X (PXR) y constitutiva androstane receptor (CAR) ya han sido descubiertos y su papel en la rifampicina mediada por las interacciones fármaco-fármaco demostrado [21 - 28]. Otro importante de proteínas, p-glicoproteína, también se ha demostrado que la interacción con rifampicina CYP3A4 en la inducción de interacciones farmacológicas [29]. En este artículo se examinan los resultados de estos últimos, centrándose en los mecanismos moleculares de rifampicina-inducir el metabolismo de fármacos.

Historia de rifampicina-inducir interacciones farmacológicas

- Rifampicina inducir interacciones fármaco-fármaco se registraron hace 25 años, y los afectados incluyen los anticoagulantes, agentes de la hipoglucemia y los anticonceptivos [30 - 32]. El promedio de vida media de eliminación de hexobarbital se redujo de 624 a 262 min y el de tolbutamida de 292 a 160 minutos después de tratamiento con rifampicina en pacientes con cirrosis o colestasis [31]. Rifampicina a 600 mg / día causó un aumento de 3 veces el propranolol de la liquidación [33]. Durante el tratamiento con prednisolona concurrentes, rifampicina aumentó el aclaramiento plasmático de la prednisolona en un 45% y la reducción de las áreas bajo las curvas (AUC) un 66%, y estas interacciones han sido revisadas recientemente [19, 34].

La rifampicina-inducir interacciones fármaco-fármaco fueron descubiertas por Remmer (1972) para ser causado por el aumento de los niveles del citocromo P450 (CYP), un gran grupo de heme-que contiene monoxygenase isoenzimas codificadas por un gen superfamilia [35 - 37]. Total humanos CYP fue notablemente incrementado por la rifampicina aguja de biopsia en las muestras de hígado humano. Se encontró que la administración concomitante de la rifampicina y los anticonceptivos orales podría llevar al fracaso de la antifertility efecto de estos últimos [38]. Otros estudios dilucidado la interacción ser debido a un aumento del metabolismo estradiol [39, 40]. El aumento de metabolismo de estrodiol en presencia de rifampicina fue causado por la inducción de estrógeno-2-hidroxilación, que es catalizado principalmente por el CYP1A2 y CYP1A1, CYP1B1 y CYP3A4 [41 - 43]. Hasta la fecha, muchos han sido identificados APP. Así, cada uno de los CYP está asignado a una familia, subfamilia y el número, así que CYP1A2 está a favor de la familia 1, subfamilia A, y la isoforma 2 [36]. Dentro de la misma familia, todas las proteínas CYP compartir al menos el 40% de identidad de secuencia en su secuencia de aminoácidos, y dentro de la misma subfamilia, al menos el 55% [37].

En 1998, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares PXR-fue encontrado y el nombre, sobre la base de su activación por tanto naturales como sintéticas esteroides C21 (pregnanes) [15 - 17]. PXR estaba relacionado con CYP3A4 y ambos son muy coexpressed en el hígado y el intestino. PXR también es activado por inductores de CYP3A4 incluidos los medicamentos como la rifampicina, dexametasona, indinavir, paclitaxel, plaguicidas como el trans-nonachlor, clordano, disruptores endocrinos, tales como el ácido phthalic, nonilfenol y otros contaminantes ambientales, como los policlorobifenilos biphenols [21]. Más experimentos han demostrado que PXR transcriptionally regula la enzima CYP3A4. Así, PXR CYP3A4 puede obligar a los promotores a activar los genes reportero, un proceso que está en disregulated PXR-null ratones [19, 44].

Además de la CYP3A4, PXR upregulates también un gran número de genes implicados en la desintoxicación de xenobióticos, incluyendo enzimas de la fase I, II y III el metabolismo de fármacos (Fig 1]. Estos se han caracterizado por el gen de perfiles de los estudios realizados con pregnenolone 16 α-carbonitrile de tipo salvaje y PXR-ratones nulos [45]. Los genes regulados por PXR incluir la codificación de los enzimas del CYP, p-glicoproteína, aldehído deshidrogenasas, UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfonyltransferases y glutatión-S-transferasas (GSTs).

