Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 13-13 (más artículos en esta revista)

Stereoselective y fluoroamide α-α-fluoro-γ-lactona por una síntesis asimétrica zwitterionic aza-Claisen reordenación

BioMed Central
Kenny Tenza (kenny.tenza @ uk.sasol.com) [1], Julian S del Norte (JulianNorthen@onyx-scientific.com) [2], David O'Hagan (do1@st-andrews.ac.uk) [1 ], Alexandra MZ Slawin (amzs@st-andrews.ac.uk) [1]
[1] Escuela de Química, Universidad de St Andrews, North Haugh, St Andrews, Fife, KY16 UK 9ST
[2] Onyx Ciencia Ltd, Unidades 97/98 Silverbriar, Sunderland Enterprise Park East, Reino Unido Sunderland, SR5 2TQ

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Resumen
Antecedentes

Asimétrica introducción de flúor-α a un carbonilo recientemente se ha popularizado, en gran parte debido a la fluoración directa de enolates asimétrica por electrófilos reactivos de fluoración ha mejorado y, como resultado, dichos compuestos se convierten en atractivos synthons. Hemos buscado una alternativa, pero asimétrica método sencillo para esta clase de compuestos, que utilizan la zwitterionic aza-Claisen reordenación de reaccionar α-fluoroacid cloruros y homochiral N-allylpyrrolidines como materias primas.

Resultados

Tratamiento de la N-allylmorpholine con cloruro de 2-fluoropropionyl bajo Yb (OTf) 3 catálisis generado la zwitterionic aza-Claisen reordenación producto de buen rendimiento y demostraron la viabilidad de la química. Por la reacción asimétrica, N-alilo-(S) -2 - (methoxymethyl) pyrrolidine fue tratado con cualquiera de 2 fluoropropionyl o cloruro de 2-fluorophenylacetic cloruro de ácido en condiciones similares y resultó en N-(α-fluoro-γ-vinylamide) Pyrrolidine productos como homochiral materiales en el 99% de. Estos productos se convierten fácilmente a sus correspondientes α-fluoro-γ-lactonas por iodolactonisation y de buena diastereoselectivity.

Conclusión

Moléculas que tienen flúor en un centro stereogeneic están encontrando utilidad en el aumento de productos farmacéuticos, productos de química fina y materiales de investigación. El zwitterionic aza-Claisen reordenación demostrado ser un eficaz complemento de la competencia y asimétrica electrófilos fluoración estrategias y proporciona el acceso a la versátil sintéticas intermedias con flúor en el centro stereogenic.

Introducción

El desarrollo de métodos para la introducción de la stereoselective CF bonos, α-a un grupo carbonilo ha sido un importante y reciente centrarse en la química órgano-flúor. [1, 2] La mayor esfuerzo ha supuesto enolate reacciones de fluoración con electrófilos reactivos, ya sea usando Enolates asimétrica, [3, 4] asimétrica de fluoración reactivos [5, 6] o asimétrica Lewis ácidos. [7 - 9] Recientemente organocatalysis mediada asimétrica fluorinations se han estudiado [10], y esto ha dado lugar a la preparación eficiente de α-fluoroaldehydes Enantiomérica de alta pureza. [11] El éxito en este ámbito ha avanzado en la metodología de la química organofluorine considerablemente en la última década más o menos. [1, 2] En el presente trabajo se exploran un enfoque alternativo para la preparación de α-fluorocarbonyls utilizando un asimétrica zwitterionic Aza-Claisen reordenación de los sustratos adecuados fluorados, para generar α-fluoro-γ-amidas de vinilo y luego α-fluoro-γ-lactonas como los productos finales después de iodolactonisation. En 1998 Nubbemeyer [12, 13] informaron sobre tales aza-Claisen reordenamientos utilizando el allylproline éster N-1 y la N-2 con éter allylpyrrolidine el fluoruro ácido de azidoacetic para generar el ácido α-azido-γ-vinilo 3 y amida diastereoisómeros 4, con un buen control diastereo (~ 88% de) (Esquema 1].

