Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 3-3 (más artículos en esta revista)

Mezclas de monodentate P-ligandos como un medio para controlar el diastereoselectivity en Rh catalizado hidrogenación de alquenos quirales

BioMed Central
Manfred T Reetz (reetz@mpi-muelheim.mpg.de) [1], Hongchao Guo (hchguo@mpi-muelheim.mpg.de) [1]
[1] Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Kaiser-Wilhelm-Platz 1, D-45470 Mülheim / Ruhr, Alemania

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Resumen

El concepto ya se ha informado de la utilización de mezclas de monodentate ligandos en una combinatoria con el fin de influir en enantio-o regioselectivity de metal catalizó los procesos de transición ha sido extendido para incluir diastereoselectivity. En consecuencia, 1,2 - 1,3-asimétricos y la inducción en el Rh catalizado hidrogenación de una quirales allylic alcohol y un quirales homo-allylic alcohol se ha estudiado mediante el uso de mezclas de monodentate P-ligandos. Se encontró que proceda 1:1 mezclas de dos diferentes ligandos P-aumentar el grado de diastereoselectivity relativo a la utilización de los respectivos ligandos puro. En este caso, como en los casos anteriores con respecto a enantio-o regioselectivity, este tipo de catálisis combinatoria conduce a la mejora de los perfiles de catalizador sin la necesidad de preparar nuevos ligandos.

La aplicación de métodos de química combinatoria en catálisis asimétrica se ha convertido en una prometedora área de investigación, y de hecho varios comentarios que cubren el tema han aparecido. [1 - 8] Se basa en la preparación de las bibliotecas de complejos metálicos quirales o catalizadores metal-libre [9] seguido de mediano o alto rendimiento de cribado. [5] Catalyst diversidad se consigue mediante el diseño y síntesis de ligandos modular compuesto de varios bloques de construcción que pueden ser variados a voluntad y con facilidad montado covalentemente. Otra estrategia consiste en el uso de aditivos, venenos o catalizador catalizador activadores. [10, 11]

Con base en el descubrimiento de que monodentate BINOL derivados phosphites, [12, 13] phosphonites [14, 15] y phosphoramidites [16 - 18] son excelentes ligandos en enantioselectiva catalizada Rh-hidrogenación de olefinas, que propuso en 2003 un nuevo enfoque en el Ámbito de la combinatoria de metales de transición catálisis asimétrica: [19, 20] El uso de mezclas de dos ligandos quirales monodentate L L a y b en catalizadores de metal del tipo ML 2, que conduzca a dos denominadas combinaciones homo-hetero-y una combinación Que se encuentran en equilibrio entre sí (Esquema 1]. Si la hetero-combinación domina debido a la mayor actividad y enantioselectivity, un superior perfil de catalizador se puede esperar. Un estudio de la mecánica Rh-hidrogenación de olefinas catalizadas utilizando BINOL derivados monodentate phosphites (homo-combinación) ha demostrado que dos de estos ligandos están vinculados a la transición de metal en el estado de la reacción, [13] y es cierto que en el Caso de las mezclas de especies análogas están involucrados. [19, 20]

Esta nueva estrategia fue empleada en Rh-hidrogenación de olefinas catalizadas usando mezclas de BINOL derivados phosphites y phosphonites [19, 20], y luego fue generalizado. [21 - 23] Siguiendo nuestro descubrimiento inicial, [19] y Feringa informó deVries relacionados Resultados utilizando BINOL derivados phosphoramidites. [24] En todos estos estudios se comprobó que la mezcla, y, en consecuencia, la combinación hetero-ML a L b, que es más activa y más enantioselectiva que en cualquiera de los homo-ML combinaciones a L a O b ML L b, que también están presentes en la reacción de los vasos.