Mecanismo de inducción de la función de rifampicina-PXR

El mecanismo de rifampicina mediada por la inducción de las enzimas del CYP es ahora mejor comprendida. Como se mencionó anteriormente, esta inducción está mediado por la activación de PXR, que funciona como un ligando-activado factor de transcripción [21, 22]. Así, cuando un ligando se une a PXR PXR, que a su vez activa la transcripción de CYP 3A4 y de varios otros genes (Fig 2].

El mecanismo en la regulación de PXR CYP3A4 vinculante implica que los elementos de respuesta a la CYP3A4 gen que confiere transactivation. PXR CYP3A se une a los promotores junto con la 9-cis del receptor de ácido retinoico (RXR) como un heterodimer a ER6 (everted repetir con un 6 pb spacer) elementos [25, 46]. En el gen CYP3A4, dos elementos PXR (distante y proximal) han sido identificados que están separadas por más de 7000 nucleótidos. Perturbación de la distante y proximal elementos provoca un 73% y un 53% de disminución en las respectivas actividades de reportero. Sin embargo, los estudios in vitro vinculante proximal mostró que el elemento fue preferido [42]. Cromatina immunoprecipitation experimentos mostraron que la genómica fragmento proximal abrigo a los elemento de preferencia se precipitó sobre el fragmento que contiene el elemento lejano en el gen CYP3A4 [47]. El hecho de que la enzima CYP3A4 es disregulated PXR nulo en ratones demuestra aún más un papel para PXR CYP3A4 en la activación [44].

Por lo tanto, la rifampicina ha sido claramente identificado como un activador por PXR vinculante para PXR [48]. También modula PXR vinculante para PXR elementos de la CYP3A4 promotor [47]. Los estudios de cristalografía de rayos X indica la arquitectura general de PXR vinculante a la rifampicina comprende 12 α-hélices que se doblan para formar un bolsillo hidrofóbico en la parte inferior de la proteína [20]. El gran volumen de la PXR ligando vinculante bolsillo caracteriza por una suave, la forma elíptica PXR explica por qué actúa como un sensor de amplia especificidad de xenobióticos lipofílicos.

Otro receptor, constitutiva androstane receptor (CAR), también participa en la regulación transcripcional del CYP3A4. CAR es miembro de la esteroides / retinoide / superfamilia de los receptores de la hormona tiroidea. Se ha demostrado que la CAR puede transeuropeas de activar la expresión de genes CYP3A4 tanto in vitro como in vivo [49]. La respuesta CAR elementos son también obligados por PXR, con indicación de su interacción en la expresión del CYP3A4.

CAR se ha demostrado que cruzar-hablar con PXR, es decir, que comparten algunos ligandos capaces de unirse los unos a los otros elementos del ADN respuesta [44, 45, 49]. También se confirmó en ratones quiméricos con hígado de los ratones humanizados, en la que ambas humanos CYP3A4 mRNA y la producción de proteínas fue aumentado de manera dramática por rifampicina [50]. En receptor-null ratones, PXR CAR y regular, pero la superposición de diferentes conjuntos de genes [45]. La importancia de la cooperación transfronteriza, se podría hablar de que la CAR y PXR juntos para compensar la pérdida o mal funcionamiento de cada uno de los demás hasta cierto punto. Sin embargo, la rifampicina tiene un efecto mucho menor que en CAR PXR [45].

Efecto de la rifampicina en la APP a través de PXR

APP se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico liso membranas en el hígado y hepatocitos a lo largo de la superficie mucosa del tracto intestinal [51]. APP desempeñar un papel importante en la protección de los organismos de compuestos potencialmente tóxicos, por su capacidad de biotransform lipofílica diversos sustratos de estructuras en más soluble en agua que posteriormente sean metabolitos excretados del cuerpo [37, 52]. También son esenciales para la vida eucariótica debido a su papel en el metabolismo de los esteroles, como el colesterol, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas, leucotrienos, los retinoides, así como aminas biógenas [51, 53].

