Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2005; 1: 15-15 (más artículos en esta revista)

Enlace por patrones en el cocrystals de 5-nitrouracil con varios donantes y aceptor de moléculas

BioMed Central
Reji Thomas (reji@jncasr.ac.in) [1], R Srinivasa Gopalan (Srinivasa.Gopalan @ uniliver.com) [1], GU Kulkarni (kulkarni@jncasr.ac.in) [1], CNR Rao (cnrrao @ Jncasr.ac.in) [1]
[1] Chemistry and Physics of Materials Unit, Jawaharlal Nehru Centre for Advanced Scientific Research, Jakkur P.O., Bangalore 560 064, India

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Resumen

Cocrystals de 5-nitrouracil con moléculas de disolvente, dioxane, piridina, DMSO, formamida y etanol, así como con piperazina, N, N'-dimethylpiperazine, 3-aminopiridina y diazabicyclo [2.2.2] octano obtenida por la inclusión deliberada, han sido examinados Por cristalografía de rayos X. La estructura de la cinta se encuentra en la forma de matriz centrada nitrouracil se mantiene con algunas modificaciones en el cocrystals con dioxane, piperazina, diazabicyclo [2.2.2] octano, N, N'-dimethylpiperazine, piridina y DMSO, con la formación de moléculas de huéspedes suplente cintas . En cocrystals de formamida, etanol y 3-aminopiridina, molecular cintas de la exposición composiciones mixtas. La unión de los patrones observados han sido clasificadas en seis planes. Curiosamente, la cuádruple tipo de enlace por los patrones observados en cocrystals contiene 3-aminopiridina o etanol y agua, mientras que una red de acíclicos tetraédricos pentamers de agua se encuentra en el cocrystal contengan diazabicyclo [2.2.2] octano y agua.

Introducción

Cristalinas moleculares exhiben propiedades de los sólidos reactividad química, eléctricas, ópticas o magneticas - exclusivo de su estructura cristalina. Esto justifica el creciente interés en el diseño y la preparación de cristales moleculares con propiedades deseadas y la comprensión de embalaje cristal, que son claramente los mandatos de la esfera de cristal de la ingeniería. [1 - 5] El hidrógeno de bonos es casi universalmente presente en cristales moleculares. El trabajo en este campo es, por tanto, centrado en la racionalización y la predicción de los patrones de unión de hidrógeno y de los motivos que participan en el cristal de las estructuras. [6 - 11] En este contexto, la influencia de los medios de información solvente sobre la cristalización proceso asume importancia. Moléculas tienden a cristalizar en diferentes estructuras polimórficas, en función de la naturaleza de la solvencia y la cristalización de las condiciones de trabajo, [12] un ejemplo arquetípico que se trans-cinnamic ácido que cristaliza en tres formas polimórficas, de los que sólo dos pueden someterse dimerizaton fotoquímicos. [13 - 15] Otra posibilidad es la inclusión de las moléculas de disolvente en la estructura cristalina de la solvate formando un cocrystal. [16 - 18] Por ejemplo, cuando p, p'-biphenol se cristalizó de DMSO, dos formas de cocrystals se forman, uno con un túnel de la estructura y la otra con una estructura de capas. [17] Cocrystallization deseado de otras moléculas que el disolvente también puede ser inducida en condiciones adecuadas. [19, 20] Un ejemplo interesante viene de la labor de Ma y Coppens, [19] que informó de la formación de pireno nanorods dentro de un marco supramolecular.

