Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 2-2 (más artículos en esta revista)

Métodos para la síntesis de polyhydroxylated piperidines por diastereoselective dihydroxylation: Explotación de los dos-direccional síntesis de las aza-C-vinculada disacárido derivados

BioMed Central
Andrew Kennedy (andrew.2.kennedy @ gsk.com) [1], Adam Nelson (asnelson@leeds.ac.uk) [2], Alexis Perry (chmape@leeds.ac.uk) [3]
[1] Química Sintética, Desarrollo de Productos Químicos, GlaxoSmithKline, Gunnels Wood Road, Stevenage, Hertfordshire, SG1 2NY, UK
[2] Facultad de Química, Universidad de Leeds, Leeds LS2 9JT, Reino Unido y estructurales Astbury Centro de Biología Molecular de la Universidad de Leeds, Leeds LS2 9JT, UK
[3] Facultad de Química, Universidad de Leeds, Leeds LS2 9JT, UK

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Resumen
Antecedentes:

Muchos polyhydroxylated piperidines son inhibidores de las enzimas de procesamiento de oligosacáridos, glycosidases y glycosyltransferases. Aza-C-vinculada disacárido miméticos son compuestos saturados en la que el nitrógeno y el oxígeno polyhydroxylated heterociclos están unidas por un cable conductor de carbono. La saturación de oxígeno heterocycle tiene el potencial de imitar la de partir de azúcar en una reacción catalizada glycosidase-aza-y C-miméticos vinculados disacárido puede, por tanto, ser más potentes inhibidores de estas enzimas.

Resultados:

El alcance, las limitaciones y diastereoselectivity de la dihydroxylation de stereoisomeric 2-butil-1-(tolueno-4-sulfonyl) -1,2,3,6-Tetrahidro-pyridin-3-ols se discute. A falta de un 6-sustituyentes en el anillo piperidine, la Upjohn (cat. OsO 4, NMO, acetona-agua) y Donohoe (OsO 4, TMEDA, CH 2 Cl 2) permitir que las condiciones complementarias diastereoselective functionalisation del alqueno de la (* 2R 2R, 3R 3R *) diastereoisomer. Sin embargo, en presencia de un 6-sustituyentes, la reacción es controlada en gran parte por efectos estéricos con ambos reactivos. El más sintéticamente útil protocolos son explotados en los dos-direccional síntesis de las aza-C-vinculada disacárido análogos. Un bidireccionales del anillo de expansión oxidativo se utilizó para preparar bis-enones como (2R 2R, 6S 6S, 2 'S)-6-metoxi-2-(6-metoxi-3-oxo-3 ,6-dihidro-2H 2H-pyran-2-ylmethyl) -1 - (tolueno-4-sulfonyl) -1,6-dihidro-2H 2H-pyridin-3-uno de la correspondiente difuran. Su sustitución selectiva de N, O acetal era posible. La estereoquímica resultado de un bidireccionales del Luche reducción paso fue diferente en los dos anillos heterocíclicos, y depende de la conformación del anillo. Por último, bidireccionales del diastereoselective dihydroxylation dado siete diferentes aza-C-vinculada disacárido análogos.

Conclusión:

Un bidireccionales del enfoque puede ser explotado en la síntesis de aza-C-vinculada disacárido miméticos. A diferencia de los enfoques anteriores a moléculas similares, ninguno de los dos anillos heterocíclicos está directamente derivado de un azúcar, que permite miméticos con inusuales configuraciones que se han de preparar. El trabajo demuestra que las moléculas altamente unsymmetrical podrán ser preparados usando un enfoque direccional. El deprotected compuestos podrían tener el potencial de los inhibidores de las enzimas de procesamiento de oligosacáridos y químicos como instrumentos en las investigaciones genéticas.

