Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 7-7 (más artículos en esta revista)

Síntesis de 2,6 - trans-disubstituted 5,6-dihydropyrans de (Z) -1,5 - syn-endiols

BioMed Central
Eric M Flamme (eflamme@princeton.edu) [1], William R Roush (roush@scripps.edu) [1]
[1] Department of Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA
[2] Current Address: Department of Medicinal Chemistry, Scripps Florida, Jupiter, Fl 33458, USA
[3] Current Address: Department of Chemistry, Princeton University, Princeton, NJ 08544, USA

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Resumen

Algunos (Z) -1,5 - syn-dioles 2 puede convertirse en 2,6 - -5,6 trans-dihydropyrans utilizando phosphonium sal 4 o phosphorane 5 como agentes de la deshidratación. A más general en cuatro etapas procedimiento convierte el (Z) -1,5 - syn-endiols en enantiomérica dihydropyrans rente - 3 mediante regioselective silylation de la allylic alcohol mesilato unidad seguida de la formación de base-y promovido nucleophilic desplazamiento.

Apreciación

Recientemente, hemos informado de un bote de doble allylboration reacción secuencia que proporciona (Z) -1,5 - syn-endiols simple aldehído de los materiales de partida, con excelentes diastereo-y enantioselectivity. [1] En relación con un proyecto de síntesis de productos naturales, Estaban interesados en la elaboración de métodos para transformar dioles 2 en dihydropyrans 3 o el enantiomérica dihydropyrans rente - 3 a complementarios, regioselective cyclodehydration procesos (Esquema 1].

2,6-Disubstituted dihydropyrans son comunes los elementos estructurales de muchos productos naturales biológicamente activos. [2, 3] Un número de métodos han sido desarrollados para sintetizar sustituido dihydropyrans incluyendo: (i) hetero-Diels-Alder cycloadditions, [4 - 7] (Ii) electrophile iniciados alquilación de glycals, [8 - 11] (iii) el cierre de anillo de la metátesis, [12, 13] (iv) vinylsilane ciclación oxocarbenium de iones, [14] y (v) intramolecular allylations. [15, 16 ] Sin embargo, no tenían conocimiento de todos los informes que describen la conversión directa de 1,5-dioles que contiene una interna de olefinas como el 2 directamente a 2,6 - trans-disubstituted 5,6-dihydropyrans. Además, hay pocos informes que describen la síntesis de stereoselective relacionados tetrahydropyrans través cyclodehydration de enantiopure 1,5-dioles sustratos. [17]

El reto de sintetizar dihydropyrans 3 o rente - 3 de 1,5-dioles como el 2 se encuentra en la diferenciación de los dos grupos hidroxilo. Activación selectiva de la allylic alcohol en 2 como dejando grupo seguido por nucleophilic ataque de los homoallylic alcohol conduzcan a dihydropyran 3. Sin embargo, la activación de la homoallylic alcohol seguido por nucleophilic ataque de los allylic alcohol proporcionará la enantiomérica dihydropyan rente - 3. Éteres cíclicos de los diversos anillos de tamaño han sido sintetizados por el cyclodehydration de dioles mediante el uso de sales oxyphosphonium y phosphorane reactivos. [18 - 23] Estamos motivados debido a que la determinación de la tasa de paso de estos cyclizations que se cree que es la sustitución nucleophilic paso, selectivo Formación de 3 debería ser posible debido a la superior dejando la capacidad del grupo activado allylic hidroxilo. [21]

Diol 2 bis (R 1 = R 2 = CH 2 CH 2 Ph) se utilizó inicialmente en el desarrollo de un protocolo adecuado cyclodehydration (Figura 1]. Debido a que la R 1 y R 2 de 2 bis sustituyentes son idénticos, efectos estéricos en la activación de los dos grupos hidroxilo se eliminan. Por lo tanto, la enantioselectivity el anillo de cierre de paso dependerá sólo de la relación de las tasas que compiten ciclación procesos que conducen a la 3a y rente - 3 bis. Los primeros intentos de ciclación de 2a utilizando Ph 3 P dietílico y azodicarboxylate o Ph 3 P-CCl 4 fueron de bajo rendimiento (las entradas 1, 2). [22] Curiosamente, pequeñas cantidades de los 2,6 - cis-disubstituted dihydropyran 6 bis se detectaron En estas condiciones, lo que sugiere la intervención de un competitivo proceso de la inversión de doble o un carbocation mediada ciclación proceso. Con el fin de evitar la presencia de nucleophilic contrarrestar los iones, los que acudimos a la utilización de phosphonium sal 4 y phosphorane 5 como la cyclodehydration reactivos (Esquema 2]. [24, 25]