Estas APP son importantes en el metabolismo de fármacos, ya que catalizan las reacciones metabólicas de miles de sustratos en más de 60 diferentes tipos de reacciones [54]. La rifampicina puede inducir a muchos APP incluido CYP2A, CYP2B, CYP2C y CYP3A [51]. Entre los muchos diferentes subconjuntos de estas enzimas, CYP3A4 es la más abundante, tanto en el hígado y el tracto intestinal. CYP3A4 es responsable del metabolismo oxidativo de una amplia variedad de sustratos, con la participación de los esteroides catabolismo y metabolismo de los compuestos de extranjeros, con muchas de las drogas que se utilizan clínicamente sustratos del CYP3A4. También es una enzima clave en la carcinogénesis química tanto en el hígado y tejidos extra [55].

La reacción catalizada por la enzima CYP3A4 incluyen N-oxidación, C-oxidación, N-dealquilizadora, O-dealquilizadora, nitro-reducción, la deshidratación y la C-hidroxilación [55]. CYP3A4 es el principal catalizador de los esteroides 6 β-hidroxilación [56]. Estas amplias reacciones se explican por la estructura de la CYP3A4 activo que recientemente se ha caracterizado por cristalografía de rayos X [57].

CYP3A4 es inducida de manera más eficiente que otros APP [51, 58 - 60]. Hepatocitos humanos en la enseñanza primaria, 20 microM rifampicina aumentó CYP3A4 mRNA por 14 veces, pero sólo el 2,1 por CYP2B6 veces [61]. CYP3A4 parece ser transcriptionally regulada por una variedad de compuestos estructuralmente diversas hormonas y [46, 62]. En hepatocitos en cultivo, triyodotironina actividad de la enzima CYP3A4 disminuyó, así como los niveles de ARNm y proteínas, mientras que la dexametasona y la hormona del crecimiento el aumento de la expresión de genes CYP3A4 [63].

Rifampicina participa en la interacción fármaco-fármaco por su inducción de la APP, en particular el CYP3A4, CYP3A4 y ARNm es inducido por rifampicina en mononucleares de la sangre y el hígado de células HepG2 [64 - 66]. El gen CYP3A4 también ha sido aislado y clonado. A 20-bp región residen -150 pb aguas arriba del sitio de iniciación de transcripción se ha demostrado que confieren sensibilidad a la rifampicina [67]. La potencia relativa en la inducción de la CYP3A4 por rifampicina es rifamycins> rifapentine> rifabutina [10].

La rifampicina puede inducir tanto gut (enterocytic) y de hígado (hepática) CYP, especialmente CYP3A4, y aumentar su propio metabolismo (autoinducción), pero la vía metabólica inducida aún no está claro [27]. En voluntarios sanos, la administración oral repetida de rifabutina (450 mg al día durante 10 días), dirigido a la disminución de la AUC y la concentración sanguínea mínima (Cmin) valores, en comparación con los correspondientes valores teóricos, sin cambios con una vida media [26]. Esto indica inducida por el metabolismo, aunque no está claro en cuanto a que son específicos de las enzimas involucradas. Rifabutina, sus derivados y metabolitos, es probable que se metaboliza por APP, en particular por el CYP3A4 [29, 68]. Si APP están involucrados en el metabolismo de la rifampicina, la forma de actuar no es clara [29].

Existen grandes variaciones individuales en la expresión de CYP que afectan a la respuesta biológica (eficacia y / o toxicidad), de muchas drogas, así como las respuestas individuales a los inductores del CYP [62, 69]. En los seres humanos, un 10 veces existe variación entre los individuos de rifampicina inducir CYP3A4 expresión [70, 71]. En el hígado, importantes diferencias interindividuales en la expresión del CYP3A4 se han detectado que no se puede explicar por factores ambientales [70]. Una situación similar se encontró en el intestino, CYP3A4 en que los niveles de mRNA en biopsias de la mucosa de cinco sujetos sanos varió en alrededor de 10 veces [71]. Estas diferencias podrían, en parte, interpatient cuenta de las diferencias en la biodisponibilidad oral de los sustratos del CYP3A4.

Se ha demostrado que la rifampicina inducida por CYP2C9 está mediado por la PXR [72]. Supresión y mutagénesis estudios demostraron que el PXR-funcional que responda elemento se encuentra entre los pares de bases -1839/-1824 aguas arriba de la traducción sitio web inicial previamente identificados que se CAR-elemento sensible, y es esencial para la rifampicina inducibility. Un segundo elemento de respuesta CAR--2899/-2883 situado en la cooperativa también tiene un efecto.