5-nitrouracil, I, es un interesante molécula que puede ser cristalizado en la céntrica y no centrada en las estructuras. [21, 22] La estructura centrada obtenidos por cristalizar I de agua, exposiciones nitrouracil cintas de moléculas, cada una de las formas en las que cualquiera de las partes, lineal NH ... O hidrógeno en bonos cíclico R 2 2 (8) acuerdo (H.. . O distancia, 1.81-1.86 Å). También forma lineal CH ... O bonos con una cinta de la participación de vecinos de oxígeno del grupo nitro. En el presente estudio, se investigó la forma en que el hidrógeno de la servidumbre de la estructura I se ve afectada cuando se cocrystallized con diferentes moléculas. Con este fin, hemos cristalizado I de diferentes disolventes como dioxane, piridina, dimethylsulfoxide (DMSO), formamida y etanol acuoso, de los cuales los tres primeros son claramente electrónica de los donantes. Además, hemos obtenido cocrystals I de donantes de electrones con otros compuestos como piperazina, N, N'-dimethylpiperazine, 3-aminopiridina y diazabicyclo [2.2.2] octano. Cristalográfica estructuras de la cocrystals así obtenidos han puesto de manifiesto interesantes cambios en el patrón de enlace de I en presencia de otras moléculas, electrones fuerte donantes destruir completamente la dímeras NH ... O bonos característica de la matriz del sistema de I.

Experimental

Todos los productos químicos se utilizaron como comprado a Aldrich sin más purificación. Cocrystals de I con DMSO, formamida, piridina, dioxane y etanol fueron obtenidos por evaporación lenta de una solución de I en los respectivos solventes. Cocrystals de I con disolvente no huéspedes - piperazina, N, N'-dimethylpiperazine, 3-aminopiridina y diazabicyclo [2.2.2] octano (DABCO) - fueron realizados por solvothermal método. En todos los casos, el complejo Iy el invitado molécula se tomaron en proporción de 1:1 en metanol acuoso y agita durante 1 h a temperatura ambiente. La última suspensión se colocó dentro de un autoclave de teflón-alineados (21 cm 3, el 70% de llenado). La reacción se llevó a cabo a 145 ° C bajo presión autógena para 24 h. El autoclave se ha retirado y dejado a temperatura ambiente durante 12 h antes de la apertura. Los cristales obtenidos fueron examinadas bajo un microscopio óptico y de las adecuadas para la difracción de cristal único-se separaron.

Difracción de rayos X se miden las intensidades a temperatura ambiente (298 K) por ϖ escanea usando un Siemens tres círculos diffractometer adjunto a un detector CCD de la zona y un monocromador de grafito para la Mo-K α radiación (50 kV, 40 mA). Inicialmente, la unidad de los parámetros de la matriz y de la orientación de los cristales se determinó a través de las reflexiones de 45 ~ 25 cuadros reunido más de un pequeño ϖ escaneo de 7,5 °, 0,3 ° en rodajas intervalo. Un hemisferio de reciprocidad espacio fue recopilada utilizando el software SMART [23] con el establecimiento de 2 θ el detector a los 28 °. La reducción de datos se realizó a través SAINT programa [23] y la orientación a lo largo de la matriz con el detector y parámetros de la celda se perfeccionaron cada 40 fotogramas por sobre todas las reflexiones medido. El cristal de las estructuras se resolvieron por métodos directos utilizando el programa SHELXTL [24] y perfeccionado por completo la matriz de mínimos cuadrados sobre F 2 (CCDC 267375 - 267382 y 266627). Todos los átomos de hidrógeno no se perfeccionaron anisotropically. Átomos de hidrógeno se encuentra en la diferencia de Fourier síntesis y refinado isotropically y luego se normalizaron a la media de valores de la difracción de neutrones. [25] El hidrógeno bonos análisis se realizó utilizando la rutina PLATÓN. [26] (véase el supplimentary información). Estructura cristalina de datos de la cocrystals figuran en el cuadro 1. Todas, excepto con DMSO [21] se informó por primera vez. De la Tabla 1, se observa que cocrystals de todos los no-solvente huéspedes difieren de las iniciales de 1:1.