Introducción

Muchos polyhydroxylated piperidines son potentes inhibidores de las enzimas de procesamiento de oligosacáridos, glycosidases y glycosyltransferases. [1 - 3] Por ejemplo, deoxymannojirimycin, 1, y deoxynojirimycin, 2, y son selectivos manosidasa inhibidores respectivamente. [4, 5] En estas moléculas, El átomo de nitrógeno se protonan en el pH fisiológico y el estado de transición para la reacción catalizada-glycosidase se simula con eficacia. [6] Glycosidase inhibidores tienen potencial en el tratamiento de infecciones virales, [7 - 10] cáncer [11, 12] y la diabetes y otras Trastornos metabólicos. [13 - 15]

Aza-C-vinculada disacáridos, como la 3, poseen una segunda unidad de azúcar que pueden asemejarse a la de partir de azúcar y, por lo tanto impartir una mayor selectividad y potencia de los dirigidos enzima. El β-C-vinculada azamannose-(1 → 6) - análogo de la glucosa 3, por ejemplo, inhibe fuertemente amyloglucosidase (IC 50 = 12 μ M) [16]. Aza-C-vinculada disacárido miméticos son altamente resistentes a los químicos y enzimáticos hydolysis Porque un grupo de metileno sustituye a la exo-oxígeno glucosídico de la vinculación, y el lábil O / N acetal funcionalidad es evitado. La conformación de aza-C-glucósidos vinculados parece ser en gran medida por 1,3 - syn diaxial interacciones [17].

En este artículo se hace un informe general, bidireccionales del enfoque de (1 → 1 ') - aza-C-disacárido miméticos. A diferencia de anteriores síntesis de aza-C-disacáridos, [16, 18 - 23] ni de los anillos heterocíclicos está directamente derivado de un azúcar, y, por lo tanto, con los análogos no naturales o inusuales configuraciones pueden ser fácilmente preparado. Nuestra estrategia de síntesis se expone en el Esquema 1. Hemos demostrado previamente que la configuración de 1,3-amino derivados del alcohol, como la 10, puede ser controlada mediante la adición de un litio enolate a un N-sulfinyl imine (→ 9, por ejemplo) y de reducción de diastereoselective (Esquema 2] . [24 - 32] Dos-direccional [33] oxidativo anillo expansión de 1,3-difuryl 1,3-amino derivados del alcohol 4 darían un densamente funcionalizado bis-enone que debería estar preparada para seguir functionalisation. El término "dos-direccional de síntesis" es usualmente usado para describir la elaboración de sustratos simétrica; [33] en el presente trabajo, se aplicará un enfoque direccional dos a la síntesis de compuestos altamente unsymmetrical. De hecho, una potente característica de nuestro enfoque es la posibilidad de cambiar entre dos y uno-direccional sintéticas medidas, por ejemplo la sustitución selectiva de la piperidinil N, O-acetal debe ser posible para el rendimiento enones bis-5. Bidireccionales del diastereoselective reducción (→ 6) y el rendimiento se functionalisation protegidas aza-C-vinculada disacárido análogos de 7. Siempre que la estereoquímica resultados de la reducción y functionalisation medidas pueden ser controlados, como se ha demostrado para el C-monosacárido sustituido [34] y C-vinculada disacárido miméticos, [35 - 37] una amplia gama de diversos stereochemically aza-C-vinculado Disacárido análogos podrían estar preparados (véase piperidine anillo de los sistemas de AD y tetrahydropyran anillo sistemas d, d 'y e).

(† En el presente trabajo, los productos finales están etiquetados según la configuración de la piperidine (AD) y tetrahydropyran (d, d 'o e) los sistemas de anillos. Tenga en cuenta que el anillo de los sistemas d y d' son enantiomérica.)

