Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 14-14 (más artículos en esta revista)

Alto stereoselectivity de baja temperatura reacciones Diels-Alder

BioMed Central
Luiz Carlos da Silva Filho (lcsilva@aluno.ffclrp.usp.br) [1], Valdemar Lacerda Júnior (vljunior@usp.br) [1], Mauricio Gomes Constantino (mgconsta@usp.br) [1], Gil Valdo José da Silva (gvjdsilv@usp.br) [1], Paulo Roberto Invernize (paulinver@bol.com.br) [1]
[1] Departamento de Química, Facultad de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Av. Bandeirantes 3900, 14040-901 - Ribeirão Preto - SP, Brasil

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Resumen

Nos hemos dado cuenta de que algunos de los pobres por lo general dienophiles (2-cycloenones) pueden ser objeto de Diels-Alder reacción a -78 ° C con stereoselectivity inusualmente alto en la presencia de niobio pentachloride como un catalizador ácido Lewis. Una notable diferencia en las tasas de reacción para unsubstituted α y β-o-metil-2-sustituido cycloenones fueron observados.

Introducción

Por más de 70 años, la reacción de Diels-Alder, o [4 +2] cicloadición reacción, se ha mantenido como una de las mejores transformaciones de gran alcance en la química orgánica de síntesis, en particular en la obtención de los anillos policíclicos. Muchos factores han contribuido a la popularidad de esta reacción en la síntesis orgánica (por ejemplo, la rápida acumulación de polyfunctionality estereoquímicas y control). En la mayoría de los casos la cicloadición producto bastante bien simplemente por la mezcla de sustratos, ya que el habitual dienophiles tener un grupo carbonilo o equivalente que, a través de la conjugación, la reducción de la energía del LUMO antibonding π orbital a un nivel adecuado para la reacción con el diene HOMO. En algunos casos, sin embargo, como ocurre con los cycloenones, esta disminución de la energía no es suficiente para producir una reacción, y se dio cuenta de que Lewis principios de los ácidos, por lo general AlCl 3, podría utilizarse para aumentar la reactividad de estos pobres dienophiles. [1 - 4] En particular, la cycloenones son deseables dienophiles, debido a que sus reacciones son cicloadición una notable herramienta para la síntesis de octalones y afines bicyclic olefinic cetonas (por ejemplo, decaline basada sesquiterpenes, labdanic y hydrophenanthroid diterpenes, esteroides, y tetracyclic y triterpenos pentacyclic ) [5, 6].

El papel de los ácidos Lewis es para producir una reducción adicional de la energía del LUMO carbonilo sustrato, a través de carbonilo complejación con el oxígeno por lo tanto, la reducción de la densidad electrónica de la doble enlace. Por otra parte, la coordinación de los ácidos Lewis a la carbonilo de oxígeno aumenta la magnitud de los coeficientes en el carbonilo y en la β-carbono en el π * CC = C = O orbital, el aumento de las interacciones y secundaria orbitales haciendo la molécula más susceptibles a nucleophilic Ataque. La consiguiente disminución de la energía de activación por lo general da lugar a un incremento de la estéreo-y regioselectivity [7].

También se pronto se dieron cuenta de que las modificaciones en los parámetros de cicloadición reacciones debería depender de los ácidos utilizados Lewis, y de un número de autores han realizado estudios de comparación [8 - 11] que demostró cómo la gran influencia de los ácidos Lewis puede tener en varios aspectos De las reacciones.

Como parte de nuestro trabajo de investigación sobre la utilización de metodologías sintéticas niobio pentachloride en una variedad de reacciones [12 - 14], hemos iniciado recientemente una investigación sobre catalizó reacciones de Diels-Alder [15]. Cycloenones no suelen reaccionar con cyclopentadiene en ausencia de un ácido Lewis. En nuestros experimentos exploratorios anteriores hemos demostrado que niobio pentachloride promueve la reacción de Diels-Alder, en la solución de acetato de etilo, entre 2-cyclohexenone (2) y cyclopentadiene con alta stereoselectivity a -78 ° C (sólo el aducto endo se obtuvo). Motivados por este resultado, hemos decidido investigar las reacciones de diversos 2-cycloenones 1 - 6 (dienophiles) con cyclopentadiene, en presencia de NbCl 5, a diferentes temperaturas. Más bien es sorprendente, sin embargo, encontramos que el acetato de etilo como solvente, eficiente para 2, que no funcionó con cycloenone 3. Mediante el uso de éter etílico, que obtuvo buenos resultados en ambos casos, por lo que este trabajo se realiza utilizando todos éter etílico como disolvente.

Resultados y discusión

Las reacciones se realizaron en la solución de éter etílico, a los 3 diferentes temperaturas: -78 ° C, temperatura ambiente, o en virtud de reflujo. Exceso de diene (cyclopentadiene) fue utilizado en cada experimento (5 eq.), Mientras que la proporción molar dienophile / NbCl 5 se mantuvo constante en 1.0/0.5. Los resultados obtenidos en estos estudios se resumen en la Tabla 1

Todos los productos han aislado y caracterizado por métodos espectroscópicos y espectrométricos (1 H RMN, 13 C RMN, IR y espectros de masa). Un detallado análisis de la RMN y los cálculos teóricos con la asignación total de 1 H y 13 C RMN datos de los compuestos de 9 bis y 9 ter fue recientemente publicado [16].