Resultados y discusión

Con el fin de entender los patrones de la servidumbre de hidrógeno en el cocrystals de I, que sería instructivo para examinar las interacciones que en sí mismo puede tener en tales cocrystals. I es casi simétrico y dispone de varios donantes y de enlace del hidrógeno aceptor sitios, que ofrecen una serie de posibilidades para Enlace. Si bien los dos anillos de carbonilo oxygens y nitrados oxygens actuar como aceptantes, los dos grupos NH junto con grupos de la CH son donantes. Se presentan seis posibilidades de unión de hidrógeno en el Esquema 1. Esquema 1 bis, donde incluye dos NH ... O cíclico de los bonos (R 2 2 (8)) en cualquier lado, es similar a la que se encuentra en la céntrica nitrouracil estructura. [21, 22] dímeras designar a los dos bonos como D 1 y D 2, sobre la base de los participantes carbonilo oxygens. Así pues, D 1 y D 2 son vistos alternando a lo largo de la cinta molecular. Interactuar a través de cintas de vecinos CH ... O interacciones de la nitro-oxygens. Una ligera variación de este sistema es que sólo un dímero cíclico, ya sea 1 o D D 2 está presente (1b y 1c esquemas, respectivamente), alternando con cíclico CH ... O bonos (D 3). La otra estructura en el sistema de doble contiene hidrógeno bonos de los grupos NH y CO de las moléculas vecinas formando un zig-zag acuerdo (Esquema 1d]. Otro caso es aquél en el que CH ... O y NH ... O interacciones formar un cyclicarrangement, R 3 2 (9), con la participación de los sitios aceptor de la moléculas de disolvente presente en la cocrystal (Esquemas de 1e y 1f]. Los dos esquemas difieren ligeramente en que e es lineal mientras que f aparece escalonada.

En el cocrystal de dioxane y yo (con una composición molar 2:1), el hidrógeno y la servidumbre de las cintas se conservan I (Figura 1] como en la estructura de los padres. [21, 22] cíclica NH ... O dímeros de ambos tipos, D 1 yD 2 se presente con H. .. O distancias de 1,79 (3) y 1,84 (4) Å, respectivamente. Esta estructura parece pertenecer al Plan de 1a. El dioxane molécula se aloja entre zig-zag nitrouracil cadenas de moléculas que dan lugar a nuevas interacciones CH ... O en un R 3 2 (8) acuerdo (véase la Figura 1a]. Es como si los vecinos de las filas nitrouracil moléculas de diapositivas de unos contra otros por aproximadamente del tamaño de una molécula lo que crea una cavidad de la molécula de clientes. Las capas moleculares aparecen como un conjunto de planos paralelos, como se muestra en la Figura 1b.

A diferencia del caso de dioxane, cocrystallization de I con piperazina (1:1), el hidrógeno destruye la estructura de la servidumbre cinta D 1 y D 2, y en su lugar da lugar a una nueva estructura con la alternancia de las filas Iy piperazina (Figura 2] . Dentro de la cinta formada por I, D 1 sólo tipo de NH ... O dímeras bonos se consideran además de CH ... O tipo de interacciones (H (4A) ... O (4), 2.384 (5) Å ) La participación de los grupos nitro. Esta situación es similar a la que se muestra en el Esquema 1b donde D 1 y D 3 dímeras bonos suplente molecular a lo largo de la cinta. Las cintas de I se celebren en lugar de los bonos de hidrógeno a partir de la vecina filas de piperazina moléculas, que no interactúan entre sí (figura 2a]. Hay dos conjuntos de CH ... O (H (22C) ... O4, 2.540 (5) Å) y NH ... dímeras N (H (1A) ... N (22), 2.046 (4) Å y H (22A) ... N (1), 2.487 (4) Å) bonos (véase el recuadro de la Figura 2a] procedentes de la piperazina rotar las moléculas que aparecen en la perspectiva dada. Alternando moléculas lineales hacer contactos NH ... O (H (11C) ... O (1), 2.338 (4) Å), además de doble CH ... O contactos (H (12A) ... O (3 ), 2.446 (5) y H (12A) ... O (2), 2.453 (5) Å) la participación de aceptor de I oxygens. El I-piperazina capas están conectadas por dímeras NH ... N bonos, así como por CH ... O bonos, que son considerablemente debido a la debilidad de los bonos ángulos desfavorables (~ 107 °, véase la figura 2c].

