Journal of Circadian Rhythms, 2006; 4: 2-2 (más artículos en esta revista)

Neurotransmisores de los núcleos suprachiasmatic

BioMed Central
Vallath Reghunandanan (vallathr@gmail.com) [1], Rajalaxmy Reghunandanan (rajalaxmyr@gmail.com) [1]
[1] Department of Basic Medical Science, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Malaysia, 93150 Kuching, Malaysia

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Resumen

Se ha producido una amplia investigación en el pasado reciente estudiando las bases moleculares y los mecanismos del reloj biológico, situado en el suprachiasmatic núcleos (SCN) del hipotálamo anterior. Neurotransmisores son un componente muy importante de la función SCN. Conocimiento profundo de neurotransmisores no sólo es fundamental para la comprensión de la de reloj, sino también para el éxito de la manipulación experimental de reloj con productos químicos y drogas terapéuticas. Este artículo revisa los conocimientos actuales sobre los neurotransmisores en el SNC, incluyendo neurotransmisores que se han identificado recientemente. Se trató de describir los neurotransmisores hormonales y / difusible señales de la efference SCN, que son necesarias para que el reloj maestro para ejercer su función abierta. La expresión de los ritmos circadianos sólida depende de la integridad del reloj biológico y en la integración de miles de relojes celular encontrado en el reloj. Neurotransmisores son necesarios en todos los niveles, en la entrada, el reloj en sí mismo, y en su eferentes de salida para la función normal del reloj. La relación entre el neurotransmisor función de la expresión génica y se analiza también la transcripción de genes reloj, porque constituye la base molecular del reloj y de su trabajo.

Introducción

Grandes progresos se han hecho en el estudio de los mecanismos del reloj circadiano en el último decenio. Dado que la identificación de un reloj circadiano maestro en el suprachiasmatic núcleos (SCN) de la anterior hipotálamo de los mamíferos, los investigadores trataron de determinar la naturaleza del reloj y caracterizar sus componentes. El CPN, que actúa como marcapasos circadiano, tienen la función de los plazos que figuran en la orquestación de la fisiología y el comportamiento. Que controlan los ritmos circadianos en otras partes del cerebro, como la corteza cerebral, en la glándula pineal, y en tejidos periféricos como el hígado, riñón y corazón [1]. El reloj circadiano, no sólo pueden generar sus propios ritmos, pero también puede ser arrastrado por la luz-oscuridad ambiental (LD) ciclo. Múltiples única célula circadiano osciladores que están presentes en el reloj puede, cuando sincroniza, coordinado circadiano generar productos que en última instancia regulan la abierta ritmos.

Estudios relacionados con los mecanismos moleculares del reloj han dado resultados valiosos con la identificación de una proteína responsable de la fijación de la duración de los períodos de actividad e inactividad dentro de las células. Muchos años de investigación por un equipo de científicos culminó en el descubrimiento de esta proteína [2]. Se cree que la identificación de esta proteína tendrá repercusiones de gran alcance no sólo en la comprensión del funcionamiento del reloj, sino también a las aplicaciones clínicas, como el tratamiento de jet lag y el diseño óptimo de los tiempos de la administración de anti - Cáncer de las drogas.

El reloj maestro, lo que suele denominarse, es restaurar la luz o estímulos photic [3], así como por el despertar de inducir o no photic estímulos [4]. Si la entrada es photic o no photic, que llegue el reloj a través de neurotransmisores en las terminales nerviosas. Neurotransmisores son liberados a los insumos para arrastre, en el reloj propio y consolidado para la integración de salida, y eferentes en las proyecciones para el control de los ritmos abierta. Varios comentarios sobre los neurotransmisores del SNC han sido publicados anteriormente [5 - 10]. La presente revisión se centra en los estudios realizados en los últimos diez años, y presta especial atención a neurotransmisores cuya participación en el reloj circadiano no han sido tradicionalmente reconocidos.