Tratamiento de la 2a diol con 4 en acetonitrilo (0,05 M) a 0 ° C de calentamiento y lentamente a 23 ° C presentó un 9: 1 mezcla de cis y trans dihydropyrans 3 bis y 6 bis en el 65% rendimiento combinado (entrada 3). Estamos especuló que el isómero cis puedan surgir a través de la formación de un catión allylic (tal vez facilitado por el ácido formado por la competencia oxyphosphonium eliminación de la sal durante la reacción). En consecuencia, el trans / cis ratio se mejoró a 13: 1 por adición de 2,6 - terc-butil-4-metil-piridina como un ácido scavenger (entrada 4). En definitiva, hemos encontrado que el uso de CH 2 Cl 2 como la solvencia y Et 3 N como siempre 3a base en el 78% de rendimiento con 20:1 trans / cis selectividad (entrada 5). Sin embargo, el análisis HPLC quiral indicó que 3 bis de la entrada 5 enantiomérica tenía un exceso de ee sólo el 25% mientras que la pureza enantiomérica diol a partir de la 2a fue del 91% ee

Este resultado sugiere que la selectividad de los desplazamientos de los dos grupos hidroxilos es sólo de 2 bis ca. 2: 1, en estas condiciones. Examen de modelos moleculares indica que para que el activado allylic alcohol a ser desplazadas en este proceso de sustitución intramolecular, la allylic CO bonos sustancialmente desvía de coplanarity adyacentes con el π-sistema. Por lo tanto, la diferencia en las tasas de desplazamiento relativo de los dos grupos hidroxilo activado es mucho menos de las previstas inicialmente. El enantioselectivity podría aumentarse hasta el 90% por la reducción de la temperatura de reacción a -78 ° C, pero el rendimiento de dihydropyran 3 bis se redujo a menos del 50% (entrada 7).

2 bis de la deshidratación con phosphorane 5 en tolueno a 80 ° C en presencia de trietilamina exclusivamente transeuropeas dihydropyran 3 bis en un rendimiento de 71% y 50% ee (Figura 1, entrada 9). Los intentos de aumentar la enantioselectivity de la reacción, disminuyendo la temperatura de reacción se vieron frustrados por la mala solubilidad perfil de 5. Cambiar el disolvente de tolueno a hexanes, THF, NMP o también no inciden significativamente en el ee%

Los intentos de extender estos resultados a otros sistemas se reunió con un éxito limitado (Figura 2]. Tenemos previsto que el regioselectivity de deshidratación de un sustrato como 2b en la que el homoallylic hidroxilo es más obstaculizada que la sterically un allylic se mejorará en relación con 2a. De hecho, la cyclodehydration de 2b con phosphorane 5 en tolueno a 80 ° C procedió con ca. 9: 1 regioselectivity (entrada 4), y el uso de la phosphonium sal 4 a -35 ° C también dio bastante buenos resultados (84% ee). Sin embargo, todos los intentos de la dehdyrate α, α'-diol 7 oxigenada o bien con 4 o 5 no tuvieron éxito.

Dado que la cyclodehydration diol reacciones de los sustratos se complica por cuestiones de la selectividad y la reactividad (Figuras 1 y 2], los que acudimos a una estrategia alternativa, que no dependen de chemoselectivity en el cyclodehydration paso. Con este fin, mesylates 11 fueron sintetizados (Esquema 3].

