Journal of Autoimmune Diseases, 2006; 3: 1-1 (más artículos en esta revista)

Mediada por el virus de la autoinmunidad en la esclerosis múltiple

BioMed Central
Nikolaos Grigoriadis (grigoria@med.auth.gr) [1], Georgios M Hadjigeorgiou (gmhadji@med.uth.gr) [2]
[1] B' Department of Neurology, Laboratory of Experimental Neurology and Neuroimmunology, AHEPA University Hospital, 1 Stilp Kyriakidi Street, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, 54636 Thessaloniki, Greece
[2] Department of Neurology, Neurogenetics Unit, Medical School, University of Thessaly, 22 Papakyriazi Street, 41222 Larissa, Greece

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Resumen

Los datos epidemiológicos sugieren la idea de que en la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune adquirida y la causa puede ser un factor ambiental (s), probablemente infecciosa, en los individuos genéticamente susceptibles. Varios casos de encefalomielitis viral inducida demyelinatimg en los seres humanos y en modelos experimentales, así como la presencia de bandas IgG oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo indican que el factor infeccioso puede ser viral. Sin embargo, la falta de una identificación específica del virus en la EM sistema nervioso central no pueden apoyar esta idea. Por otro lado, la respuesta parcial de los pacientes con EM a los inmunosupresores y la terapia inmunomoduladora apoyo de la evidencia de una etiología autoinmune de la EM. Sin embargo, la hipótesis de auto-comparte la misma crítica con el infecciosas uno en que no autoantígeno (s) específica a la causal de la EM y nunca ha sido identificado. Sin embargo, la falta de identificación de agente infeccioso, sobre todo viral, no se descarta su presencia en un momento determinado - y el punto concomitante a largo plazo desencadenante de una cascada de eventos autoinmune después. Varios conceptos han surgido en un intento de explicar los mecanismos autoinmunes en curso y la neurodegeneración en la EM sobre la base de los infecciosas - hipótesis viral.

Antecedentes

La esclerosis múltiple (EM) es la creencia generalizada de ser un trastorno autoinmune caracterizado por lesiones multifocales de la CNS y de la acumulación de mielina signos clínicos debido a daño axonal [1]. La etiología de la EM se ha debatido varias veces desde que la enfermedad fue descrita por primera vez. Mielina está dañada debido a un ataque inmune consistió en varias vías y moléculas, dando lugar a alteración de la función nerviosa. Autoanticuerpos y autoreactive células T activadas contra los antígenos de mielina como la proteína básica de la mielina (MBP), proteolipid proteína (PLP), y de la mielina oligodendrocyte glicoproteína (MOG), se han detectado en pacientes con EM [2]. La mayoría de los investigadores consideran como MS CD4 + T-helper 1 (Th1) mediada la enfermedad inflamatoria desmielinizante [3, 4]. Varios datos indican esta consideración, tales como la composición celular del cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de la infiltración de las células y los datos de los estudios realizados en un modelo animal muy utilizado para la EM, la encefalomielitis Alergic Experimental (EAE) [5]. En el modelo de EAE, emulsionar en la mielina componentes del adyuvante completo Freund (CFA) y se inyecta en animales sensibles conducir a una CD4 + mediada por enfermedad autoinmune que comparte clínica, inmunológica y patológicas similitudes con EM. CFA crea un ambiente artificial inflamatoria, que no refleja el entorno natural en el que la libre o imitar péptidos se encuentran normalmente. EAE también puede ser inducida por la transferencia pasiva de lucha contra la mielina de las células T activadas a ingenuos animales (transferencia EAE), un hallazgo que indica claramente el componente autoinmune de la enfermedad.