Acerca de neurotransmisores en general

Los estudios han indicado la presencia de un gran número de neurotransmisores en el SNC [11 - 15]. Sin embargo, la información acerca de su papel individual, así como en combinación en el funcionamiento del reloj ha sido lento por venir. Se observa que la presencia de neurotransmisores en el aferente y eferente proyecciones de la CPN es igualmente importante para el arrastre del reloj y para el control de los ritmos abierta. Así, hemos puesto en libertad a los neurotransmisores insumos para arrastre, el reloj en sí mismo para la integración y consolidar la producción, y en las proyecciones eferentes para el control de los ritmos abierta.

Ha habido intentos de clasificar los neurotransmisores putativo de la SCN sobre la base de su origen y la función [16] y ha habido informes que indican subdivisiones del SCN con relación a la función de neurotransmisores [17]. Además, se ha informado de [18] que el SCN humanos también tienen bien definido con subdivisiones química definida neuronal comparable a la de los grupos así definidos subdivisiones informó en el caso de los animales de experimentación, principalmente roedores. Hay muchos excelentes críticas [19 - 22] destacar diversos aspectos de los neurotransmisores. Desde un punto de vista funcional, surgen dos aspectos importantes. Una de ellas es el hecho de que uno de los neurotransmisores puede tener más de una función y, por tanto, hacer la predicción de la función más difícil y complejo. Otro aspecto es que el neurotransmisor aportaciones de las diversas vías y su influencia puede variar (1) por sí mismo y (2) por medio de la modificación de la función SCN. Neurotransmisores como la acetilcolina, glutamato, el neuropéptido Y (NPY), la serotonina, péptido vasoactivo intestinal (VIP), péptido histidina isoleucina (PHI), y la arginina vasopresina (AVP) han estado implicados en el funcionamiento del SNC. El glutamato y pituitaria-ciclasa adenylate activar polipéptido (PACAP) se indican como principales neurotransmisores del tracto retinohypothalamic (THR), aunque los aminoácidos excitatorios como el L-aspartato y N-acetil-aspartylglutamate también puede funcionar como neurotransmisores en THR. La sustancia P también podría ser un candidato como un neurotransmisor en THR. Estudios funcionales largo de los años han dado pruebas de que PACAP solo o en concierto con glutamato puede ser responsable de la luz de señalización para el reloj.

La función de AVP en tiempo circadiano de mantenimiento ha sido bien establecido. Su papel en el control del ritmo circadiano de la ingesta de alimentos y agua se ha informado y bien documentada. Otro neuropéptido intrínseco, VIP, que actúa a través del receptor de VPAC 2 (un tipo de receptor para VIP), participa en ambas restablecer a la luz y mantenimiento de la actual ritmicidad de los SCN. NPY y GABA parecen ser los neurotransmisores en la proyección de la intergeniculate prospecto a la CPN. Rafe núcleos proyecciones para el SCN contienen serotonina. AVP y prokineticin 2 se observa en los resultados de la SCN.

El neurotransmisor que dependen de las bases moleculares de trabajo del reloj aún no se ha entendido completamente. Las funciones específicas de los diversos neurotransmisores pueden basarse en la respuesta de las neuronas del SNC en la aplicación de un neurotransmisor, la capacidad de cambio de fase de un ritmo de la aplicación de neurotransmisores, efecto de las lesiones en el libre funcionamiento arrastrado y ritmos, y los trastornos Visto en los ritmos después del bloqueo por el antagonista / inhibidores. Posibles objetivos de algunos de los neurotransmisores son los genes reloj per1 y per2, que son inducidos en el SNC por la luz o por neurotransmisores, en la noche.

Pruebas de co-localización de algunos de los neurotransmisores en el SNC ha complicado aún más las investigaciones sobre el papel de los neurotransmisores en el funcionamiento del reloj. Es probable que el funcionamiento del reloj puede depender de la presencia de un neurotransmisor particular, en un mecanismo en el que co-localizado en un neurotransmisores interactuar funcionalmente de forma considerable.