En ulteriores investigaciones, se descubrió que también es posible el empleo de una mezcla compuesta por un quirales y un achiral monodentate P-ligando en asimétricas catalizadas Rh-hidrogenación de olefinas, el aumento de la actividad y la inversión de enantioselectivity observándose en algunos casos. [25] Por otra parte , Proceda pares de quirales y achiral monodentate P-ligandos en otros sistemas permiten una mayor actividad y casi completa enantioselectivity. [26] En vista de que en este momento no es sencillo predecir qué par de quirales / quirales o quirales / achiral ligandos es óptimo para un Dado asimétrica transformación, una estrategia de ensayo y error es necesario. [27] Aunque este puede no aparecer atractiva intelectualmente, ese proceso empírico tiene una importante ventaja: Una vez que una biblioteca de monodenate ligandos ha puesto sobre la plataforma de síntesis o de adquisición comercial, simplemente Mezclándolos pairwise en todos los modos posibles permutational genera catalizador de alta diversidad, sin la necesidad de sintetizar nuevos ligandos. Por supuesto, una vez que un éxito se ha identificado en forma de ML a L b, estructurales y mecánicas consideraciones pueden ayudar en el diseño óptimo de la bidentados ligando compuesto de bloques de construcción derivados de la particular ligandos L L a y b.

Recientemente hemos ampliado más allá de esta combinatoria principio enantioselectivity [19 - 26] para incluir regioselectivity, [28] especialmente en la hidroformilación de ácido metacrílico terc-butil éster. Mediante el uso de una mezcla de 1:1 y triphenylphosphine un cierto phosphinine (sustituido phospha-benceno), el 95% regioselectivity a favor de la formación de CC de bonos en el mayor sustituido C-átomo se logró, mientras que el uso de la pura ligandos tradicionales como homo - Combinaciones llevado a los bajos grados de regioselectivity, pero en el sentido opuesto. [28]

Ahora muestran por primera vez que las mezclas de monodentate P-ligandos también se puede utilizar para influir en diastereoselectivity, específicamente en el Rh catalizado hidrogenación de olefinas quirales. La literatura contiene varios informes de 1,2 - 1,3-asimétricos y la inducción en la hidrogenación de olefinas quirales, [29, 30], el principio subyacente que se Rh complejación de los grupos funcionales presentes en la olefina (por ejemplo, fracciones hidroxilo) y / O 1,3-allylic cepa [31] en el marco de sustrato-dirigida stereoselectivity. En general, un racemato se utilizó para estudiar diastereoselectivity. Catalizador ( "reactivo") basado en el control de ligandos ópticamente activos en la hidrogenación de olefinas quirales también ha sido estudiada, en cuyo caso el sustrato necesario para ser utilizado en forma enantioméricamente pura. [30] En algunos casos, el papel de los ligandos achiral En el metal se ha estudiado, aunque no en forma expansiva. Por ejemplo, Brown informó de la hidrogenación catalizada Rh de la racemic allylic alcohol 1 con formación de diastereomers 2 y 3, cetona 4 formando parte como un producto indeseable debido a la isomerización. [29] A partir de una pequeña colección de los mono-y phosphines bidentados diphosphines , Diphos-4 dio lugar a la más alto grado de diastereoselectivity a favor de la lucha contra el producto 2 (32:1). En nuestro estudio también se escogió esta transformación como el modelo de reacción. Todas las reacciones fueron realizadas con el racemato de 1, aunque sólo una forma enantiomérica se muestra aquí en aras de la simplicidad.

Como segundo modelo de la reacción catalizada análogo Rh-hidrogenación de la homo-allylic alcohol 5 con formación de diastereomers 6 y 7 se consideró. Aquí una vez más se muestra enantiomérica forma arbitraria, si bien se utilizó un racemato.