Además, PXR y activar CAR CYP2B6 por regulación transcripcional, aunque no todos los inductores CYP2B6 activar PXR [73]. Un potenciador de respuesta fenobarbital-módulo (PBREM) ha sido identificado, aunque para humanos CYP2B6, PBREM efectos sólo una débil respuesta a PXR y CAR. Un nuevo módulo de la respuesta del receptor nuclear que se une fuertemente a las dos PXR CAR y ha sido descrito y que se conoce como la respuesta a xenobióticos potenciador módulo (XRE) [74].

Efecto de la rifampicina en glucuronosyltransferases través PXR

La rifampicina puede inducir UDP-glucuronosiltransferasa 1A (UGT1A), que cataliza la glucuronidación de una amplia gama de sustratos endógenos y xenobióticos [48, 75, 76]. UGT1A se rige por muchos factores, en un tejido de manera específica [77, 78]. Ambos PXR y CAR mediar expresión de UGT1A [79 - 81]. Ratones transgénicos que expresan el constitutivamente activa forma de humano PXR muestran un notable aumento de la actividad UGT [79]. Un XRE en el UGT1A gen se cree que el responsable de esta inducción [80]. La rifampicina mediada-UGT aumento puede dar lugar a un aumento de la limpieza de los esteroides, heme, las toxinas ambientales y las drogas [79].

Efecto de la rifampicina en la p-glicoproteína mediante PXR

Los estudios en seres humanos han señalado que los transportistas de drogas participan en la rifampicina hepática y la absorción intestinal. P-glicoproteína es una membrana plasmática eflujo de drogas (multirresistencia bomba), a 170 kDa y fosforilados de proteína glicosilada, 1280 aminoácidos de longitud, que consta de dos mitades homólogas de 610 aminoácidos unidos por un flexible de 60 aminoácidos enlazador [82 ]. P-glicoproteína pertenece a la superfamilia de cassette ATP vinculante transporte de proteínas codificadas por los genes de resistencia a multirresistente (MDR) y se encuentra principalmente en la eliminación de las drogas órganos, incluyendo los riñones, el hígado, el cerebro, el lumen intestinal, testículos, la glándula adrenal, útero grávido , Las células tumorales y las células epiteliales [83, 84]. Desempeñan un importante papel en la absorción y eliminación de drogas, como una barrera biológica por extrusión y xenobitics toxinas de las células, más que por el aumento de la excreción de los fármacos de hepatocitos y túbulos renales. P-glicoproteína Humanos desempeña un papel importante en el flujo de salida de drogas a través de estas barreras. Los últimos pares de tejidos humanos estudios han demostrado p-glicoproteína CYP3A4 y contenido de proteínas en el intestino son más altos que en el hígado, lo que podría indicar un papel importante para el metabolismo de drogas en el intestino [85].

En caso de que la p-glicoproteína ser inducido por rifampicina, por ejemplo, entonces la utilidad terapéutica de las drogas disminuirá a medida que más medicamentos se bombea fuera de las células. P-glicoproteína sólo recientemente ha sido identificada y, por tanto, el riesgo potencial de p-glicoproteína-interacciones farmacológicas mediadas probabilidad de que se haya subestimado en el pasado. Muchas interacciones farmacológicas han demostrado la participación de los p-glicoproteína y CYP3A4 debido a la superposición de la especificidad por el sustrato entre ellos, y las semejanzas en sus inductores y los inhibidores, como por ejemplo, con la coinduction de CYP3A4 y p-glicoproteína por rifampicina en el carcinoma de colon humano LS180 Células [86]. Además, la p-glicoproteína puede controlar el acceso a las drogas a través de CYP3A4 intracelular repetidos ciclos de absorción de la droga y del flujo de salida, como lo demuestran los estudios con ciclosporina, a p-glicoproteína y inhibidor de la enzima CYP3A4 y GG918, un inhibidor de la glucoproteína-p sólo [23]. Después de la inhibición de la GG918, K77, un sustrato de la p-glicoproteína y CYP3A4, en el acumulado en el metabolismo celular y se aumentó, pero felodipine, un sustrato de CYP3A4, pero no p-glicoproteína no se cambió [23]. Ciclosporina disminuido el metabolismo de ambos K77 y felodipine. En otro estudio, la inhibición de la p-glicoproteína aumentado a la vez la absorción intestinal y la sangre las concentraciones de verapamilo, pero sin cambios en su tasa de metabolismo [87].