Con más información disponible sobre el papel de los neurotransmisores en el funcionamiento del reloj, que está involucrado en tantas funciones corporales, la mejor oportunidad para el neurotransmisor basada en la manipulación del reloj también ha sido denunciada. Problemas de insomnio cambio de trabajo y de los malos efectos del jet lag se encuentran entre los relacionados con las funciones de reloj para la que mucho se ha prestado atención en los últimos años. Melatonina se ha utilizado con cierto éxito en la reducción de los efectos anteriormente. Sin embargo, la búsqueda de otros agentes chronobiotic es continua y es probable que haya dado una nueva dimensión al problema y su solución en el futuro. Un informe de una estrecha relación entre el reloj circadiano y la proliferación de las células hace las cosas aún más interesantes. Las investigaciones sobre el papel de los neurotransmisores en el SNC, así como en el aferente y eferente insumos han recorrido un largo camino con el advenimiento de nuevas técnicas de transaxial tomografía por emisión de positrones (PET) y la exploración de la reacción en cadena de polimerasa (PCR).

En ambas plantas y animales, circannual ritmos están ampliamente distribuidos. Circannual ritmos endógenos constituyen la base de muchos ritmos estacionales. Una serie de mecanismos neuroendocrinos han estado implicados en la regulación de los cambios estacionales en la fisiología y el comportamiento de los animales. Algunas de estas vías neuroendocrinos son necesarias para que el reglamento particular de las respuestas abiertas de temporada, aunque pueden no estar directamente vinculados a la circadiano tiempo de mantenimiento del sistema. Fotoperiódico de entrada y circannual función puede tener profunda influencia en muchas de las funciones del cuerpo. Naturalmente, neurotransmisores están involucrados no sólo en función circadiano, sino también en los procesos de temporada. Se ha postulado que la heterogeneidad de los relojes que se ven en el SNC puede ser uno de los factores que forman la base de adaptaciones de temporada [23]. Un típico ejemplo de la estrecha vinculación existente entre los ritmos estacionales y trastornos afectivos se puede ver en una temporada forma de trastorno de ánimo, trastorno afectivo estacional (SAD). Tratamiento para SAD basada en principios circadiano incluye no sólo la terapia de luz, sino también el uso de ciertas drogas, de nuevo sobre la base de principios circadiano de neurotransmisores.

El CPN se ha subdividido en una concha y un dorsomediales ventrolaterales básico. Esto se basa en los patrones de inervación de la retina, así como la observación de que estas regiones están definidas por fenotípicamente diferentes tipos de células [24]. Cada núcleo contiene aproximadamente 10000 neuronas, lo que hace un total de 20000 neuronas. Estas neuronas se caracterizan por su pequeño tamaño y de alta densidad [25]. Individuo aislado neuronas se comunican para producir circadiano oscilaciones con períodos de 20-28 h [26, 27]. Circadiano oscilaciones son generados en cada uno de las neuronas del SNC por una red de reguladores moleculares. Aunque las células individuales oscilan con períodos de 20-28 h, en el tejido plano SCN neuronas pantalla sincronía indicativo de un sólido entre los celulares de acoplamiento, y neurotransmisores parecen tener un papel importante en el acoplamiento entre los celulares. Gondze y compañeros de trabajo [28] han introducido un modelo molecular de la red en que se basa la reglamentación osciladores circadianos en el SCN y declaró que la eficacia de la sincronización se alcanza cuando la concentración promedio neurotransmisor damps los osciladores individuales. Las celdas están sincronizados de manera efectiva debido a la oscilación de neurotransmisores a nivel mundial. Ni spiking en las neuronas del SNC ni químicamente mediada la transmisión es necesaria para la actividad pacemaking visto en celdas individuales. Sin embargo, la sincronización de las neuronas a través de ritmicidad circadiana en el SCN requiere neurotransmisores [25, 29] y el desarrollo de los potenciales de acción [30].