Resultados y discusión
Síntesis de los sustratos de reacciones modelo dihydroxylation

Métodos para la diastereoselective functionalisation de piperidines fueron desarrolladas utilizando un modelo racemic anillo sistema. Oxidativo anillo de expansión [38] de la 2-furil sulfonamidas 11, preparado por adición de n-butilo de litio a la N-tosyl imine de 2-furaldehyde, [39] fue seguido de la protección a la producción piperidin-3-one 12 ( Esquema 3]. El N, O acetal fue sustituido, [40] tanto por reducción (→ 13) y por allylation (→ 14); el allylation reacción fue muy diastereoselective (> 95: <5 syn: anti), presumiblemente como resultado de Stereoelectronic una fuerte preferencia por la pseudo-axial ataque a la intermedia iminium ion (con un pseudoaxial pseudoaxial [40] sustituyentes butilo) (Figura 1]. El 2,6 - cis relativa configuración y pseudo-triaxial conformación de los 14 han sido previamente establecidos por cristalografía de rayos X. [40]

El pyranones 12, 13 y 14 se redujeron bajo Luche's [41, 42] condiciones (Esquema 4]. En cada caso, la reducción fue muy (> 95: <5) diastereoselective a favor de la sin alcohol. El diastereoselectivity deriva de pseudo-axial ataque a la conformación gauche desfavorable en el que las interacciones entre el butilo toluenesulfonyl y grupos (y, en su caso, el grupo metoxi o de alilo) se minimizan (Figura 2]. [40] El allylic alcoholes 15 y 18 se Epimerised por Mitsunobu [43, 44] para obtener la inversión de la lucha contra allylic alcoholes 16 y 19.

Diastereoselective dihydroxylation de un modelo de sistema

El diastereoselectivity de la dihydroxylation el modelo de los compuestos 15 y 17 - 19 se estudió con tanto Upjohn [45] (cat. OsO 4, NMO, acetona-agua) y Donohoe's [46] (OsO 4, TMEDA, CH 2 Cl 2, -78 ° C) las condiciones de reacción (Esquema 5 y Tabla 1]. En general, las mezclas de crudo de reacción se peracetylated, analizadas por 500 MHz espectroscopía de RMN de 1 H, y posteriormente purificados. El objetivo del estudio fue investigar el alcance y diastereoselectivity de la dihydroxylation reacciones hasta el punto de que sintéticamente útiles y métodos complementarios surgido, la mayoría de las reacciones fueron de utilidad que posteriormente son explotados en los dos-direccional síntesis de las aza-C-vinculada disacárido derivados.

Para el syn allylic alcoholes 15, 17 y 18, en virtud de la dihydroxylation Upjohn condiciones era muy diastereoselective (→ 20A, 21A y 22A): dihydroxylation ocurrido a la lucha contra el grupo hidroxilo, y sin ninguno de los productos pueden ser detectados en el 500 MHz 1 H espectros RMN de las mezclas de crudo de reacción (véase la figura 3, y las entradas 1 bis, 3 bis y 5, Cuadro 1]. En el caso de 18, el dihydroxylation de alilo el grupo no era diastereoselective, 50:50 y una mezcla de epímeros se obtuvo. El stereoelectronic preferencia por dihydroxylation anti allylic a un grupo hidroxilo se ha reconocido previamente. [45] Los rendimientos de las reacciones fueron más bien variable. Buenos rendimientos se obtuvieron con los sustratos 15 y 17, pero, con la allylated sustrato 18, el producto esperado, 22A, fue acompañado por el epimeric separables de los subproductos, 23: tal vez, la lucha contra la dihydroxylation selectiva de los internos alqueno es seguido por Eliminación de las resultantes osmate éster. Por otra parte, el subproducto 23 pueden ser el resultado de la oxidación de los correspondientes α, β-insaturados cetona, [47] seguido de adición conjugada.

El dihydroxyation de la lucha contra allylic alcohol 19 Upjohn bajo condiciones no es sintéticamente útil (entrada 8 bis, en el cuadro 1]. Aunque el mando a distancia dihydroxyation de alilo grupo fue rápida, la dihydroxylation de alqueno interior era extremadamente lento, y un 26% el rendimiento de los mono-dihydroxylated producto se obtuvo 24. Las dos caras de los internos alqueno están protegidas por vecinos de grupos de seudo-axial que debe obstaculizar el enfoque de los reactivos. Cuando dihydroxylation del alqueno menos reactiva existe, el resultado estereoquímica de las reacciones era común, [45] el rendimiento syn producto 22C en bajo rendimiento. Además, la reacción fue plagado por problemas con la eliminación - de la producción de β-hidroxi cetona 23 - que anteriormente había tropezado (véase la dihydroxylation de 18, supra). Lamentablemente, después de peracetylation del producto crudo, dihydroxylation de los restantes, de 24 de alqueno Donohoe en virtud de la reacción de condiciones no era posible.