Estudios sobre el EAE indica que las citoquinas, moléculas de adhesión y quimiocinas inducen el reclutamiento de leucocitos de la periferia al SNC a través de un perturbado barrera hematoencefálica (BBB) y una cascada de eventos inflamatorios estén establecidos en la CNS. Finalmente, la degeneración axonal y la pérdida es la característica del proceso de la enfermedad conduce a una discapacidad a largo plazo [6]. Aunque EAE puede no ser la ideal modelo animal de la enfermedad, el propio modelo, en combinación con otros datos clínicos y experimentales indican que la EM es una enfermedad autoinmune [7]. Sin embargo, las mayores críticas de la hipótesis es que autoinmunes autoantígeno (s) específica a la causal de la EM y no se ha identificado nunca. Además, aunque la inflamación que se considera una característica primordial de demyelianating placas favoreciendo así el componente autoinmune en este proceso, los últimos informes indican que la desmielinización puede preceder a la inflamación [8] Por otro lado, hay informes de que se propone que la EM no es una autoinmunes Enfermedad genéticamente determinada, sino un trastorno caracterizado por la neurodegeneración dependiente metabólicamente [9]. Esto último puede implicar que la reacción inmune en la EM puede ser secundaria a la continua degeneración de los axones y neuronas. Sin embargo, mientras que el modelo autoinmune no podrá explicar todos los aspectos de la esclerosis múltiple, es difícil ignorar el considerable evidencia de que la inmunidad juega un papel importante en la EM. Otra idea intrigante con respecto a la etiología de la EM puede ser que la respuesta inmune en la EM puede resultar de una infección viral crónica en lugar de la autoinmunidad en el sentido habitual [10 - 12].

La posible participación de los virus en la etiología de la EM es una cuestión controvertida. Sobre la base de datos de inmigración, se ha sugerido que los factores ambientales (s) de la EM pueden activar antes de la edad de la adolescencia, mientras que la clínica de la enfermedad en silencio hasta que años más tarde. También es evidente que existe una susceptibilidad genética relacionados con, al menos, al sistema HLA [13 - 15] Entre monozygotic gemelos existe un 70% de la EM disconcordance sugiriendo que un factor exógeno causas de la enfermedad [14]. Evidentemente, estas indicaciones llevar a la hipótesis de que la EM es una enfermedad provocada por un factor ambiental en individuos susceptibles genéticamente durante la infancia [12, 16 - 20]. Además, se ha especulado que el factor ambiental en la EM puede ser un virus [21 - 23] Además, alteración de la respuesta inmune a una variedad de virus en los pacientes con EM, así como analogía con modelos animales y humanos de otras enfermedades en las que los virus pueden Causar enfermedades con largos períodos de incubación, la recaída, y la desmielinización, más apoyo al concepto de que los virus pueden estar implicados en la etiología de la EM.

Aunque hasta la fecha ningún virus ha sido reconocido como un factor causal de la EM, la posibilidad de que tanto la autoinmunidad y la neurodegeneración en la EM pueden coexistir y comúnmente se explica a raíz de una infección viral se examina aquí.

Experimental y evidencia clínica de un virus relacionados con la etiología de la EM
Modelos animales

Varios virus se han encontrado para inducir desmielinización en animales de laboratorio después de la infección por diversos protocolos. La desmielinización más estudiado es la infección experimental de ratones con encefalomielitis murina de Theiler virus (TMEV) [24]. TMEV (a citolítica altamente picovarious) la infección en ratones sirve de modelo para explicar infecciosas y parainfectious mecanismos subyacentes CNS desmielinización. TMEV infección de oligodendrocitos es productivo, lo que resulta en la lisis celular y liberación de más viriones. Por el contrario, la infección en los macrófagos TMEV es restringido, y los resultados en la apoptosis de macrófagos. TMEV antígeno es abundante en el citoplasma de los macrófagos apoptóticos. Pequeñas cantidades de TMEV son liberados de los macrófagos infectados persistentemente conduce a la infección de un mayor número de macrófagos y oligodendrocitos. Una infección persistente CNS se establece como el virus se propaga de los macrófagos a los macrófagos. Virus liberados de los macrófagos puede infectar y dañar más oligodendrocitos, lo que contribuye a aumentar inmunopatológicas destrucción de la mielina [25].