Antes de intentar una discusión de los neurotransmisores, es necesario identificar las proyecciones aferente al SNC, y de neurotransmisores presentes en el mismo, neurotransmisores intrínseco a la SCN, y eferentes de proyección con sus neurotransmisores. El SNC se compone de diferentes elementos neuronales, cada uno con su propia función específica. Intensivo de interconexión e interacción entre los elementos heterogéneos neuronal se encarga de la producción orgánica de la SCN. Diferentes neuronas del SNC contienen diferentes neuropéptidos, con varias neuronas de haber co-localización de neurotransmisores. Por lo tanto, tenemos, por ejemplo, ácido gama amino butírico (GABA) y el glutamato, GABA y AVP, AVP y de la hormona liberadora de corticotrophin (CRH), AVP y su proteína transportadora neurophysin, VIP y péptido histidina isoleucina (PHI), y los VIP y Somatostatina (SS). Co-localización de los diferentes neuropéptidos se percibe no sólo en ratas, sino también en el SCN SCN humanos [31 - 33]. La combinación de una variedad de péptidos con o sin aminoácidos neurotransmisores dentro de un mismo núcleo da el SCN una variedad de propiedades y de señalización. Un conjunto de neuronas y sus SCN neurotransmisores tiene la función de transmitir diariamente la señal de luz-oscuridad a hipotalámico objetivo estructuras [34 - 36].

Las tres principales vías se han definido para el SCN. Estos han sido definidos como el tracto retinohypothalamic (THR), el tracto geniculohypothalamic (GHT), y la proyección de los núcleos del rafe (Figura 1]. Luminosa información se retransmiten directamente de la retina al SNC a través de la monosynaptic retinohypothalamic tracto [37, 38]. Es visto que transection visual de todas las vías de abandonar el quiasma óptico hace que los animales ciegos sin reflejos visuales, pero con perfecto arrastre normal de los ritmos circadianos. Este ha indicado que la THR es suficiente para que arrastre. También se ha demostrado que la sección del THR suprime arrastre sin afectar las funciones visual [39]. Aunque el mecanismo exacto por el cual un estímulo monofásica, la luz, o bien no se produce respuesta o una respuesta bifásica en el SCN las neuronas no está clara en la actualidad, Myers y compañeros de trabajo [40], siempre que una posible explicación molecular para el fenómeno. El uso de la microscopía electrónica y la inmunohistoquímica, que identificaron los aminoácidos excitatorios glutamato y pituitaria-ciclasa adenylate activar polipéptido (PACAP) como los principales neurotransmisores de la THR [41 - 43]. Aunque la sustancia P (SP), se pensó como un neurotransmisor de la THR, ahora hay pruebas sustanciales en contra de esta posibilidad [44 - 46].

Retinohypothalamic tracto (THR) y sus neurotransmisores

Los principales neurotransmisores involucrados en la transmisión de información a la photic SCN han sido identificados como glutamato y PACAP. Luz estimulación de la retina resultados en directo de la secreción de glutamato de la THR en el VIP-ventral contiene parte de la SCN [47 - 49]. El glutamato como transmisor en THR / SCN conexiones sinápticas y desempeña un importante papel fundamental en la mediación photic regulación de la ritmicidad circadiana. THR terminales de la inervación del hombro SCN muestran glutamato inmunoreactividad asociada con vesículas sinápticas [41, 50], lo que confirma el papel del glutamato como neurotransmisor. Los diferentes tipos de receptores de glutamato fueron identificados y localizados en el SNC utilizando hibridación in situ e inmunocitoquímica [51]. PACAP, que es co-localizado en una subpoblación de glutamato contienen células ganglionares de la retina y también participa en la transmisión de la luz información, puede potenciar la acción del glutamato en el SNC [52, 53]. Ambos glutamato y PACAP cumplen los criterios de estar situado en la THR, de ser liberado en la estimulación, que afecta a las células del SNC de manera similar a la luz, y que sus efectos bloqueado por antagonistas específicos [20]. Exógenos aplicación de los receptores de glutamato (GluR) agonistas se encuentra a excitar SCN neuronas [54, 55] y causar cambios de fase. Por otra parte, GluR antagonistas bloquean la luz de los cambios inducidos por la fase de inducción y Fos-en el SCN in vivo [56, 57].