Rifampicina induce tanto p-glicoproteína expresión y reduce las concentraciones de digoxina durante la terapia concomitante [88, 89]. En voluntarios sanos, la administración oral de rifampicina con digoxina presentaron menores concentraciones plasmáticas que en los que no tienen. Este fue menos pronunciada si se administra por vía intravenosa de digoxina. En consecuencia, p-glicoproteína contenido fue 3,5 veces más alta después de tratamiento con rifampicina [88]. Toda reglamentación es probable que se llevará a cabo en el nivel transcripcional, dado que el aumento de los niveles de mRNA se detectaron [90 - 92]. En individuos sanos, la administración de 600 mg de rifampicina durante 9 días upregulated p-glicoproteína síntesis de ARNm [92].

La inducción de MDR1, un gen que codifica p-glicoproteína, también es activado por PXR, que se une a elementos de respuesta PXR situado aguas arriba del gen MDR1 [93]. Sólo un DR4 (directo repetir con 4 pb spacer) motivo (en alrededor de -8 kilobase pares) ha demostrado ser necesarias para la inducción de la rifampicina, aunque varios otros sitios de unión se identificaron. Se ha demostrado en cultivo de células de hepatoma de ratón y ratas que la dexametasona induce la expresión de MDR1 y MDR3, con dos genes que codifican para la p-glicoproteína en el ratón [94, 95].

Otros factores

PXR es también regulado por un factor nuclear hepático 4 α (HNF4 α), que regula muchos genes expresados preferentemente en el hígado [22]. HNF4 α hepática es estimulada por factores de maduración, como oncostatin y matrigel, y desempeña un papel importante en la embriogénesis temprana [96]. En una primaria de hepatocitos fetales sistema de la cultura, la inactivación de HNF4 α por la infección con un adenovirus que contiene el gen Cre conduce a la represión de los PXR [97]. Un HNF4 α RNA antisentido ha sido transducted en hepatocitos humanos, que se han traducido en la reducción de la proteína y HNF4 α CYP3A4 [98].

Un HNF4 α sitio de unión se ha caracterizado en el PXR promotor que es necesario para la expresión de PXR en hepatocitos fetales [97]. Así, HNF4 α es identificado como el factor transcripcional clave para PXR. Un específicas cis-que actúan de elemento potenciador en el gen CYP3A4 también ha identificado que confiere HNF4 α vinculante y permisos PXR-CAR y mediada por la activación de genes [22].

Los mecanismos moleculares que subyacen a la activación transcripcional de la CYP3A4 son complejos de regulación de factores distintos de PXR y CAR. Estos incluyen glucocorticoides y de los receptores de vitamina D. El CYP3A4 promotor también puede ser regulada a través de mecanismos distintos de los efectos PXR, incluyendo glucocorticoides inducida por la expresión de los genes CYP3A4, establecido a través de la vía dependiente PXR-PXR-y una vía independiente [99]. Interrupción de un elemento de respuesta en el promotor proximal CYP3A4 factor nuclear de hepatocitos CCATT-3 y potenciador de la proteína de unión alfa afecta a su inducción por los glucocorticoides, la hidrocortisona y dexametasona, pero no por que la rifampicina. La vitamina D3 también ha demostrado inducir CYP3A4 independientemente de PXR [100 - 102].

Explicación de las interacciones fármaco-fármaco

Algunos de los medicamentos afectados por la rifampicina se enumeran en el cuadro 1. En teoría, cualquier droga o de los alimentos que afectan a la activación o inhibición de la PXR, y / o CYP3A4 y / o la p-glicoproteína en interacción. CYP3A4 catalizan el metabolismo de más del 60% de todos los fármacos actualmente en uso, incluyendo los esteroides anticonceptivos, agentes inmunosupresores, imidazol antimicóticos y antibióticos macrólidos. "Los alimentos", como el zumo de pomelo, pimienta negro inhiben CYP3A4 provoquen un aumento de los niveles de drogas terapéuticas con complicaciones resultantes [89, 103, 104].