El dihydroxylation reacciones Donohoe realizó a través de la reacción de las condiciones eran, en cierta medida, complementarios (por ejemplo, comparar entrada 1a con 1b, 2a y entrada con 2b, Tabla 1]. Con el syn allylic alcohol 17, fue muy dihydroxylation (> 95: <5) syn selectivo, con un rendimiento de la triacetato 20B en el 70% de rendimiento después de peracetylation (1b entrada, Tabla 1]. Hemos observado anteriormente que la pseudo-ecuatorial allylic similares de los grupos hidroxilo dihydropyrans no ha podido dirigir el proceso dihydroxylation. [34 - 37] Aquí, sin embargo, sin dihydroxylation es altamente selectiva, tal vez porque la allylic alejadas de la posición del grupo hidroxilo es Unsubstituted (véase la figura 3]. De hecho, la introducción de un allylic grupo metoxi en la posición 6 del anillo piperidine, sin que el grupo hidroxilo, impidió syn dihydroxylation: la faz de la alqueno 15 - syn que es a la vez la hidroxi y grupos metoxi - es sumamente dificultado , Y un muy bajo rendimiento de los productos de lucha contra 21A se obtuvo (1b comparar la entrada con entrada 3b, Tabla 1].

El dihydroxylation de la lucha contra allylic alcohol 19 es predominantemente dirigido por el grupo hidroxilo, y de los productos 22C y 22D se obtuvieron en el 26% y 8%, respectivamente, después de un rendimiento bastante lenta reacción de acetilación (entrada 8 B, Tabla 1]. Aquí, con la p-butilo y toluenesulfonyl pseudoaxial posiciones en grupos, [40] ni la faz de la alqueno se ve obstaculizada por dos allylic sustituyentes, y se observó bajo diastereoselectivity (véase la figura 3]. Sorprendentemente, la pentaacetate 22D se obtuvo como una única cadena lateral epímero.

Determinación de la configuración de los productos dihydroxylation

La relativa configuraciones y conformaciones de la piperidines 20 - 22 se determinaron utilizando una combinación de tres criterios: (a) el análisis de la magnitud de las constantes de acoplamiento vecinales (véase el cuadro 2], (b) a través de la observación de espacio-nOe correlaciones, y (C) el uso de la modelización molecular MMFF campo de fuerza. La determinación de la configuración familiar y de la conformación piperidines 20A, 20B, 21A y 22A fue sencilla debido a la observación de las grandes constantes de acoplamiento entre pares de protones axial en el anillo piperidine. Figura 4 resume el diagnóstico nOe conexiones para el piperidine 22A.

Minimización de las estructuras de 22C y 22D permitido su terreno estado conformaciones que se predijo. El piperidine 22C se encontró notablemente a adoptar una silla sin distorsiones-como conformación con cinco axialmente orientado a sustituyentes: presumiblemente esta conformación minimiza 1,2-gauche interacciones a pesar de los 1,3-diaxial interacciones que son necesarios efectuados. [48, 49 ] En contraste, 22D rellena distorsionada conformación barco, presumiblemente con el fin de evitar desfavorable 1,3-diaxial interacciones entre el grupo acetoxy C -4 y -2 C y -6 C metileno grupos de la alternativa silla conformer. NOe conexiones de diagnóstico para la piperidines 22C y 22D se resumen en la Figura 5.