El óxido nítrico (NO)

NO parece ser una sustancia neuroactive crucial para la función del SNC. Presencia de neuronas que muestran la sintetasa del óxido nítrico (nNOS) inmunoreactividad en el SNC de la rata y el hámster enano [58, 59] fueron confirmadas por los estudios de Chen y compañeros de trabajo [60] y Caillol y compañeros de trabajo [61]. La producción de óxido nítrico en el SNC se ha relacionado con la N-metil-D-aspartato (NMDA) inducida monophospahate guanosina cíclico (GMPc) de producción, y la administración de GMPc produce cambios de fase de los ritmos circadianos in vitro [62]. También se ha informado de que los inhibidores de NOS prevenir NMDA cambios inducidos fase de los ritmos circadianos in vitro e in vivo [48]. Existe también la posibilidad de una fuente adicional de NO en el SNC de los astrocitos, como un grupo de células positivas para la NOS endotelial (eNOS) se encontró en la rata y el hámster [61].

En términos de la repercusión funcional de NO en el trabajo de la CPN, el bloqueo de la producción de luz interrumpe la transmisión a la SCN [63], lo que indica la posibilidad de que el papel de NO a la luz de la vía de entrada. NO es necesario para la síntesis de los cambios de fase de actividad eléctrica [64]. Intracerebroventricular aplicación de L-NAME (un medicamento que bloquea los EEUU que en hámsteres) produce atenuación de la luz inducida fase de los avances de los ritmos de actividad [65]. Los informes indican también la interrupción de la luz-desencadenó cascada de liberación de glutamato en la retina terminales SNC por bloqueo de la acción de NO en los animales intactos, que conduce a la posterior interrupción de la activación de los receptores NMDA [66, 67]. Interrupción del incremento de calcio intracelular, la activación de la nNOS, aumentar la producción de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), la activación de la proteína quinasa C, y la fosforilación de la adenosina monofosfato cíclico (AMPc) respuesta elemento vinculante proteína (CREB), así como la interrupción de la Expresión inmediata de los principios de los genes, son otros efectos del bloqueo de la acción de NO.

Starkey y compañeros de trabajo [68] presentó pruebas de la presencia de NOS funcionales de tipo II en el SCN de conejillo de indias. Todos los isotipos de NO sintasa también han sido identificados en el SNC de mamíferos adultos normales. Contribución por más de un isotipo NOS a la regulación de los ritmos circadianos no se puede descartar. En este contexto, es interesante observar la manifestación por Kriegfeld y compañeros de trabajo [69] que los ratones que carecen del gen de tipo I NOS experiencia que no ha habido cambios en la capacidad de cambio de fase o entrain ritmo circadiano de actividad locomotora. Sin embargo, otro estudio, también por Kreigfeld y compañeros de trabajo [70], ha sugerido que la isoforma de la NOS endotelial entre las tres isoformas conocidas puede que no sea necesario para photic arrastre en ratones. Sin embargo, considerando los tres diferentes formas de NOS identificado, hasta el isoformas de EEUU que participan en la regulación de la fase de reloj a través de la modulación insumos son completamente establecido es difícil especular sobre la función exacta de NO.

Ha habido mucha especulación en cuanto a la mediación de la luz photopigment información a la CPN. Sin embargo, esto todavía no se conoce con certeza [71]. Una novela opsin, melanopsin, fue identificado [72] y que se expresaron exclusivamente en las células ganglionares de la THR [20, 73, 74]. THR Melanopsin contienen células ganglionares también utilizar PACAP, otro neurotransmisor conocido de la THR [20]. Melanopsin, sin embargo no puede ser el único fotorreceptor circadiano desde melanopsin ratones knock-out mostró típico, aunque reducida, como la luz respuestas arrastre y desplazamiento de fase.

Neuroactive posibilidades de otras sustancias que actúa como neurotransmisores en la THR además de glutamato y PACAP, que son los más importantes candidatos, se han indicado. Las proyecciones de la sustancia P (SP), que contiene células ganglionares a ventrolaterales parte de la SCN se han demostrado en experimentos lesión en la rata [75]. Electrofisiológicos investigaciones también seguir apoyando el papel de la sustancia P como un neuromodulador excitatorios [76] responsable de la expresión de ambos NMDA y no mediada por los receptores NMDA componentes de la transmisión THR. Por otra parte, también se informó de que SP y glutamato trabajo como aguas arriba de los agonistas de glutamato [77].

