Trials, 2006; 7: 3-3 (más artículos en esta revista)

Fallas en el diseño, análisis e interpretación de Pfizer del antifúngico voriconazol y de los juicios de sentido crítico posteriores citas

BioMed Central
Karsten J Jørgensen (kj@cochrane.dk) [1], Helle Krogh Johansen (hkj@cochrane.dk) [1], Peter C Gøtzsche (pcg@cochrane.dk) [1]
[1] El Nordic Cochrane Centre, Rigshospitalet, de Copenhague, Dinamarca
[2] Instituto de Microbiología Médica e Inmunología de la Universidad de Copenhague, Dinamarca

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Resumen

Hemos descrito previamente cómo una serie de ensayos patrocinado por Pfizer de su fármaco antifúngico, fluconazol, en pacientes oncológicos con neutropenia minusválidos el control de drogas, la anfotericina B, por fallas en el diseño y análisis. Se describen problemas similares en dos ensayos pivotales de Pfizer es nuevo agente antimicótico, voriconazol, publicado en una prestigiosa revista. En un ensayo de no inferioridad, voriconazol fue significativamente inferior a amphothericin B liposomal, pero los autores concluyeron que voriconazol es una alternativa adecuada. El segundo ensayo utilizado amphothericin B deoxycholate como comparación, pero los discapacitados de drogas al no exigir la validez de la medicación para reducir la toxicidad relacionada con la infusión o con la sustitución de líquidos y electrólitos para reducir la nefrotoxicidad, aunque la duración prevista del tratamiento fue de 84 días. Voriconazol fue dada por 77 días en promedio, pero en la comparación de sólo 10 días, lo que impide una comparación significativa.

En una muestra aleatoria de 50 referencias a estos ensayos, encontramos que las conclusiones eran en su mayoría injustificadas acríticamente propaga. Es especialmente sorprendente que las críticas planteadas por la FDA en relación con el primer juicio sólo fue citado una vez, y que ninguno de los artículos a que los defectos obvios en el diseño de la segunda prueba.

Sugerimos que los editores de garantizar que el resumen refleje de manera equitativa en el resto del documento, y que las revistas no se impone ningún límite de tiempo para aceptar las cartas que señalan graves deficiencias en un estudio que no se han señalado antes.

Introducción

El agente antifúngico anfotericina B es un medicamento muy eficaz [1, 2], que a menudo es utilizado en la comparación en los ensayos de nuevos fármacos antifúngicos. Hemos descrito previamente cómo una serie de ensayos patrocinado por Pfizer de su fármaco antifúngico, fluconazol, en pacientes oncológicos con neutropenia minusválidos el control de drogas, la anfotericina B, por fallas en el diseño y análisis [3]. La anfotericina B es generalmente administrado por vía intravenosa [1, 2], pero la mayoría de los pacientes en ensayos de Pfizer fueron asignados al azar a la anfotericina B oral, que se absorben mal y no un tratamiento establecido.

Tres de estos ensayos fueron grandes y comprende el 43% de los pacientes que estaban disponibles para nuestro meta-análisis de la anfotericina B frente a fluconazol [3]. En estos ensayos, los pacientes que habían sido asignados al azar a tres armas, la tercera droga que se nistatina, pero los resultados de la anfotericina B se combinaron con los resultados de la nistatina. Esto es sorprendente, ya que esta droga es reconocido como ineficaz en estas circunstancias, que nos confirma en un meta-análisis de ensayos con nistatina [3]. A pesar de las reiteradas peticiones, ni los autores de los ensayos ni Pfizer nos proporcionó datos por separado para cada una de las tres armas en estos estudios.

Fallas en los procesos de voriconazol

Ahora el informe de los problemas de diseño y análisis de ensayos de Pfizer sobre su nuevo agente antimicótico, voriconazol. Se identificaron dos ensayos elegibles para nuestra revisión sistemática de voriconazol [4]. Los dos fueron grandes, patrocinado por Pfizer, y publicado en The New England Journal of Medicine en 2002 [5, 6]. Al igual que con nuestro examen anterior [3], la primera autores disminuido o no están en condiciones de responder a nuestras preguntas y se refirió a Pfizer, que en este caso siempre una respuesta.