Otro modelo animal de desmielinización inducida por el virus es el establecido en ratones BALB / c después de la infección con el virus de JHM (coronavirus). Esta cepa infecta principalmente oligodendrocitos, y la desmielinización inducida no está precedida por la inflamación o cualquier inmune - mecanismo conexo [26, 27]. La infección de oligodendrocitos contener intracisternal viriones [28] y este modelo puede considerarse como un caso de desmielinización como consecuencia simplemente de un virus inducido directa cytopathology de oligodendrocitos.

Autoinmune respuestas a los antígenos de mielina se observan después de la infección con TMEV. A pesar de que este autoinmunidad a la mielina componentes no podrán desempeñar un papel importante en el inicio de desmielinización, es posible que probablemente contribuyen a la progresión de la lesión en los animales enfermos crónicos [29].

CNS desmielinización en la acogida de animales también puede ocurrir después de la infección de otros virus como el de los ratones con JHM o MHV-4 (coronavirus), perros con distémper canino virus, y las ovejas y las cabras con Visna virus de la artritis y encefalitis caprina virus. Cada uno de estos virus es capaz de establecer una infección persistente en los acoge, de tal manera que existe el virus de replicación continua durante un largo período sin matar a los anfitriones. Otro virus de desmielinización inducida modelo animal es Semliki Forest Virus (SFV), la infección de ratones [30, 31]. La inicial inmune mediada por desmielinización puede ser debido a la orientación de la SFV-oligodendrocitos infectados por células T citotóxicas. SFV desmielinización aguda induce reparado sin recaídas.

Los estudios clínicos apoyo a un papel de la patogénesis del virus en la EM

La aplicación de sofisticadas técnicas de laboratorio moderno han dado lugar a un número creciente de los virus asociados con la EM albietno este patógeno ha sido aceptada como la canditate agente causal en la EM. Además, el interferón beta, un tratamiento que actualmente se aplica en pacientes con EM [32], fue propuesto inicialmente por ser capaces de aumentar la resistencia de los tejidos de acogida contra las infecciones virales. Sin embargo, no hay datos científicos hasta la fecha el apoyo de inhibición viral como uno de los mecanismos de acción subyacentes interferón beta en la EM.

Varios estudios clínicos han sugerido que los Estados miembros en general, así como los episodios de exacerbación de enfermedades concomitantes están asociados con infecciones virales o microbianas [12, 33]. Infecciones del tracto respiratorio superior puede desencadenar recaídas de la EM, lo que resulta en un aumento en el riesgo de exacerbaciones clínicas durante las semanas que siguen a la aparición de la infección por el virus [34] Lo que es más importante, cuando periódicos, estas infecciones virales se asocian con la progresión neurológica [35 , 36].

Muchos de los estudios relacionados con la infección por el virus en la EM son serológica y la participación de la manifestación del aumento de los títulos de anticuerpos contra un virus [12]. Además, en una serie de estudios, el aislamiento del virus de MS material también ha sido reportado [37]. A los distintos niveles de anticuerpos de virus se encuentra elevado en los pacientes con EM, pero no se ha aclarado si esta elevación está relacionada con la etiología de la EM o es un fenómeno concomitante. Muchos virus se han detectado en la autopsia CNS tejido de pacientes con EM [38, 39]. A lo largo de las últimas décadas (véase el cuadro 1 para referencias seleccionadas), entre los agentes virales relacionados con la desmielinización fueron consideradas el virus del sarampión [40], parainfluenza virus [41], distémper canino [42], virus de Epstein-Barr [43], humanos Herpes virus-6 (HHV-6) [44] y [45] retrovirus. Se acepta en general que, a pesar de la delicada métodos utilizados, aún no hay pruebas convincentes de que los virus están relacionados con la etiología de la EM, sobre todo debido a controversias entre los estudios conexos. HHV-6 en particular, es un ejemplo típico de un virus recientemente probado en ensayos con diversos detalles con el fin de investigar cualquier relación con la etiología de la EM [46]. HHV-6 fue sometida a la detección, tanto en pacientes con EM y controles sanos o pacientes que sufren de otras enfermedades neurológicas. De los pacientes fue examinado material tejido cerebral [47 - 49], MCA [50 - 52], el suero / plasma [53 - 55], y células mononucleares de sangre periférica [53 - 57] utilizando PCR [47, 48, 53 - 57] , Inmunohistoquímica [58 - 60], o in vitro del virus de ensayos de la cultura [58]. A pesar de esta detallada investigación hay una falta de una observación concluyente sobre si HHV-6 se asocia a MS [46]. La polémica que se pone de manifiesto a través de los diferentes estudios pueden ser atribuidos ni a diferencias en la sensibilidad de los métodos aplicados o de la selección de los pacientes, diferentes metodología aplicada, etc Por lo tanto, no importa si la etiología viral de la EM aún no está aclarado, Hay que destacar que la ausencia de pruebas no es necesario implicar la ausencia de pruebas [61].