El cocrystal I de la N, N'-dimethylpiperazine (2:1), contiene las filas de la alternancia y me dimethylpiperazine (Figura 3], una arquitectura similar a la de la cocrystal de I con piperazina (véase la figura 2]. La principal diferencia es que en el presente caso, el hidrógeno de la servidumbre de la cinta I está formado por D 2 tipo de NH ... O dímeros (H (2A) ... O (1), 1.885 (11) Å), Alternando con la CH ... O dímeros (D 3). Este modelo de unión puede ser referido al Plan 1c. La región central de la molécula dimethylpiperazine hace mixtos dímeras NH ... N, (H (1A) ... N (11), 1.754 (11) Å) y el CH ... O (H (12B) ... O (1), 2.504 (13) Å) bonos con nitrouracils en cualquier lado. Además, existen CH ... O interacciones de los grupos metilo. El I-dimethylpiperazine capas están ocupados por NH y CH N ... ... O bonos similares al caso en la figura 2b.

En el cocrystal de I con piridina (1:1), no hay bonos dímeras cíclica alternancia de la cinta, aunque se mantiene la estructura (Figura 4]. Así, las cintas de I se estabilizó por doble NH ... O y CH ... O los bonos, como se muestra en Scheme 1d. Las correspondientes distancias de NH ... O son (H (11A) ... O (4) Å, 2.048 (3) y H (11A) ... O (13), 2.188 (3) Å y para el CH. .. O, (H (14A) ... O (12), 2.400 (3) Å). Piridina Las moléculas lineales NH hacer ... N, (H (12A) ... N (21), 1.810 ( 3) Å) y el CH ... O, (H (23A) ... O (11), 2.216 (4) Å) con bonos de la nitrouracil moléculas. Pyridine ser un fuerte donante de electrones, no es sorprendente que la característica De la servidumbre de hidrógeno dímeras estructura presente en la matriz de cristal (centrada en forma de I, Ref. 21) se destruye en este cocrystal.

Tal enlace del hidrógeno romper la buena capacidad de los donantes de electrones se hace más evidente cuando se analiza la estructura molecular de las cintas en el cocrystal de I con DMSO [21] (véase también CCDC - 267379). En este caso, las filas de I se estabilizó por CH ... O contactos (H (4) ... O (2), 2.488 (10) Å) a lo largo de la cinta y bifurcada que NH ... O procedentes de los bonos Sulfóxido oxygens de DMSO dar lugar a un arreglo cíclico, R 3 2 (9), similar al Plan 1e. La otra firma de este patrón de unión es un CH ... O interacción (paralela a NH ... O), con la participación de uno de los oxygens carbonilo de metilo y un hidrógeno. Además, el átomo de azufre de los DMSO parece interactuar a través de un contacto NH ... S (H. .. S, 2.664 (19) Å). El nitrouracil-DMSO capas organizar en un zig-zag con la forma de grupos de metilo DMSO que salen intercalar en la región.

Todos los cocrystals debatidas hasta la fecha, han esencialmente una estructura en capas alternando con cintas de I, la molécula de clientes que se estabilizó por los diferentes modos de hidrógeno-bonding (Esquema 1a a 1e]. En el cocrystal de I con formamida (1:2), la estructura de niveles se mantiene, pero las cintas tienen una composición mixta, que comprende la Iy formamida moléculas alternando en las posiciones cerradas a ambos lados por hileras de formamida moléculas (Figura 5]. El nitrouracil moléculas en una cinta, se alterna con respecto a sus primos de 120 °, y no tengan una interacción directa con excepción de un CH ... O contacto (H (4) ... O (1), 2.334 (13) Å Y H (14) ... O (11), 2.222 (11) Å). El nitrouracil molécula es la servidumbre a través de un formamida cíclico NH ... O dímero, (H. .. O, 1,71 - 2,12 Å), que se asemeja estrechamente D 2 en el Plan de 1a. Es como si formamida imita una porción de la molécula nitrouracil. Esto lleva a un enlace del hidrógeno altamente optimizado patrón cíclico con varios posibles arreglos, en el que aparece la figura y ejemplo de Plan de 1f. A partir de la estructura cristalina, parece que ambos DMSO y formamida, que exhiben altas constantes dieléctricas puedan afectar significativamente a la unión de hidrógeno en el patrón con cocrystal I.