El primer juicio fue un ensayo de no inferioridad que voriconazol frente a amphothericin B liposomal como tratamiento empírico de la fiebre de origen desconocido en pacientes con cáncer neutropénico, utilizando una variable combinada con 5 resultados por separado [5]. Voriconazol fue inferior a amphothericin B liposomal según los autores "pre-determinados criterios, e incluso mucho peores según el análisis pre-especificado plan, que el personal de la FDA señaló en una carta posterior a la revista [7]. Más pacientes fallecieron en el grupo de voriconazol y una reducción significativa reivindicada en la llamada "gran avance" de infecciones por hongos en favor de voriconazol desaparecido cuando las infecciones arbitrariamente excluidos de análisis se incluyeron. Los autores definen resultados en infecciones fúngicas, como los confirmados más de 24 horas después de la matrícula. La razón de 24 horas de corte punto de referencia para excluir las infecciones por hongos del análisis no se explica. Se hicieron búsquedas en las referencias según la justificación de este punto de corte en el artículo, pero no pudo encontrar toda la información pertinente. No hemos visto ese punto de corte en cualquiera de los más de 70 otros ensayos de terapia antifúngica hemos examinado [1 - 4, 8], y, en un estudio posterior de caspofungina, el mismo primer autor que se utiliza ahora de 48 horas Punto de corte para el mismo resultado, en la misma revista, y de nuevo sin ninguna justificación o explicación [9].

Creemos que el uso de puntos de corte arbitrarios crea prejuicios. Cuando se incluyen las infecciones de referencia que persisten a pesar del tratamiento, encontramos 15 vs 23 infecciones (P = 0,27) [4], mientras el informe se señaló el juicio 8 versus 21 infecciones (P = 0,02) [5]. Nuestro análisis no sólo es imparcial, sino que también es la clínicamente relevante, ya que los pacientes con infecciones de referencia son parte de la realidad clínica cuando los pacientes son tratados por sospecha de una infección fúngica.

El resumen es muy engañosa. A pesar de que voriconazol fue claramente inferior a amphothericin B, que llegó a la conclusión de que "El voriconazol es una alternativa adecuada a los preparativos amphothericin B" y se refirió al "avance" de infecciones por hongos y una diferencia significativa en la nefrotoxicidad, arbitrariamente definida como 1,5 veces Aumento de la base de referencia los valores de creatinina s-, que desapareció por completo cuando la definición habitual de un aumento de 2 veces se utilizó [5]. Veintinueve versus 32 pacientes tenían un aumento de 2 veces, mientras que 43 versus 80 pacientes experimentaron un aumento de 1,5 veces (P <0,001).

El segundo ensayo tenía defectos de diseño. Se voriconazol frente a amphothericin B deoxycholate en el tratamiento de las infecciones invasivas por Aspergillus [6]. El deoxycholate preparación se utilizó sin los requisitos para la pre-medicación, que en general se recomienda para reducir la toxicidad relacionada con infusión, o con la sustitución de líquidos y electrólitos tal como se aconseja para reducir la nefrotoxicidad, que puede ser prácticamente abolido por esta precaución [10, 11]. Estas omisiones son especialmente preocupante teniendo en cuenta que la duración prevista del tratamiento fue de 84 días. Voriconazol fue dada por 77 días en promedio, pero en la comparación de sólo 10 días, lo que impide una comparación significativa de los dos fármacos.

Las referencias a los ensayos imperfecto

Tanto los informes de los ensayos han sido ampliamente citado. Al 23 de noviembre de 2005, el documento de Walsh et al. Ha sido citado 192 veces y el documento de Herbrecht et al. 344 veces [12]. Seleccionamos al azar 50 artículos de cualquier tipo, por ejemplo, informes de investigación, comentarios, editoriales y cartas, que cita un informe de prueba (25 para cada uno de los informes) para dilucidar si las cotizaciones refleja acríticamente las principales conclusiones de los informes de ensayos. Dos artículos que fueron seleccionados por coincidencia de ambos grupos se sustituye por el siguiente en la lista de asignación al azar (véase la lista definitiva en el archivo adicional 1]. También estudió los conflictos de intereses, que se define como autor de uno de los citados informes de ensayos; ser un empleado de Pfizer; ser un consultor, orador o en el consejo asesor de Pfizer; o ser autor de un artículo sin declaración de los conflictos de Interés, pero que han declarado un conflicto de intereses en relación con Pfizer en otro de los artículos incluidos.

Dos autores evaluaron de forma independiente cada uno de los artículos y las diferencias se resolvieron mediante discusión. Se excluyeron los que citó los artículos 10 Walsh et al. Y 7 artículos citando Herbrecht et al. Ya que no se refería a ninguna de las principales conclusiones, pero para cuestiones de menor importancia, por ejemplo, la hepatotoxicidad.