Los afectados por las drogas o las que afectan a la rifampicina se han examinado en otro lugar [6 - 11, 13, 14]. Sin embargo, los mecanismos de estas interacciones no han sido bien estudiados, sobre todo ahora que se han hecho considerables progresos en la comprensión de los mecanismos moleculares de la rifampicina. Los siguientes ejemplos son seleccionados para representar a los principales clínicamente significativa rifampicina-inducir interacciones fármaco-fármaco, principalmente a través del objetivo de los genes CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6 y p-glicoproteína, y estos están etiquetados con * en el cuadro 1.

- Rifampicina inducir hepatotoxicidad

La rifampicina es muy tóxico para el hígado, que había sido encontrado tanto en el tratamiento de la tuberculosis y la colestasis [128 - 130]. Cuando se usa junto con pirazinamida, un 5,8% de incidencia de lesiones hepáticas graves se informó, el 2,6% con la isoniazida y el 1,1% por sí solo [130]. La patogenia de la hepatotoxicidad no es muy conocida, aunque limitada evidencia se ha obtenido. Estudio histopatológico mostró relacionado con la dosis de necrosis hepática, degeneración y globo inflamatoria infiltratrates [130, 131]. Una posible explicación es el aumento del CYP relacionados con los efectos sobre la homeostasis del calcio [132]. También puede ser que a través de oxidación, el aumento de la peroxidación lipídica ocurre [133]. En el caso de que la isoniazida y la rifampicina se usan juntos, la rifampicina puede aumentar la toxicidad de isoniazida aunque APP debido a la inducción de la acetil-isoniacida de isoniazida se convierte en monoacetyl hidrazina, que es catalizado por APP a otros hepato-compuestos tóxicos. No se informó si los receptores nucleares participaron en esta patogénesis.

Conclusión

Un patrón común de los mecanismos moleculares de rifampicina-inducir la interacción fármaco-fármaco es rifampicina - PXR / CAR - APP, UGTs, GSTs y p-glicoproteína. Las posibles vías de rifampicina efectos sobre otras drogas se resumen en la Tabla 1. Sin embargo, otros medicamentos pueden actuar de forma similar a la rifampicina, o por otros patrones como se ha visto con dexametasona. Por lo tanto, la forma de actuar individualmente es probablemente compleja.

Se necesitan más estudios para incrementar aún más nuestro conocimiento de rifampicina inducida por interacciones farmacológicas. En primer lugar, los aspectos moleculares del mecanismo de rifampicina incluida la forma activa y modula sus PXR vinculante para los promotores de la CYP3A4 y de otros genes diana deben explorarse. En segundo lugar, la caracterización de los fármacos afectados por la rifampicina y la elucidación de sus mecanismos de las interacciones se necesitan con urgencia.

Lista de abreviaturas

AUC: áreas bajo las curvas de

CAR: constitutiva androstane receptor

CYP: citocromo P450

DR4: directo repetir con un 4 pb spacer

ER6: everted repetir con un 6 pb spacer

HNF 4 α: factor nuclear hepático 4 α

GSTs: glutatión-S-transferasas

MDR: genes de resistencia a múltiples

PBREM: fenobarbital-que responda potenciador

PXR: pregnane X receptor

RXR: 9-cis ácido retinoico receptor

UGTs: UDP-glucuronosyltransferases

UGT1A: UDP-glucuronosiltransferasa 1A

XRE: xenobióticas elemento de respuesta

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

KR y JC debatido los avances más recientes en el campo y formó el concepto de la revisión. JC hizo la búsqueda en la literatura y elaboró el primer borrador del manuscrito. KR luego revisada y aprobada esta versión del documento que se presentará para su publicación.

Agradecimientos

Los autores agradecen Seviour Profesor, Director del Centro de Investigación de Biotecnología, Universidad de La Trobe, Bendigo por su lectura crítica del manuscrito.