Monodentate ligandos P-P1 - P23 estaban empleados en reacciones de hidrogenación, el Rh: ligando ratio 1:2 siendo en todos los casos. Estos ligandos no fueron escogidos sobre la base de consideraciones estructurales o mecanicista, sino que pasó a estar disponible en nuestro laboratorio, y de hecho muchos de ellos están disponibles en el comercio (P1-P6, P8 y P11-P14). La mayoría de los ligandos se achiral, pero algunos contienen uno o incluso dos stereogenic centros. Ligandos P18, P20 y P21 [32] han sido utilizados en el (S)-forma. En el caso de los derivados menthyl-P15, una única stereoisomer fue contratado, aunque la configuración en fósforo es desconocida. [33] El mentol-P23 derivados ligando con el (S)-en la configuración de fósforo que se describió anteriormente. [34] En vista de que Los sustratos 1 y 5 se utilizaron como racematos, cinética de resolución pueden intervenir cuando los ligandos quirales se emplean, es decir, diastereoselectivity puede cambiar con la conversión. Este aspecto no es un tema del presente estudio. En todas las reacciones de hidrogenación por el que los precursores Rh (nbd) 2 BF 4 (nbd = norbornadiene) fue tratado con los ligandos para formar la validez de los catalizadores del tipo RhL 2 (nbd) BF 4 y libre nbd. Diclorometano actuó como disolvente.

En el caso de la hidrogenación de la allylic alcohol 1, 21 de los 23 ligandos estaban empleadas, lo que significa un total de 210 combinaciones diferentes hetero-además de los 21 convencionales reacciones (homo-combinaciones). No todos ellos fueron realmente probadas. Más bien, la combinatoria de búsqueda se dio por terminado después de aproximadamente 150 reacciones que se ha realizado en un orden arbitrario. Esta caminata aleatoria a través de un doble ámbito de combinaciones llevó a la identificación de los éxitos 15-20, es decir, aquellos en los que la hetero-combinación resulta en una mayor diastereoselectivity que en cualquiera de las dos combinaciones de homo-solas. El cuadro 1 resume la parte esencial de los datos. La hetero-P11/P17 combinación de resultados en los más altos diastereoselectivity encuentra en el total de la búsqueda, es decir, 27:1 a favor de la lucha contra el producto 2 (entrada 33). Esto contrasta con los resultados obtenidos mediante la combinación P11/P11 homo-lo que demuestra un comportamiento totalmente sterorandom (entrada 11), y el otro homo-que comprende la combinación phosphinine P17/P17 [35] que da lugar a un diastereoselectivity de sólo 5:1 ( Entrada 17). Otro catalizador del sistema se compone de los voluminosos phosphite P22. Este ligando por sí solo ofrece un moderado diasteroselectivity de 4:1 (entrada 20), mientras que diversas combinaciones hetero-sobre la base de P22 y otros ligandos P-inducir notablemente mejorada selectivities (entradas 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32 , 34, 36). Se trata de ninguna sorpresa que muchos hetero-combinaciones no inducir mejoras significativas (datos no presentados), y dar lugar a que algunos diastereoselectivities que en realidad son inferiores a los respectivos homo-combinaciones. Un ejemplo de esto último es hetero-combinación P18/P22 que conduzca a un 2: 3 ratio de sólo 2:1, mientras que P18/P18 y P22/P22 son a la vez más selectiva (cada 4:1; entradas 18 y 20, respectivamente) .