El tratamiento de 1,5-dioles 2 con TBS-Cl y imidazol efectos de la protección selectiva allylic alcohol (Esquema 4]. La mono-TBS protegidas 9 es el principal producto en todos los casos excepto cuando 2f se utilizó como sustrato, en este caso, la allylic hidroxilo es más obstaculizada que la homoallylic hidroxilo, que es silylated preferentemente. El homoallylic TBS éteres 12 y el bis-13 TBS éteres pueden ser convenientemente reciclados. El origen de los regioselectivity de la silylation selectiva de 1,5-dioles 2 se desconoce en la actualidad.

El tratamiento posterior de los mono-TBS éteres 9 con methanesulfonyl cloruro (MsCl) seguido de deprotection de la TBS éter utilizando 3HFEt 3 N otorga mesylates 11 (80 - ≥ 95% de rendimiento). Tratamiento del mesilato 11 bis con 1 equivalente de potasio en butoxide terc-terc-BuOH (0,01 M) entre 40-50 ° C siempre rente - 3 bis en el 75% el rendimiento y la selectividad 10:1 para la dihydropyran producto y un diene resultante de un indeseable Eliminación E2 (Figura 3, entrada 1). [26, 27] Este resultado fue especialmente gratificante desde Thomas ha informado de que los intentos de cyclized adecuadamente activadas 1,5-diol sustratos bajo condiciones básicas no ofreciera dihydropyran productos. [28] Se Necesarios para llevar a cabo las reacciones en virtud de diluir las condiciones para reducir al mínimo la eliminación de diene 14. Sin embargo, el aumento de las demandas sobre la estéricos mesilato (11b) o el allylic alcohol (11c) provocó un aumento de los importes de la eliminación, aunque los rendimientos de los aislados dihydropyrans 3 ter y 3 quater son aceptables (Figura 3]. Tratamiento de la 11e mesilato cyclohexyl grupos de acompañamiento que contiene tanto la allylic alcohol y el mesilato dio una mezcla de 1:1 rente - 3e y 14e. Α-oxigetenada sustratos 11d y 11f cyclized con 3.5:1 y 3:1 selectividad en estas condiciones.

Se sabe que son éteres tributylstannyl nucleófilos decente y son considerablemente menos básicos que oxanions. [29, 30] En efecto, encontramos que 14 productos de eliminación puede ser suprimida por el tratamiento de alcoholes con 11 (3 Bu Sn) 2 O en seguida de benceno Calefacción de la consiguiente tributylstannyl éteres en DMF a 80 ° C (Figura 3]. De esta forma, la selectividad para la formación de dihydropyran rente - 3 frente a la eliminación podría aumentar hasta 99:1 para sustratos 11 bis, 11 quinquies, y 11f. Todos los otros sustratos examinó también se observó una mejoría de la selectividad para pyran formación, y en todos los casos la dihydropyran rente -3 se obtuvo en por lo menos 72% de rendimiento.

En resumen, el ámbito de aplicación de cyclodehydration reacciones de (Z) -1,5 - syn-dioles 2 a la orientada a la dihydropyrans 3 utilizando 4 y 5 de la deshidratación como reactivos en un bote procedimiento se limita a los sustratos que la falta de oxígeno en sustituyentes Posiciones adyacentes a la salida del grupo. Enantioselectivity aceptable que se puede lograr por la realización de estos cyclodehydration reacciones a bajas temperaturas. Sin embargo, un procedimiento mucho más general para la síntesis de la enantiomérica dihydropyrans rente - 3 implica la stannyl éter mediada ciclación de hidroxi mesylates 11. Este método se basa en una silylation selectivo de la homoallylic alcohol, y representa una nueva ruta de acceso a 2,6 - trans-disubstituted 5,6-dihydropyrans. La aplicación de esta metodología en la síntesis de productos naturales se comunicarán a su debido tiempo.

Apoyo a la información disponible

Experimental procedimientos espectroscópicos y plena para todos los datos de nuevos compuestos (42 páginas).

Material suplementario
Disposición adicional 1
Experimental detalles
Disposición adicional 2
Los espectros de RMN
Agradecimientos

El apoyo financiero fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (38.436 MM).