De los mecanismos inducidos por el virus de la autoinmunidad CNS

A raíz de una infección con el virus, puede haber dos posibles opciones: el virus podría reactivar después de un largo período de latencia, hasta años y lyse oligodendrocitos, o más bien podría poner en marcha un desmielinizante aguda o subaguda inmunopatología. Ejemplos de la primera opción podría ser leucoencephalopathy multifocal progresiva (LMP) a través de la infección de virus JC (un papova virus humano), mientras que la posterior es el caso de la encefalomielitis TMEV modelo, así como las infecciones con virus corona, y lenti virus [62] .

Entre las principales indicaciones de la asociación de desmielinización con infección viral y una respuesta inmune destructiva de acogida a autoantigens es el caso de la encefalomielitis post-infecciosa, una complicación principalmente observado tras la vacunación contra la viruela o el virus del sarampión y, en menor ampliar, la varicela y la rubéola infección. La patología subyacente comparten similitudes con la EAE inducida en [63]. Otro ejemplo de virus de desmielinización inducida concomitante con la autoinmunidad es la que después de la infección con el coronavirus del murino en ratas. En la etapa aguda de este modelo animal desmielinización es restringido y relacionados con la infección de las células gliales del virus. Sin embargo, en etapas posteriores, en un momento en que los animales recuperarse de la infección viral, infiltrados perivasculares y ampliarse desmielinización están presentes. Una transferencia de EAE se realizó mediante la inyección activados in vitro anti-mielina linfocitos cosecha de las ratas infectadas a la vez que los animales recuperados de la infección inicial a los receptores ingenuos. El resultado fue EAE leve sin evidencia de desmielinización [64]. Este hallazgo podría indicar que la pre-exposición de los animales a los virus pudieran ser necesarias para la inducción de la desmielinización autoinmune. Del mismo modo, el distémper canino virus (paramixovirus) - desmielinización inducida ha informado de que se asocia con infiltraciones perivasculares por la demora en la siguientes fases iniciales de infección [65].

El ejemplo de TMEV - encefalomielitis inducida es probablemente la mejor que actualmente se utilizan de modelo inducida por el virus de inmunodeficiencia mediada desmielinización en ratones susceptibles. TMEV se divide en dos subgrupos: alto neurovirulenta cepas, incluyendo GDVII y FA, que causan encefalitis mortales, y de bajo neurovirulenta cepas, como DA y BeAn, que causa infección persistente y desmielinización en el ratón [66, 67]. El desmielinizante fase está precedida por una respuesta inflamatoria de los macrófagos, consistió y MHC II - Restringido T-células. Sin embargo, durante la fase desmielinizante, citotóxicos y supresores de MHC I - Restringido células T sustituir progresivamente la subpoblación inflamatoria inicial. En particular, la opinión que prevalece es que B-y de los linfocitos T desempeñan funciones en la paradójica TMEV inducida CNS enfermedad, ya que puede participar en la limpieza de virus en las células CNS durante la fase aguda de la enfermedad y agravar el proceso desmielinizante crónica en la Fase de la enfermedad, después. Por lo tanto, en este modelo, las células inflamatorias son constantes componentes de la subyacente desmielinizante proceso [68]. El gran número de B-y de los linfocitos T en las áreas desmielinizantes sugieren que el reclutamiento de estas células en el SNC es un paso importante en el proceso de destrucción de la mielina [69 - 71]. Además, la respuesta a los agentes inmunomoduladores o immunosupressent [24, 72, 73], así como la expresión de antígenos en Ia células gliales [74], ponen de manifiesto el mecanismo inmunológico de desmielinización en este modelo animal. Es la hipótesis de que la especificidad de la materia blanca primaria en la destrucción TMEV modelo depende de las células inmunes sensibilizadas-, que interactúan con el antígeno viral, más antígenos MHC en las superficies de oligodendrocitos o vainas de mielina [75]. Toda la patología subyacente comparte similitudes con el de MS, con la excepción de que en la última no se detectan virus en oligodendrocitos como en la encefalomielitis TMEV [76].