Diastereoselectivity en la hidrogenación de la homo-allylic alcohol 5 supone 1,3-inducción asimétrica, que es generalmente considerado como más difícil. [30, 31] En este caso, la combinatoria de búsqueda se limitó a los ligandos P1-P17, P19 y P21 - P23, aunque no todas las permutaciones de nuevo fueron realmente probadas. El cuadro 2 muestra la diastereoselectivities resultante de la utilización de las combinaciones y homo-hetero-de esas combinaciones, que ejercen una influencia sustancial estereoquímicas (resultados). Inspección de los mejores resultados derivados de la homo-combinaciones muestra que diastereoselectivity a favor de los productos anti-6 es moderada (por ejemplo, entradas de 6, 12, 16, 19, 20). Dado que en el presente estudio la forma racemic fue de 5 empleados, el grado de "control reactivo" en el caso de los ligandos quirales P16, P18 y P20 no fue comprobado. La mayor selectividad a favor de syn-7 asciende a 1:1.8 cuando se usa sólo ligando P4 (entrada 4). En la lista de combinaciones hetero-mostrando una estereoquímica influencia relativa a la utilización de los respectivos ligandos puro, tres conducir a sustanciales sin selectividad (6: 7 = 1:5), a saber P4/P23, P9/P23 y P10/P23 (Entradas de 24, 29 y 31, respectivamente). En los tres casos el 23 quirales phosphinite participa, que como homo-combinación realmente favorece al contrario diastereomer (6: 7 = 3:1; entrada 21). En lo que respecta a la maximización de lucha contra la selectividad, la hetero-P7/P21 combinación resulta en un diastereoselectivity de 18:1 a favor de 6 (entrada 26), que es claramente mejor que la P21 solo o cualquier otra combinación de homo-figuran en el cuadro 2.

El propósito de este estudio fue demostrar que las mezclas de dos monodentate P-ligandos pueden influir en la transición de metal diastereoselectivity catalizó reacciones de sustratos quirales. Esto se logró mediante el estudio de la diastereoselective Rh-catalizada de la hidrogenación quirales allylic alcohol 1 y el homo-allylic alcohol 5. Dado que el objetivo era la prueba de principio, sólo 23 elegidas al azar monodentate P-ligandos que pasó a estar disponible en nuestro laboratorio se emplean, y ni siquiera todas las combinaciones son realmente a prueba. No pretendemos que los éxitos aquí presentados constituyen el óptimo de los sistemas de catalizador. Si en el presente reacciones (o en otros procesos) son superiores diastereoselectivities esforzado para, la combinatoria de búsqueda tiene que ser sistematizado y la biblioteca de ligandos extendido. De hecho, numerosos análogos de la presente ligandos se conocen, muchos de los cuales están disponibles en el comercio. Por otra parte, importantes clases de P-ligandos no se considera aquí también se pueden incluir en los futuros estudios de este tipo.

En este momento nos abstenemos de proponer cualquier hipótesis acerca de la mecánica estructural y las razones para una mayor diastereoselectivity al utilizar ciertas combinaciones de monodentate P-ligandos. Lo mismo se aplica a las diferencias observadas en la tasa. La búsqueda combinatoria es puramente empíricos. Sin embargo, además de los inherentes a los diferentes grados de diastereoselectivity derivadas de la homo-hetero-y combinaciones, sus cantidades relativas catalíticamente presente en forma activa y con la relación de las tasas de reacción estereoquímicas dictar el resultado. Dado que la cantidad relativa de las formas catalíticamente activa es termodinámicamente controlada, el cambio de la L a: L b proporción pueden afectar diastereoselectivity y por lo tanto puede ser utilizado como una herramienta en estudios futuros. También queda por ver si las mezclas de ligandos quirales afectar diastereoselectivity quirales en reacciones de sustratos cuando se utilizan en forma enantioméricamente pura.

En conclusión, el anterior concepto de la utilización de mezclas de monodentate ligandos con el fin de influir en enantio-[19 - 26] y regioselectivity [28] de la transición metal reacciones catalizadas se ha ampliado para incluir diastereoselectivity. La idea de utilizar mezclas de monodentate ligandos en una combinatoria manera está emergiendo rápidamente como un poderoso método para mejorar la actividad y la selectividad de la transición metal-catalizó reacciones.

Agradecimientos

El generoso apoyo del Fonds der Chemischen Industrie Se agradece. También damos las gracias al Prof P. Jolly para muestras de ligandos P15 y P16, y el Profesor B. Breit para una muestra de la phosphinine P17.