Cinco de los 15 artículos que incluyeron citado Walsh et al. Aceptado que su principal conclusión 7 señaló que no inferioridad no se ha demostrado. Siete artículos se menciona el intervalo de confianza por Walsh et al., Mientras que sólo un artículo referido al intervalo de confianza publicado por la FDA. Seis artículos señaló que voriconazol llevó a romper-a través de un menor número de infecciones que uno señaló que no se trataba de un protocolo definido de éxito y otra mencionó problemas con la multiplicidad de resultados sin subsidio para múltiples ensayos, como también se señala por la FDA. Dos artículos voriconazol alegó que había menos nefrotoxicidad que uno observó que las proporciones que había una duplicación de la creatinina sérica fue similar. Sólo el 3 artículos con autores había un conflicto de intereses, y sólo una crítica fue planteado en estos.

Ninguno de los 18 artículos que incluyeron citado Herbrecht et al. Planteó ninguna crítica de la concepción de este juicio y sólo uno mencionó que se han planteado preocupaciones acerca de "las diferentes duraciones del tratamiento, así como la posibilidad de excesivas interrupciones en el brazo anfotericina", pero los autores se dice, en el Siguiente frase, que: "la conclusión de que voriconazol es superior a la anfotericina B para el tratamiento de la aspergilosis invasiva ha sido acogida con beneplácito por la mayoría de los médicos" [13]. Once autores de los artículos había un conflicto de intereses.

Discusión

Creemos que la evidencia disponible no puede apoyar una recomendación al uso de voriconazol en lugar amphothericin B inmune-suprimidas en los pacientes de cáncer como amphothericin B dado en circunstancias óptimas fue significativamente mejor que el voriconazol.

Los autores de ambos informes, sin embargo, el juicio señaló a conclusiones positivas sobre voriconazol. Tales conclusiones injustificadas positivos, pero puede ser muy útil para el patrocinador del departamento de marketing, en particular cuando se publicó en una prestigiosa revista con un alto factor de impacto. Diarios, que permiten la publicación de documentos y conclusiones engañosas de los ensayos patrocinados por la industria también se benefician. En primer lugar, los ingresos por concepto de reimpresiones pueden ser muy grandes [14]. En segundo lugar, las empresas pueden drogas orquestar una gran serie de documentos escritos fantasma-[15] de que la cita conclusiones favorables. Esta práctica puede aumentar la revista de mayor factor de impacto, que se suma a la revista de gran reputación, pero en realidad la baja el factor de impacto como medida de calidad y confiabilidad.

Se encontró que la injustificada conclusiones eran en su mayoría acríticamente propagadas en los artículos subsiguientes. Es especialmente sorprendente que las críticas planteadas por la FDA sólo fue citado una vez, y que ninguno de los artículos que cita el informe de ensayo Herbrect et al. Tomó nota de las evidentes fallas en el diseño de este ensayo. Sólo podemos adivinar lo que son las razones para esto, pero deseamos señalar que el número de autores con conflictos de interés que hemos observado es probable que sea un bruto inferior a la realidad. Esto se sustenta en el hecho de que The New England Journal of Medicine durante dos años ha sido capaz de recabar y publicar sólo una Farmacoterapéutica artículo sobre una nueva forma de tratamiento después de la revista había introducido una política de que los autores de los comentarios y editoriales no habría Ningún interés financiero en una empresa (o de su competidor), que hace que un producto examinado en el artículo [16]. La revista, por consiguiente, ha cambiado la política a "cualquier interés financiero importante".

Creemos que es un problema para la atención de la salud que las referencias a la investigación defectuosa puede ser tan acrítico como lo demostramos y sugieren nuevas investigaciones en esta área. Otros problemas con las referencias que a menudo son predominantemente seleccionar los artículos anteriores que tuvo la más favorable conclusiones [17 - 19] o conclusiones [19, 20], o exagerar o distorsionar los resultados [19].

Conclusión

Estamos de acuerdo con el ex editor del British Medical Journal que las revistas médicas pueden servir como una extensión del brazo de marketing de la industria farmacéutica [14]. Esto es difícil de evitar, incluso en el caso de las revistas de prestigio con una cuidadosa revisión por pares. Sin embargo, debería ser relativamente fácil de garantizar que el resumen refleje de manera equitativa en el resto del documento, que actualmente se encuentra a menudo no es el caso [21, 22]. Por otra parte, las revistas no debería tener ningún límite de tiempo para aceptar las cartas que señalan graves deficiencias en un estudio que no se han señalado antes [23].

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

HKJ PCG y concibió el proyecto. El primer borrador fue escrito por KJJ y revisado por HKJ y PCG.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Contiene 25 referencias a los seleccionados al azar por el juicio de Walsh et al. Y 25 referencias seleccionadas al azar para el juicio por Herbrecht et al.