Se sugirió que la infección por el virus puede iniciar o exacerbar órgano-específicas enfermedades autoinmunes [77]. Cada vez hay más pruebas sobre los posibles mecanismos por los que la infección por el virus puede desencadenar autoinmunidad. Entre ellos están: (a) mimetismo molecular, (b) la activación espectador, y (c) la difusión de epítopo (figura 1].

(A) mimetismo molecular de novo implica la activación de las células T autoreactive debido a la reactividad cruzada entre la libre epítopos y epítopos virales durante una infección con el virus [78]. Por lo tanto, una respuesta inmune del huésped a un epítopo viral reconocerá como nonself la crossreacting epítopo de acogida incluso cuando el virus ya no está presente. El concepto de mimetismo molecular es una de las más populares teorías acerca de cómo el virus puede inducir autoinmunidad. En consecuencia, un mimetismo molecular, se ha informado entre los anti-TMEV respuestas de anticuerpos en los ratones infectados TMEV-y el componente de la mielina galactocerebroside [67]. En TMEV desmielinización inducida, de células T CD4 + respuestas a la mielina epítopos derivados a través de la difusión de epítopo CNS inicial de los daños después de aproximadamente 45-60 días después de la infección [29]. Curiosamente, un modelo de mimetismo molecular inicio de desmielinización autoinmune se desarrolló después de la infección con el virus de nonpathogenic TMEV la que se contiene una autoevaluación mielina epítopo como nativo o imitar secuencias de la inmuno-PLP139-151 epítopo. SJL ratones de la infección por infección con el virus de esa expresión de una libre epítopo imitar, directamente inducida autoreactive T con células patológicas posibles en ausencia de CFA [79]. La más tarde puede ser considerada como una gran ventaja de este modelo desde el mimetismo molecular CFA es la imposición de un compuesto químico artificial inflamatoria medio ambiente. Por otra parte, de lo que es necesario es decir, el Comité de Libertad Sindical, en la EAE como un modelo para la autoinmunidad en la EM, es "siempre" en el modelo de virus inducidos por el virus en sí. Las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas, microglia), así como la capacidad de imitar el péptido se procesa a partir de la proteína nativa de patógenos, son dos factores clave que desempeñar importante papel en el mecanismo de mimetismo molecular durante la inducción de la autoinmunidad. Además, la naturaleza de la respuesta inmune innata a los patógenos immunopathologic que determina el potencial de la cruz de reacción inducida por las células T, el sitio (s) de la infección primaria en el país de acogida y la posibilidad de que el agente patógeno a persistir, y por último La posible exigencia de múltiples infecciones con el mismo o diferentes agentes patógenos, son todos considerados como factores que contribuyen a determinar el mecanismo de mimetismo molecular [80].

PAM es uno de los objetivos más importantes en la immunopathogenesis de la EM. Además, el PAM (85-99) es un péptido de células T objetivo para los pacientes con el haplotipo HLA-DR2 mientras que el PAM (88-102) péptido puede ser un objetivo para los pacientes con otros haplotipos HLA-DR. El antígeno HLA y el receptor de células T (TCR) son factores clave en la constitución del complejo trimolecular (células que presentan antígenos - antígenos de mielina - células T) en la activación de linfocitos. Péptido vinculante de los estudios determina que MBP péptido residuos son importantes para la unión a DR2 y cuáles a TCR. Estos criterios se han aplicado para generar un mínimo de mimetismo molecular péptido en el registro de una base de datos de secuencias virales y bacterianas de la imitación de péptidos MBP (85-99). Por último, el 8 de péptidos dado realizó la actividad biológica y estimulado MBP (85-99) específicos de las células T clones. Estos péptidos no mostró significativa homología de MBP (85-99), y fueron derivados de patógenos humanos como EBV, HSV, CMV, virus de la influenza, adenovirus y [81].