Con este telón de fondo, se prevé que el aza-Claisen enfoque podría ser explotado para generar α-fluoro-γ-vinilo amida de productos adecuados α-fluoroacid cloruros y aminas adecuados, para ofrecer una alternativa a la estrategia de α-fluorocarbonyl compuestos. Estos productos se pueden convertir en γ-lactonas por sencillo iodolactonisation. [14] γ-Lactonas son un motivo omnipresente se encuentran en muchos productos naturales de arena también son útiles las plantillas para la síntesis de una amplia gama de bio-activos de interés farmacéutico. [ 15] Es bien sabido también que la fluoración selectiva puede mejorar la farmacocinética y flúor sustituyentes a menudo puede modificar la actividad biológica en una forma ventajosa. [16] Por ejemplo en la serie estructurales pertinentes a este estudio, los fluorados-α-γ-lactona 5 Es un intermedio clave en la síntesis de la lucha contra el VIH nucleósidos FddA β-1 6. [17, 18]

Resultados y discusión

Con el fin de realizar el adecuado zwitterionic aza-Claisen reordenación reacciones un método eficaz para la producción de la α-fluoro ácido de cloruro de sustratos se requería. Un número de rutas a 2-fluoropropionyl cloruro 9 fueron explorados, pero el método de elección que participan nucleophilic fluoración de la mesilato 7 con KF para dar 2-etil fluoropropionate 8. Saponificación [19] y, a continuación, el tratamiento con phthaloyl dicloruro dio 9 después de la destilación. 2-Fluorophenylacetyl cloruro phenylglycine se preparó desde que se describió anteriormente. [20]

En el primer ejemplo, una Yb (OTf) 3 mediada aza-Claisen reordenación de alilo usando morpholine 10 y cloruro de ácido 9 fue explorado siguientes MacMillan del protocolo. [21] Este procedió sin problemas al dar la α-fluoroamide 11 en buen rendimiento a pesar de la reducción de la equivalencia De los ácidos Lewis debajo del 0,5 traducido en pobres conversiones.

Iodolactonisation amida de 11 que ofrece la α-fluoro-iodolactone 12 como los principales diastereoisomer [12], en una mezcla de 12 y 13 (10:1). Isómero 12 es asignado por el anti estereoquímica 1 H-RMN nOe análisis como se indica en el Esquema 3, una conclusión que es totalmente coherente con la literatura. [22] Una variante asimétrica de la reacción fue explorado. En el primer caso (R) -2 - (diphenylmethyl) pyrrolidine 14 [23] se convirtió a alilamina 15 como un posible sustrato para la reacción aza-Claisen. El tratamiento posterior de alilamina 15 con cloruro de 2-fluoropropionyl, Hünigs base y Yb (OTf) 3, generó la diastereoisómeros 16 y 17 en una proporción 3:1. El diastereoselectivity no era elevado y no se puede mejorar, incluso con más de 1 equivalente de los ácidos Lewis. Nunca-el-menos, la diastereoisómeros podría ser fácilmente separados por cromatografía de generar 16 y 17 como homochiral materiales. Los principales diastereoisomer 16, fue sometido a iodolactonization y esto dio lugar a una mezcla de stereoisomer (3S, 5S) - 12 y (3S, 5R) - 13 en una proporción de 9.4:1.

Curiosamente iodolactonisation de 17 dio un solo producto (3R, 5R) - 12 ([α] D = +16 °) con total contra la selectividad y sin indicación del isómero syn. Una secuencia similar reacción fue explorado por el sustrato análogo, pero sin flúor. En consecuencia alilo amina 15 fue tratado con cloruro de propionyl para generar un producto que también fue una mezcla de diastereoisómeros 18 y 19 en una proporción (3:1) similar a la observada en el caso fluorados. Estos diastereoisómeros se volvieron a separar fácilmente por cromatografía en columna para generar homochiral materiales. Iodolactonization amueblado, de 18 de la correspondiente γ-lactonas (3R, 5S) - 20 y (3R, 5S) - 21 [24], con una importante preferencia (10:1) para la lucha contra diastereoisomer 20 confirmado por 1 H-RMN nOe análisis .

Iodolactonisation de diastereoisomer 19 de nuevo generado un solo producto (3S, 5R) - 20, lo que indica una mucho más stereoselective cyclisation.

Con el fin de mejorar la stereoselectivity de las aza-Claisen reordenación (S) -2 (methoxymethyl) pyrrolidine 22 fue explorado como auxiliares quirales. [25] Esto fue seleccionado auxiliar de incluir una coordinación de oxígeno en lugar de los voluminosos diphenylmethane En el grupo de 14 a comparar estéricos frente a los efectos de coordinación. Allylation dio 23 como exige la aza-Claisen sustrato.

En consecuencia alilo pyrrolidine 23 fue tratado con cloruro de 2-fluoropropionyl en presencia de la base y Hünig Yb (OTf) 3. Este producto generado 24 como un solo stereoisomer. Reducción de Lewis ácido de 1,0 a 0,5 eq no afectar adversamente la diastereoselectivity, sin embargo, una stoichiometry inferior a 0,5 eq stereoselectivity hizo el compromiso de la reacción. Una reacción análoga con cloruro de 2-fluorophenylacetyl generado 25, también como un solo stereoisomer. Es evidente que la coordinación de los ácidos Lewis al éter de oxígeno ejerce pleno control sobre la estereoquímica de la reacción.