Como se observa en el Cuadro 1, unsubstituted 2-cycloenones 1 y 2 reaccionar bien con cyclopentadiene, dando el correspondiente endo y exo aductos en un ratio en función de la temperatura de reacción, como era de esperar, la disminución de la temperatura en consecuencia mayor selectividad. Metilo en sustitución cycloenones tiene una notable influencia en la reactividad: α-metiladas (3) y γ, γ-dimethylated (5) 2-cycloenones son mucho menos reactivas, mientras que β-metiladas cycloenones (4 y 6) no ha reaccionado en absoluto.

La perplejidad más bien baja reactividad de β-metiladas cycloenones ya era observado por Wenkert et al. [17]. Estamos actualmente llevando a cabo HOMO-LUMO estado de transición y cálculos, la búsqueda de las razones que podrían explicar estos resultados.

Un aspecto destacable de este trabajo es la mayor eficiencia de NbCl 5, en comparación con otros catalizadores ácido Lewis. Reducción en los tiempos y temperaturas, el exceso de diene inferior y superior stereoselectivity se observaron en la mayoría de los casos. El cuadro 2 muestra algunos ejemplos comparando los resultados de 2-cycloenones 2, 3 y 5 con los datos de la literatura utilizando otros ácidos Lewis.

La posibilidad de efectuar reacciones de Diels-Alder a -78 ° C con algunos sustratos es, en nuestra opinión, el aspecto más importante: además de que demuestra la fuerte activación de la 2-cycloenones sistema ejercida por NbCl 5, que espera resultados en la mayor selectividad . Sin embargo, para el 2-cycloenone 3, se observa una aparentemente mayor selectividad a mayor temperatura. Esto puede ser debido a la cinética y termodinámica de competencia, como se observa para muchas reacciones.

La inusualmente alta endo / exo selectividad para 2-cycloenone 5 ha sido previamente observado en las reacciones con AlCl 3 [1, 3]. La comparación de resultados NbCl 5 de 5 y 2 (Tabla 1], se observa que los grupos de metilo, de 5 de producir un incremento de la selectividad, posiblemente a través de algún tipo de interacción con el grupo de metileno cyclopentadiene desestabilizar el estado de transición que corresponde a la exo producto. Esto aumentaría la habitual diferencia entre los dos estados de transición, normalmente debido principalmente a π orbital superposiciones. Como ya se ha mencionado, nuestro rendimiento HOMO-LUMO y en transformación cálculos a fin de verificar algunos factores estructurales influencias en el curso de estas reacciones.

Conclusión

NbCl 5, ha demostrado ser una herramienta promisoria para reacciones de Diels-Alder entre el 2 y cycloenones-cyclopentadiene. En comparación con otros ácidos Lewis, es más eficaz, dándole mayor stereoselectivity, buenos rendimientos y que requieren menor tiempo de reacción y la temperatura.

Sección Experimental
Preparación de sustratos
Procedimiento general de las reacciones de cycloenones y cyclopentadiene con NbCl 5

De la solución de niobio pentachloride (0,135 g, 0,5 mmol) en 1,0 mL de éter etílico anhidro, mantenida a temperatura ambiente, o el reflujo de -78 º C en atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de la cycloenone (1,0 mmol) y cyclopentadiene ( 5 mmols) en 1,0 mL de éter etílico anhidro. La mezcla de reacción fue apagado con un 10% de solución acuosa de ácido cítrico (2,0 mL, al trabajar a temperatura ambiente o reflujo) o con una solución de 1:1 de agua / THF (2,0 mL, cuando se trabaja a -78 ° C). La mezcla se diluye con agua (5,0 mL) y disolvente (10,0 ml), la capa orgánica se separó y se lava con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (3 × 10,0 mL), la salmuera saturada (2 × 10,0 mL), y se seca más anhidro Sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó al vacío y los productos fueron purificados por cromatografía en columna a través de gel de sílice utilizando principalmente una mezcla de hexano y acetato de etilo (9.5:0.5) como eluyente.

Material de apoyo disponible

Otros métodos, datos de caracterización de compuestos de 3, 4, 8ab, 9ab, 10ab, y 11 bis y 1 H y 13 C espectros RMN de los compuestos de 3 - 4, 8ab, 9ab, 10ab, y 11 bis.

Material suplementario
Disposición adicional 1
Contiene métodos generales (S2), la caracterización de los datos de los compuestos de 3, 4, 8ab, 9ab, 10ab, y 11 bis (S3-S6).
Disposición adicional 2
1
Y H
13
C espectros RMN de los compuestos 3, 4, 8ab, 9ab, 10ab, y 11 bis. (S2-S19).
Agradecimientos

Los autores se agradecen a la Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) para una beca (a VLJr., Y LCSF PRI), el Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) por una beca (a GVJS), y Coordenadoria de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior do (CAPES) de apoyo financiero. También damos las gracias a CBMM - Companhia Brasileira de Mineração e Mineralogia para NbCl 5 muestras.