(B) es la activación Bystander inespecífico autoreactive activación de las células T derivadas de la directa inflamatorios y / o necróticos efectos de la infección por el virus en el tejido en el órgano diana [82]. Este mecanismo requiere la destrucción de determinados tejidos como el CNS, la liberación de los secuestrados, como los antígenos de mielina y el aumento de la inflamación local inmune. Linfocitos se contratarían a los heridos y los CNS reactivo a la libertad de antígenos de mielina que a su vez se restimulated en la respuesta inflamatoria. En consecuencia, los linfocitos se autorreactive obtener el acceso al tejido diana sin estar implicados directamente en la procedencia inicial! El insulto o la reacción a antígenos virales. Los sucesivos dirigidos infecciones virales durante toda su vida cumplirían el requisito de la generación, activación y reclutamiento de los linfocitos autoinmunes. El papel de los virus en este mecanismo no es sólo para seleccionar el tejido, sino también para inducir una fuerte respuesta inflamatoria [83].

(C) la difusión de Epitope se caracteriza por un aumento de la respuesta inmune de un epítopo antigénico iniciar a diferentes epítopes en la misma molécula (intramolecular propagación) o a un epítopes antigénicos diferentes en una molécula (intermolecular propagación). La adición de la mielina epítopos inmunogénicos funcional a la original epítopos virales en la infección TMEV, representa un ejemplo clásico de la difusión de intermolecular epítopo [29, 84]. En particular, las células en respuesta a los principales epitope139 PLP-152, aislada de los ganglios linfáticos de TMEV ratones infectados, tienen la capacidad de demyelinate organotypic culturas de la médula espinal. No se obtuvieron resultados similares cuando las células fueron estimuladas con PAM. Estos resultados sugieren que en los animales infectados con TMEV, la propagación de la respuesta inmune de TMEV a PLP ha significado funcional, y es específico [85] las células T específicas para un secundario, no de reacción cruzada epítopo, PLP178-191, se han Informó a mediar en la primaria de la recaída clínica [86]. Este fenómeno se ha descrito en una serie de enfermedades autoinmunes, incluido TMEV [87 - 90]. Más importante aún, ingenuo células T inflammed entrar en la CNS y se activan por las células presentadoras de antígeno para iniciar la difusión de epítopo [91].

Degeneración axonal en la EM: ¿Hay algún valor de los virus?

Axones dañados son comunes en las lesiones de la esclerosis múltiple, y axonal transection patológica puede ser el correlato de la irreversibles alteraciones neurológicas en esta enfermedad [92]. Degeneración axonal ha sido identificado como el principal factor determinante de la discapacidad neurológica irreversible en los pacientes con EM. Prueba de la lesión axonal - relacionados con la hipótesis es proporcionada por los modelos animales con axonal primaria de la mielina o de la patología, patológico y de la resonancia magnetica o los estudios sobre pacientes con EM [93]. Interrupción de los axones se observa tanto en EAE y TMEV modelos [94].

Una correlación entre la inflamación y la pérdida axonal con discapacidad neurológica ha informado en crónica con recaídas-EAE. En la etapa aguda, inflamación CNS, pero no la pérdida axonal, correlacionado con el grado de la discapacidad neurológica. En cambio, fijo neurológico EAE crónica en correlación con la pérdida axonal. Como propuesta para la EM, estas observaciones implican una relación causal entre la inflamación, pérdida axonal, y la discapacidad neurológica irreversible [95, 96]. También se ha demostrado que en TMEV modelo de desmielinización en la médula espinal es seguido por una pérdida de tamaño medio a grande mielinizadas fibras. Mediante la medición de la médula espinal zonas, de motor de potenciales evocados, y de la coordinación motriz y el equilibrio, la pérdida axonal siguientes desmielinización está decidido a estar asociado con anormalidades electrofisiológicas y fuertemente correlacionada con la reducción de la coordinación motora y atrofia de la médula espinal. Estos resultados demuestran que la pérdida axonal primaria pueden seguir, inmune mediada por desmielinización en el SNC y que la gravedad de la pérdida axonal se correlaciona casi perfectamente con el grado de atrofia de la médula espinal y el déficit neurológico [97, 98].