I de la cristalización de etanol acuoso arrojó una cocrystal la incorporación de agua, así como el etanol. El embalaje molecular en el cocrystal de I con el etanol y el agua tiene cierta semejanza con las estructuras descritas anteriormente. Se forma una estructura en capas, con cada capa que contiene alterna molecular cintas de etanol y I-I-etanol-agua (Figura 6]. El mecanismo molecular en la cinta I-etanol es similar a la de I-formamida en la figura 5 (Esquema 1f]. La vinculación en la I-etanol-agua cinta es, sin embargo, diferente. Aquí, nitrouracils pares de moléculas a través de la servidumbre son dímeras NH ... O bonos (D 1), además de cuatro OH ... O bonos (H. .. O, 1,86 - 2,32 Å) inducida por dos moléculas de agua desde posiciones estratégicas, por lo tanto, Formando un conjunto de paralelas-antiparallel de unión de acuerdo. Un patrón similar de unión se ha observado para un monohidrato de 5-nitrouracil. [27] Se asemeja el cuádruple de hidrógeno fianza patrón encontrado por lo general en estructuras de copolímero y péptido. [28 - 30] Las dos estructuras cinta suplente en una capa con CH ... O bonos del grupo metilo de conectarlos. Intercalar contactos (véase la figura 6b] son del tipo, CH ... O y CH ... N (H (61B) ... O (2), 2.324 (6) Å; H (42B) ... N (11), 2.614 (6) Å y H (41A) ... N (11), 2.353 (6) Å).

Figura 7 muestra el embalaje en el cocrystal de I con 3-aminopiridina, en el que fácilmente identificar el motivo de unión de la Figura 6, aunque con una diferencia. Debido a la presencia del grupo amino de aminopiridina, los bonos pertenecientes a los paralelos son antiparallel acuerdo de NH ... O tipo (H (2A) ... O (2), 1.919 (7) Å y H (12A ) ... O (1) 1.908 (7) Å), con la participación de la D 1 motivo. También aviso que bifurcado NH ... O y CH ... O bonos conectar adyacentes aminopiridina y yo, al igual que en la I-piridina cocrystal (Figura 4 Esquema y 1d]. A diferencia de las estructuras cocrystal debatidas hasta la fecha, los dímeros moleculares en esta estructura no se extienden sidewise en infinitas capas, pero en lugar permitir semejante motivo perpendicularmente a la pila como se muestra en la figura. Los dos sistemas están en servidumbre aunque varios CH ... O y CH ... N interacciones.

Otro ejemplo de este tipo de apilamiento se ha encontrado en la cocrystal de I con DABCO y agua (composición molar, 2:2:5), como se muestra en la Figura 8. La estructura contiene cíclico de los dímeros de nitrouracil (véase el recuadro de la Figura 8] formado a través de NH ... O interacciones (H (22A) ... O (12), 1.878 (3) Å y H (12A) ... O ( 22), 2.189 (3) Å), dispuestas en forma de conjunto paralelo de las cintas. El nitrouracil cintas se celebran entre hojas de la DABCO moléculas, que a su vez están cubiertas por capas de moléculas de agua. Estas asambleas supramolecular obtener girado a lo largo de los a eje 90 º alternativamente. Hay un gran enlace entre DABCO y nitrouracil (N (11)-H (11A) ... N (32), 1.940 (4) Å; CH ... N, 2,43 - 2,52 Å y, CH ... O , 2,45 - 2,57 Å), el agua y el DABCO (OH. .. N, 1.98 (6) Å), así como entre el agua y nitrouracil (OH. .. O, 2.06 (6) y 2.11 (5) Å). El donante-H-aceptor ángulos son en general favorables, NH ... N (153 °, OH ... N (162 ° - 163 °), OH ... O (161 ° - 178 °) y CH ... N (145 °). También hay algunos CH ... O interacciones, con el ángulo en el 118 ° - 152 ° rango.