Dos-direccional síntesis de las aza-C-vinculada disacárido derivados

Con el alcance, las limitaciones y la complementariedad de la dihydroxylations establecido, los que acudimos a los dos-direccional síntesis de las aza-C-vinculada disacárido derivados. Las materias primas necesarias se prepararon a partir de la 1,3-amino derivados del alcohol syn 1,3 - 1,3 y anti - 10 (Esquema 6]. Tratamiento de la difuryl 1,3-sulfinimido alcoholes syn 1,3 - 1,3 y anti - 10 tamponada con NBS en THF-agua precipitiated oxidación de las sulfamidas y bidireccionales del anillo de expansión de los dos anillos de furano; [50] fueron los productos en bruto Convertido en el correspondiente metil N, O y O, O acetales 28 y 32. Como señaló anteriormente, [34 - 38, 48, 49], el pariente de configuración de la N, O acetales fue completamente controlada (2,6 cis: trans 2,6> 95: <5) y la de la O , O acetales fue mal controlada (2,6 cis: 2,6 transeuropeas 34:66). Sustratos necesarios El 28 y 32 se obtuvieron en moderada (29-34%) el rendimiento de más de dos pasos de síntesis.

(‡ Los descriptores cis y trans (ver esquemas 6 y 8] se refieren a los 2,6 estereoquímicas disposición de los sustituyentes (sustituido metileno y metoxi) en el anillo dihydropyran.)

Para la síntesis de la allylated y la reducción de sustratos, los productos en bruto fueron tratados directamente con boro trifluoruro etherate y bien allyltrimethylsilane o triethylsilane. Se puede pasar limpiamente a una síntesis ya que la direccional N, O acetales son mucho más susceptibles a la sustitución de las condiciones en virtud de la reacción. En cada caso, los productos requeridos (26 y 30) se obtuvieron en moderada (30-37% 67-71%, es decir paso) la producción durante los tres pasos como sintéticas 66:34 mezclas de anomers. No obstante, el rendimiento se consideró aceptable porque, a lo largo de los tres pasos, importantes complejidad estructural se han introducido como consecuencia de la bidireccionales del enfoque de la naturaleza (sulfonamidas oxidación, dos expansiones oxidativo anillo, dos reacciones de protección y una N, O acetal Sustitución de reacción).

La etapa se fija para el bidireccionales del functionalisation de los anillos heterocíclicos. Aunque se han podido aislar transeuropeas - 30 como un solo anomer cuidado por cromatografía de columna, el bis-enones 26, 28 y 32 se utilizaron directamente en la reducción de los pasos como las mezclas 66:34 anomeric. Bidireccionales del Luche [41, 42] reducción de la enones bis-26, 28, trans - 30 y 32 es de alto rendimiento y altamente (> 95: <5) diastereoselective. Afortunadamente, el anomers de los alcoholes allylic bis-27, 29 y 33 son separables por cuidado de la columna de cromatografía. La estereoquímica Luche resultado de la reducción ha sido notable: a pesar de la reacción ha sido muy diastereoselective en los dos anillos heterocíclicos, el sentido de la inducción es diferente en cada caso. Presumiblemente, la estéricos demandas de los heteroátomos (N-tosyl y O) de control de la conformación reactiva de la heterociclos. El más exigentes sterically N-tosyl grupo de las fuerzas de la piperidone anillos de adoptar 1,2,6-tri-axial pseudo-conformaciones: [40] aunque el agente reductor todavía se acerca a la cetona de una pseudo-dirección axial, el resultado neto es estereoquímicas Diferentes (véase la figura 6].

La configuración de ambos alcoholes en el bis-allylic alcoholes transeuropeas - 27 y cis - 27 era limpiamente invertida utilizando una Mitsunobu reacción, y la consiguiente diésteres se hidroliza para dar el bis-allylic alcoholes transeuropeas - 34 y cis - 34 respectivamente (Esquema 7 ). Una característica fundamental de nuestro enfoque es la capacidad de cambiar según sea necesario entre uno y dos direccionales sintéticas modos, según proceda. Por lo tanto, investigan la posibilidad de que la inversión selectiva de uno de los alcoholes en el bis-allylic alcohol sustrato transeuropeas - 33: selectivo de la inversión de la piperidin-3-ol fue posible (91:9 selectividad entre los alcoholes).