Histamina

A pesar de las pruebas [17, 78, 79] que sugiere un papel de la histamina como neurotransmisor en el arrastre circadiano [17, 78, 79], su papel ha sido subestimada. Con más información disponible, e incluso una sugerencia de que la histamina puede actuar como un neurotransmisor final en la que photic y no photic arrastre convergen [80], se ha producido una mayor atención en este sentido. Histamina puede inducir cambios en la fase de los ritmos circadianos de una manera similar a la de los pulsos de luz. Intracerebroventricular inyección de histamina se encuentra también a alterar la función circadiano [81]. Los efectos directos de la histamina en las neuronas SCN se ha demostrado in vitro ya sea como inhibitorios o excitatorios dependiendo de las condiciones experimentales [82, 83]. También se informó que a nivel de la SCN los efectos excitatorios directa de la histamina sobre disparos neuronales es mediado a través de los receptores H 1 y de los efectos inhibitorios a través de los receptores H 2 [82, 83]. Sin embargo, los estudios in vivo, se ha demostrado que los efectos de la histamina en los ritmos circadianos puede ser mediada a través de receptores que no sean los receptores de la histamina [84, 85]. El examen precedente apoya la opinión de que la histamina puede ejercer efectos en la modificación de ritmicidad circadiana, así como la excitabilidad neuronal. Hay un claro ritmo circadiano en la actividad histaminérgicos, con altos niveles durante el período activo y niveles bajos durante el período de sueño. Mantenimiento de la ritmicidad circadiana de los ciclos de sueño-vigilia, la ingesta de alimentos, la motilidad y la liberación de hormona adrenocortical parece depender de la actividad histaminérgicos. Así pues, aunque se están acumulando pruebas para un papel de la histamina en función circadiano, es difícil asignarle un papel específico en circadiano de actividad en este momento.

Neurotensin (NT)

De células de los órganos de la rata SCN contener el neuropéptido neurotensin (NT) NT y dos tipos de receptores, es decir, NTS1 NTS y 2 [86 - 88]. En los seres humanos hay una mayor población de neuronas NT, en comparación con los monos y otros animales. Aunque participan en muchos procesos fisiológicos, el papel de las NT en el ritmo circadiano no es totalmente conocido en la actualidad. Meyer-Spasche y compañeros de trabajo [89] informó de que NT puede cambio de fase de la tasa de disparos ritmo de las neuronas SCN. También presentó pruebas de que NT puede jugar un papel en la regulación de los marcapasos circadiano NTS1 y NTS2 a través de los receptores. NT-sitios de unión se encuentran en la región ventral de la SCN, que recibe photic y no photic información, es indicativo de la participación de las NT en la sincronización del reloj a estos estímulos ambientales [90]. Estudios utilizando NTS1 y NTS2 agonistas, antagonistas de los receptores de neurotransmisores, así como la aplicación exógena de NT, han dado algunos resultados valiosos. El aumento de la tasa de descarga de las neuronas SCN se observó en NT solicitud [90]. NT mediada por los efectos sobre SNC neuronas parecen el resultado de la activación de los receptores NTS1 y NTS2 en lugar de la participación de los receptores de glutamato o GABA o la modulación sináptica de la liberación de glutamato o GABA [90]. NPY, que es un neurotransmisor del tracto geniculohypothalamic (GHT), se encontró SCN para regular la actividad neuronal [91 - 93] y de larga duración para producir supresión de la tasa de disparos de las neuronas SCN. Cuando se co-aplicada con NPY, NT se encontró a la humedad el profundo efecto inhibidor de NPY [90, 92, 93]. Esto es interesante, ya que hay estudios que muestran que las terminales NPY inmunorreactivas superposición con NT-sitios de unión en la parte ventral del SCN. Esto se consideró como prueba de una interacción de NPY y la NT para regular la actividad neuronal. Desde un punto de vista de desarrollo, NT-expresando neuronas desarrollado antes que los otros 3 tipos de neuronas peptidergic, NPY, VIP y CVM [94]. Queda por ver si las neuronas que expresan NT-contribuir significativamente a la generación de los ritmos circadianos en los principios de la vida humana.