Lesión axonal difusa comienza temprano en la aparición de la enfermedad y se correlaciona con el grado de inflamación en las lesiones, lo que indica que las influencias inflamatorias desmielinización axonal patología durante EM con recaídas y remisiones (RR-MS) [93]. Sin embargo, aún existe lesión axonal en la sustancia blanca normal que aparecen [99] en la que la inflamación puede ser mínima o ausente. Además, el hecho de que en la actualidad se aplica inmunomoduladores y immunosuppresants difícilmente pueden detener o incluso revertir el largo plazo la discapacidad y la neurodegeneración subyacente, podrá, además, indicar que no existe una relación absoluta entre el nivel de la inflamación y la ampliación de la degeneración axonal y la pérdida. Además, las pruebas de daño axonal generalizada en la primera etapa clínica de la esclerosis múltiple reduce la validez del concepto de que la patología axonal de la EM es el resultado final de la fase inflamatoria de los repetidos acontecimientos [100].

Interesante información sobre un posible mecanismo de lesión axonal en virtud de la cual puede existir sin concomitante desmielinización, puedan surgir de TMEV modelo animal. El alcance y la ubicación de la lesión axonal siguientes infecciones con DA y GDVII, TMEV cepas, se investigó [101]. En la infección por el virus de DA, lesión axonal se detectó ya a partir del 1 semana después de la infección. El número de axones dañados han incrementado a lo largo del tiempo. Durante la fase subclínica, 2 y 3 semanas después de la infección, lesión axonal se asocia a la infiltración del parénquima de microglia y las células T, y el antígeno viral y los axones dañados se presente dentro de vainas de mielina intacta. Sin embargo, desmielinizante inflamatoria vigorosa lesiones no fueron vistos hasta la fase crónica (4 semanas después de la infección). En la infección por el virus de GDVII, extensa lesión axonal se observó 1 semana después de la infección, sin asociación con la inflamación, virus, o desmielinización. La distribución de los heridos o de los axones dañados en ambos GDVII infección por el virus y la fase temprana de la infección por el virus de DA corresponden a regiones donde la desmielinización posteriores se produjeron durante la fase crónica de la infección por el virus de DA. Estos hallazgos indican que la lesión axonal puede no seguir, sino más bien el anuncio de desmielinización en algunos modelos de virus. Alguien puede, por consiguiente, la hipótesis de que la lesión axonal observado durante las primeras etapas de la EM o en la que aparece la materia blanca normal, podría atribuirse a la activación de un virus aún no identificado. La misma o similar virus puede contribuir aún más a través de la autoinmunidad inducida por la lesión axonal durante etapas posteriores de la comprobación definitiva de desmielinizante inflamatoria proceso.

Existen dos modelos animales que actualmente se utilizan en la investigación MS: EAE y TMEV. Ambos modelos contribuido a un mayor entendimiento de la EM y en el desarrollo de terapias clínicas [6]. Aunque desde un primer punto de vista que puede representar fanáticos partidarios de la autoinmunes, ya sea viral o de la hipótesis sobre la etiología de la EM, se hace evidente después de que los dos modelos se complementan entre sí. Ambos sistemas son herramientas poderosas para un estudio a fondo de la neuroinflammatory mecanismos potencialmente implicados en la EM fisiopatología. El análisis de los éxitos y los fracasos terapéuticos con ambos modelos también pueden ayudar al desarrollo de más dirigida, positiva los tratamientos para la EM que tienen menos efectos negativos [102].