Dos dihydroxylation-direccional, y peracetylation, dado los aza-C-vinculada disacárido derivados (Plan 8], el rendimiento de los productos (Esquema 8, Cuadro 1] se refieren a la producción de puros productos que se han obtenido, en su caso, por HPLC preparativa. En todos los casos, la sterochemical resultados de la dihydroxylation reacción fue similar al observado en el modelo de sistema (ver Esquema 5]. La relativa configuración de los productos fue determinado por comparación de sus 500 MHz 1 H NMR espectros con los de la correspondiente piperidine y tetrahydropyran modelo compuestos (véase el cuadro 2].

El resultado de la dihydroxylation bis de la 31-allylic alcohol depende de los reactivos utilizados. Aunque a la lucha contra dihydroxylation grupo hidroxilo en el anillo dihydropyran siempre fue observado (→ d 'configuración), [34 - 37] se produjo la reacción, ya sea a la contra (bajo condiciones Upjohn) o sin que (en virtud de las condiciones del Donohoe) el grupo hidroxilo en la piperidine Anillo (→ A ó B de configuración, respectivamente) (ver figura 7]. En la síntesis de 37, la estereoquímica resultado es diferente en cada uno de los anillos (syn a un grupo hidroxilo, y en contra de la otra).

Con una sustituyentes en la posición 6 del anillo piperidine, la complementariedad de los métodos alternativos se perdió. Con los sustratos 29, trans - 27 y trans - 33, dihydroxylation ocurrido a la lucha contra el grupo hidroxilo en cada uno de los anillos, con un rendimiento de los productos 38Ad ', 39Ad' y 39Ad respectivamente. Aunque no observados, es probable que los competidores que la oxidación a una cetona análoga a 23 puede haber ocurrido en algunos casos. El rendimiento de 39Ad 'es sorprendentemente alta en comparación con el modelo correspondiente compuesto, 22A, donde el 23 por producto ha sido aislado en el 27% de rendimiento (comparar las entradas 5 y 6, Tabla 1]. El rendimiento de 38Ad 'fue sorprendentemente baja en comparación con el modelo correspondiente compuesto (21A), tal vez una consecuencia de la dificultad de la depuración de HPLC en este caso.

Con el doble invertido bis-cis allylic alcohol - 34, la diastereoisomeric aza-C-vinculada disacárido derivados 39Ce 'y 39De' se obtuvieron en el 23% y el 8%. El diastereoselectivity, y de los rendimientos de los productos, así comparar con la observada en el correspondiente modelo de sistema, 19 (comparar entradas 8b y 9, Tabla 1].

Conclusión

Un asimétricos bidireccionales del enfoque de la síntesis de algunos aza-C-vinculada disacárido derivados se ha desarrollado. El enfoque es bastante general, lo que permite un control considerable sobre la configuración relativa de los productos. A diferencia de la anterior síntesis de aza-C-disacáridos vinculados, ninguno de los dos anillos heterocíclicos fue directamente derivado de un azúcar, por lo tanto, una amplia gama de compuestos que imitan inusual disacáridos se preparó. En cada una síntesis, a los diez u once nuevos centros stereogenic fueron controlados, directa o indirectamente, a partir de un único centro en stereogenic Ellman del p-toluenesulfinyl auxiliares quirales. La fuente de la asimetría significa que el enfoque se presta a la síntesis de la enantiomérica aza-C-vinculada disacárido derivados. Una característica clave del enfoque es la posibilidad de cambiar entre uno y dos pasos sintéticos direccional, que permite al selectivo introducción de una gama de 6-piperidinil sustituyentes. Además, los resultados de la estereoquímica functionalisations de la piperidine y tetrahydropyran anillos era a menudo diferentes, que se suma a la diversidad de los productos elaborados.

Descripción de material adicional

Experimental se prevén procedimientos para la síntesis de todos los compuestos descritos.

Material suplementario
Disposición adicional 1
Experimental detalles
Agradecimientos

Damos las gracias a EPSRC y GlaxoSmithKline para la financiación, y el EPSRC Servicio Nacional de la espectrometría de masas, Swansea, de los análisis.