Neuromedin S (SNM)

Una reciente adición a la creciente lista de los neurotransmisores de la CPN es neuromedin S (SNM), de 36 aminoácidos neuropéptido. Es un potente cerebro-gut neuropéptido cuya presencia en el SCN se informó por Nakahara y compañeros de trabajo [95] como un neurotransmisor del sistema oscilador circadiano. NMS expresión se encuentra limitada a la parte central del SCN y tiene un pico diurno en virtud del ciclo luz-oscuridad [96]. La administración central de neuromedin S SCN en ratas activa las neuronas y tiene la capacidad de inducir no photic tipo de la fase cambios en el ritmo circadiano de actividad locomotora. También es posible que los nuevos Estados miembros, junto con VIP puede tener un papel en el mantenimiento de la ritmicidad circadiana. Recientemente, se ha demostrado que neuromedin M (NMU) se regula de manera circadiana con pico de expresión a la luz de la fase del ciclo LD [97]. Se requieren estudios adicionales para comprender la función específica de los nuevos Estados miembros en el SCN. En la actualidad, está implicada en la regulación de los ritmos circadianos a través de autocrina y paracrina o acciones a través de sus receptores [96].

Gastrin la liberación de péptidos (GRP)

Gastrin la liberación de péptidos (GRP) también se ha identificado como un neurotransmisor en el SNC. Aunque el GRP y de su receptor BB 2 resultan ser sintetizada por las neuronas de roedores SCN [98 - 100], el papel de GRP en la regulación del ritmo circadiano no es bien conocida. Las pruebas apuntan hacia un papel para GRP en photic arrastre [101, 102], a pesar de una serie de estudios que favorezcan el glutamato es el principal neurotransmisor [36, 37, 103]. McArthur y compañeros de trabajo [104] estudiaron el papel de GRP en photic arrastre utilizando el reinicio de las acciones GRP aplicación en la actividad eléctrica durante ritmos subjetiva día, a principios subjetivos noche, noche y fines subjetivos in vitro en ratas y hámsters. Sus estudios han demostrado retraso en la fase SCN neurona disparos durante la noche y temprano subjetiva adelantado durante la fase tardía subjetiva noche sin respuesta sobre la aplicación durante subjetiva día. Fase cambios fueron bloqueados por un antagonista de los receptores de BB 2, confirmando así el papel de GRP en la participación de photic arrastre. GRP calbindin encuentran dentro de las células que contienen retinorecipient y también causando photic-como los cambios en la fase de solicitud directamente al SNC puede ser un neurotransmisor posible para dentro de la SCN comunicación [105].

Acetilcolina (ACh)

Acetilcolina (ACh) tiene la distinción de ser identificado como el primer neurotransmisor de la regulación de los ritmos circadianos. Hay pruebas a favor y en contra de la acetilcolina como un neurotransmisor en la literatura. Se sugirió que la acetilcolina desempeña un papel a la luz de la vía de entrada sobre la base de algunos de los estudios [16, 106]. Indicando los estudios electrofisiológicos de excitación de algunas neuronas del SNC por agentes colinérgicos [107, 108] han apoyado el papel de la acetilcolina. El uso de la carbachol agonista de los receptores de acetilcolina, un agonista no específicos, para imitar los efectos de la luz [109] también añadido a las pruebas para la función de la acetilcolina en el SNC. El efecto es mediado por los receptores muscarínicos M1 subtipo de la [110]. Administración intraventricular de carbachol, que provocó cambios en la fase in vivo, podría ser bloqueado por antagonistas GluR [111]. Sin embargo, la acetilcolina no parece estar directamente implicado como un neurotransmisor a la luz de la vía de entrada. Puede actuar para modular la photic información que recibe el SCN.