El aspecto significativo de este sistema supramolecular es la estructura de la capa de agua, que consiste en un bien definidas, aisladas de la red de hidrógeno de la servidumbre acíclicos pentamers como se muestra en la Figura 9. Este es otro ejemplo de una asamblea de alojamiento supramolecular acíclicos pentamer agrupaciones de agua. [31 - 36] La tetraédricos pentameric unidad corresponde exactamente a la descrita por Walrafen, [37, 38] con una central de la molécula de H 2 O que los dos donantes de hidrógeno de la molécula central de entablar dos moléculas de agua, mientras que los dos pares de solitario - El oxígeno actúan como aceptantes con lo que más de dos moléculas de agua (Figura 10]. La O. .. O distancias están en el 2,73 - 2,83 Å gama, comparables a los valores obtenidos por cálculos abinitio de oligómeros de agua. [39, 40] Tres de los ángulos HOH de la molécula central están dentro de 0,4 ° del valor medio de 102,6 °, (véase el recuadro de la Figura 10] mientras que el otro ángulo HOH, se extendió desde el exterior de protones de los donantes, es debido 107,2 ° A la par solitario solitario-par-repulsión. Además de los bonos de hidrógeno con la molécula central, el hidrógenos de las moléculas en la tetraédricos rincones de bonos como alternativa a DABCO y nitrouracil moléculas encima y por debajo de la capa de agua. Parece como si el tetraédricos pentamers se forman para estabilizar la servidumbre a las moléculas de agua DABCO y nitrouracil moléculas.

El tetraédricos pentamers en la capa de agua se organizan en una plaza cerca de celosía en el plano ab, con base vectores de 6,58 y 6,78 Å, en rotación con respecto a la matriz de celosía ~ 45 ° (Figura 9]. El tetraédricos unidades están conectadas entre sí a través de un OH ... O con bonos O. .. O distancias de 2,83 y 2,85 Å en las dos direcciones, que son ligeramente más largos que los encontrados en el interior de la tetraedros (véase figura 10]. El conjunto de las moléculas de agua en la figura 9b se puede describir como una red de intercambio de especies cíclico dodecameric los cuatro bordes.

Conclusión

El presente estudio de la cocrystals de 5-nitrouracil, I, pone de manifiesto claramente la alta propensión de la molécula de hidrógeno en la formación de interesantes patrones de bonos. Cocrystals varios de los investigados por nosotros, todos, excepto los concernientes a 3-aminopiridina exposición de las estructuras de capas compuesto de dos capas con diferentes composiciones. En el cocrystals de I con piperazina, N, N'-dimethylpiperazine, diazabicyclo [2.2.2] octano, piridina y DMSO, cintas de I alternando con filas de la molécula de socio se producen, mientras que en otros cocrystals con formamida y etanol, la molecular Cintas exposición composiciones mixtas. En el cocrystal de I con dioxane, el patrón de enlace de I es modificado un poco en comparación con los padres centrada en la estructura, en donde en lugar de cintas, de los dímeros I están presentes. En este sentido, NH cíclico ... O dímeras bonos (que alterna D 1 y D 2) se ven a ambos lados de la molécula (Esquema 1 bis]. En algunos casos, dímeras CH ... O bonos (D 3) son vistos alternando con D 1 (I - piperazina) o D 2 (I - N, N'-dimethylpiperazine) como en el Plan de 1b y 1c. Un nuevo tipo de patrón de unión se ve en la I cocrystal de piridina con la participación de zig-zag de un arreglo lineal CH ... O bifurcado y NH ... O bonos (Esquema 1d]. Cocrystals con DMSO y formamida exhibición de las cintas de donde yo nitrouracil de unión entre moléculas adyacentes entraña la participación de un aceptor de oxígeno de la molécula de socio (Esquemas de 1e y 1f]. Otra característica interesante de estos cocrystals es la presencia de una cuádruple de hidrógeno como patrón de unión de la participación de cualquiera de OH ... O (I-etanol-agua) o NH ... O (I-3-aminopiridina) bonos. La presencia de una red de acíclicos tetraédricos pentamers de agua en el cocrystal de I con diazabicyclo [2.2.2] octano es también una novela de encontrar.