Este es un método muy stereoselective para la preparación de α-fluoroamides. Cuando la reacción se llevó a cabo sin flúor en el sustrato, utilizando cloruro propionyl en lugar de 2-fluoropropionyl cloruro, el diastereoselectivity disminuyó, la generación de 26, pero en sólo el 75% de. De este modo, el flúor, así como la coordinación de auxiliares parecen desempeñar un papel en influir en la alta diastereoselectivity observado para los productos 24 y 25. La reacción de suponer que avanza a través de una transición de seis miembros-estado como se muestra en Scheme 6. Hay dos posibles disastereoisomeric transición con cualquiera de los estados de alilo grupo de los «anti» (TS y TS-A-A ') o' syn '(TS-TS-B o B') con respecto al éter metil sustituyentes de los auxiliares. Los modelos indican que el B-en transformación son mucho más relajado que el de una transformación, con el anillo de seis transitorios perpendicular a la fundido cinco y siete miembros anillos en B. En la A los seis transiciones de los estados miembros y siete anillos experiencia considerable estéricos interacciones. Se prevé también que cuando el flúor es de la gauche de nitrógeno de amonio, que este será significativamente la estabilización. Se ha demostrado recientemente que las interacciones dipolo cargo [26, 27] entre vecinos CF + NC y estabilización de los bonos significativamente más anti conformaciones gauche [28] entre estos bonos. Este efecto es grande y podría influir en la diastereoselectivity claramente en forma favorable con el fluorados en los no fluorados de sustrato. Prevemos que la transición TS-B derivado de la E enolate será menor en la energía que TS-B 'derivados de la Z enolate, debido a la estabilización de FCCN + gauche en relación a la primera, a favor de más de la relación en la lucha contra este último.

Con el fin de asignar la estereoquímica absoluta de los fluorados zwitterionic aza-Claisen productos, amida 25 se convierte en una cristalino derivado de rayos X para análisis de la estructura. Tratamiento de los 25 con LiAlH 4 generado amina 27, que a HCl-etherate trato que se dará el clorhidrato de sal 28 (Esquema 7]. La estructura de rayos X (Figura 1] estableció la configuración como absoluta (2S 2S, 2 'S) - 28 y puso de manifiesto dos crystallographically independiente con moléculas ligeramente diferentes conformaciones en el estado sólido. Cada muestra independiente de la sal clorhidrato de N-HCl enlace por [N (1)-H (1n ).... Cl (1) 168 ° (2), N (21)-H (21 quindecies ).... Cl (21 ) 163 ° (2)].

Iodolactonisation de ambos productos fluorados de los 24 y 25 dio diastereoisomeric γ-butyrolactone productos (3R, 5R) - 12 y (3R, 5S) - 13 y (3S, 5R) - 29 y (3S, 5S) - 30 respectivamente, cada uno de ellos En una proporción de 10:1 como se muestra en el Esquema 8. La mezcla 12/13 tenido una óptica de la rotación ([α] D = +15 º), que indica una estereoquímica absoluta similar a los procedentes de 17, por lo tanto, a posteriori constitutivo de la estereoquímica absoluta de 17 y, en consecuencia, 16.

Conclusión

En este estudio un método alternativo para la incorporación de stereoselective α-fluoroamides se demuestra. La reacción supone un zwitterionic aza-Claisen reordenación utilizando α-fluorocarboxylic cloruros con ácido N-allylmorpholine y N-allypyrrolidines. La reacción con la N-allylmorpholine es eficiente, sin embargo mediante el uso de homochiral pyrrolidine auxiliares, el éxito de reacciones asimétricas se lograron con (R)-N-alilo-2-(diphenylmethyl) pyrrolidine 15, pero en especial con (S)-N-alilo-2 (Methoxymethyl) pyrrolidine 23. Producto α-fluoroamides se prepararon con diastereoselectivities muy alta (99% de) y la estereoquímica absoluta de estos productos fue determinado por derivación de rayos X y análisis de la estructura. Es notable que con este auxilary el flúor que contienen sustratos dio mayor diastereoselectivities relativo a la no fluorados de contraparte de una observación que puede tener su origen en la electrónica de estabilización de un estado de transición diastereoselective como consecuencia de la FQ de bonos. La aza-Claisen productos que luego sometido a iodolactonisation para generar α-fluoro-γ-butirolactonas, con buena diastereoselectivities (~ 80-100% de). Estas moléculas intermedias son útiles para profundizar derivación en la zona de nucleósido análogo de síntesis y el método es complementario al asimétrica electrófilos fluoración estrategias para la síntesis de α-fluorocarbonyl compuestos.