Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 9-9 (más artículos en esta revista)

Eficaz de la síntesis de 5-sustituidos 2-aril-6-cyanoindolizines a través de reacciones de sustitución nucleophilic

BioMed Central
Eugene E. Babayev V (babaev@org.chem.msu.su) [1], Natalya I Vasilevich (nikto25@hotmail.com) [1], Anna S Ivushkina (anna@hotmail.ru) [1]
[1] Department of Chemistry, Moscow State University, 119992, Moscow, Russia

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen

2-Aryl-6-cyano-7-metil-5-indolizinones éxito se convierte en 2-aril-5-cloro-6-cyano-7-methylindolizines. El obtenidos 5-chloroindolizines fácilmente sometidos nucleophilic sustitución en la posición 5 principales en altos rendimientos a novel 5-funcionalizado indolizines.

Indolizines son una clase importante de compuestos heterocíclicos, ya que muchos contienen alcaloides naturales en su estructura una saturadas (swainsonine) o aromáticos (camptotecina) indolizine fracción. Si bien la química de indolizines ha sido ampliamente investigado [1], la química, de 5-sustituidos indolizines sigue siendo muy pobre, porque hay pocos medios fiables para su síntesis.

8-Nitroindolizines pueden someterse dio en la posición 5 (S N H sustitución) bajo la acción de aminas secundarias. [2] 2-Phenylindolizine puede lithiated en la posición 5, y la consiguiente indolizyl litio puede reaccionar con algunos electrófilos (CO 2, PhCHO , PhCN, Me 3 SiCl, MeI) conduce a la variedad de nuevos productos en buenos rendimientos. [3] Un interesante método para la preparación de 5-substitutied indolizines por recyclization de oxazolo [3,2-a] pyridinium sales fue desarrollado en nuestro laboratorio. [4, 5] La utilización de esta estrategia, una serie de 5-sustituidos indolizines se han preparado de buenos rendimientos, pero (aunque el método parece ser bastante fiables) en la actualidad está restringido sólo por aminas secundarias.

En la búsqueda de un enfoque sintético al 5-sustituidos indolizines hemos asumido que indolizines teniendo un adecuado dejando grupo (por ejemplo, halógenos) en la posición 5 pueden someterse nucleophilic sustitución. Aquí hablamos de la síntesis de las hasta ahora desconocidas 5-chloroindolizines y su uso como precursores de novela 5-sustituido indolizines través nucleophilic desplazamiento reacciones.

La síntesis de 2-aril-5-cloro-6-cyano-7-methylindolizines 2 se muestra en el Esquema 1. 2-Aryl-6-cyano-7-metil-5-indolizinones 1 bis - d se prepararon de acuerdo a protocolo de Gevald. [6] Nuestras modificación del método original incluía la separación de la N-y O-isómeros de phenacyl piridinas antes de ciclación (Con la diferencia de su solubilidad en cloroformo). A pesar de 1 H-RMN (ver archivo adicional 2] y Nuclear Overhauser Efecto confirmó la estructura de un indolizinones 1, que supone la existencia de formas tautomerism entre A y B con hidrógeno intercambio entre el oxígeno y el carbono C-3 (Esquema 1]. Aunque la cantidad de tautomer B es significativamente pequeño, sería de esperar que el tratamiento de 1 a - d con oxicloruro de fósforo puede conducir a la sustitución de oxo / oxy-grupo para dar a los productos de cloro 2 a - d. (Es bien sabido que el análogo 2-hydroxypyridines que existen en el pyridone tautomeric forma pueden ser fácilmente convertidos a 2-chloroderivatives por reacción con POCl 3).. [7] En efecto, la calefacción de indolizinones 1 bis - d en POCl 3 a 80 -100 ° C durante 10 horas sin ningún solvente seguida de verter en una mezcla de hielo / acetato de sodio y de la filtración verde precipitado que ofrece crudo 5-chloroindolizines. Después de la columna de cromatografía (eluyente - tetracloruro de carbono) se obtuvieron sólidos de color amarillo. Realizando esta reacción en presencia de un doble exceso molar de cloruro trimethylbenzylammonium o TEBAC aumento de los rendimientos de 2 a - d hasta un 30-75%. En los espectros de RMN 1 H de estos productos inicial de la señal, de 3-CH 2 en el grupo ~ 5 ppm (2H intensidad) desaparecido, y una nueva señal aromáticas 3-CH (con intensidad 1H) apareció en el 7,99 - 8,11 ppm.

El átomo de halógeno en 5-cloro-6-cyanoindolizines 2 debe ser activado a nucleophilic reacciones de sustitución por el adecuado orto-disposición de los átomos de nitrógeno de los anillos piridina y electrones-de retirar cyano-grupo. El patrón firmemente asemejaba 2-cloro-3-cyanopyridine, que es la razón por la que prevé éxito en la sustitución de 2 de reacciones con oxígeno, nitrógeno, azufre y nucleófilos. De hecho, de 5 chloroindolizines fácilmente sometidos nucleophilic sustitución para producir compuestos previamente desconocido 3 - 6 de buena a excelente rendimiento (Esquema 2]. Estos productos se detallan en la Tabla 2. Así, 5-methoxyindolizines 3 - c se formaron después de refluxing 2 b - d en la solución de sodio en metanol methoxide noche a la mañana en el buen rendimiento (Esquema 2]. Tratamiento de la 2a, d con exceso de aminas dio sin ningún tipo de disolvente 5-amino-4 a los derivados - h. En el caso de las aminas secundarias (4 a - c, e - g) la reacción procedió a temperatura ambiente, pero con menos reacción nucleophilic benzylamine (4 d, h), necesarios para la calefacción 30 min. Nucleophilic sustitución también ocurrió con azufre nucleófilos. Así, 2d reaccionó con mercaptoetanol en virtud de las condiciones básicas que conduzca a 5 bis. 2a conversión en 5b fue convenientemente logrado con mercaptoacetate etílico en etanólica de hidróxido de sodio. Curiosamente, 2a reaccionado también con thiourea en refluxing butanol dar indolizinethione 6. El producto 6 parece ser el resultado de la descomposición de la sal isothiouronium inestable, y el proceso se asemeja a la conocida conversión de 2-cloro-3-cyanopyridines a 3-cyanopyridinethiones en las mismas condiciones a través de un intermedio similar. [8] 1 H RMN espectro , De 6, que es muy similar a los espectros de 1, indica desaparición de la señal de protones aromáticos H 3 y el aspecto de una señal a 5,35 ppm con intensidad 2H.

En conclusión, somos los primeros en obtener 2-aril-5-cloro-6-cyano-7-methylindolizines de 2-aril-6-cyano-7-metil-5-indolizinones y demostrar la posibilidad de emplearlos en nucleophilic Reacciones de sustitución. Además, estas reacciones son los primeros ejemplos de sustitución en nucleophilic preparativa indolizines, nuestras conclusiones y abrir un nuevo camino para functionalize la posición C-5 (en la mayoría de los casos considerados como inactivos). Los estudios de más cyclizations de 5-sustituidos indolizines la participación de vecinos cyano-grupo y anillo posición C 3 está en marcha.

Nota

* Características de los padres indolizinones 1 bis - d eran idénticos a los descritos en la literatura. [9]

Apoyo a la información

Material suplementario
Archivo Adicional 2
Información de apoyo
Archivo Adicional 1
Tablas de ayuda
Agradecimientos

Este trabajo recibió el apoyo de la Fundación Rusa de Investigación Básica (subvención 04-03-32823).