Geniculohypothalamic tracto

El tracto geniculohypothalamic (GHT) es una segunda aferente photic proyección de la intergeniculate prospecto (IGL) de la SCN. El IGL de entrada recibe directamente de la retina a través de una rama separada de la THR. La proyección de IGL través GHT termina en las áreas de las que se superponen el SCN directa THR-SCN de entrada. GHT proporciona una secundaria, indirecta photic de entrada, así como un suplente de entrada, que tiene un papel importante en la mediación de arrastre no photic estímulos tales como la actividad motora. Si bien las lesiones de la IGL bloque fase de los cambios inducidos por la actividad [112], la estimulación eléctrica produce fase turnos similares a los producidos por la actividad [113]. Se ha informado de que IGL fotoperiódico mediador de las respuestas, así como de no photic arrastre de los ritmos circadianos [114, 115]. Por lo tanto, el IGL puede tener la integración de photic y no photic información como su función. Además de neuropéptido Y (NPY), puede tener también GHT GABA y enkephalin (ENK) como neurotransmisores, en la rata y el hámster [116, 117]. ENK se encontró en la celda órganos en el IGL, así como en las fibras en el SNC de muchas especies de mamíferos. Alta densidad de los receptores opioides delta, que tienen la más alta afinidad por ENK, se detectó en el SCN de hámster [118] y un agonista ENK fase avanzada de la rueda de hámster en funcionamiento a finales de la actividad subjetiva día [119].

Neuropéptido Y (NPY)

THR y GHT exposición parcial superposición en el SCN. El CPN exposiciones inmunoreactividad para NPY [120]. Hay pruebas de que tanto IGL media fotoperiódico y no photic arrastre de los ritmos circadianos [114]. NPY, que es el principal transmisor de GHT, actúa directamente sobre las neuronas marcapasos del SCN en hámsters [121]. IGL neurona proyecciones para el SNC también han GABA / NPY inmunoreactividad y proyectar a los contralateral IGL han GABA / ENK inmunoreactividad [116, 122]. Puede haber co-localización de NPY y GABA en el GHT proyecciones. Dado que muchas de las características de la respuesta a la luz por el sistema circadiano no se verán afectados por IGL lesión en los animales, se sugiere que esta vía no puede ser fundamental para la regulación photic.

Además se dispone de pruebas para subrayar la importancia de GHT a causa de no photic fase turnos durante el día, pero no durante la noche, como la eliminación de los turnos evocada por la actividad inducida por estímulos novela [123, 124]. Los cambios se producen en fase abolida por IGL lesiones. Tanto in vitro como in vivo NPY administración produjo un patrón similar de la fase turnos durante el día, que fue bloqueado por bicuculline [125]. NPY también se ha encontrado a actuar para inhibir presynaptically GABA mediada por la transmisión sináptica a través de la inhibición de las corrientes de calcio [126].

Serotonina (5HT)

Una densa, sólida serotoninérgicos proyección de los núcleos rafe mesencéfalo que terminaría retinorecipient predominantemente en la región de la SCN ha informado [127]. A partir de la proyección de reciprocidad SCN a los núcleos rafe también es visto [128]. Tanto in vitro como in vivo, los agonistas de los receptores 5HT se encuentran a causa de los cambios de fase SNC cuando se administra a veces en el ciclo circadiano en el que la luz no causa cambios de fase [129, 130]. Rafe núcleos lesiones reducir las amplitudes o "claridad" de la rata del ritmo circadiano de actividad [131] con detectables persistente ritmicidad. Serotoninérgicos proyección a la SCN por terminado en gran medida de péptido vasoactivo intestinal (VIP), que contienen las neuronas en el ventrolaterales parte de la SCN. Existe una estrecha relación entre la retina y afferents VIP que contienen las neuronas de la SCN en este ámbito [132].

La principal función de la proyección serotoninérgicos, muy probablemente, es la modulación de los marcapasos respuestas a la luz. Rafe núcleos afferents recibir la retina [133] y, por tanto, la retina-rafe de proyección puede ser visto como otro indirecto photic aportación al reloj biológico. En estudios in vitro, la serotonina avances de la fase de marcapasos circadiano durante el día y los retrasos que en la noche, una acción similar a la de GABA [134]. Serotonina se encuentra también para regular SCN neuronas por tanto pre-y post sinápticas inhibitorias mecanismos [135]. 5HT y agonistas 5HT se encuentran también a inhibir nervio óptico inducido por los potenciales de campo en el SCN cerebro rebanada preparación, y la luz inducida por Fos expresión y de desplazamientos de fase el ritmo circadiano de la rueda de funcionamiento en la actividad [136]. También se informa de que los antagonistas 5HT mejorar la luz inducida por los aumentos en las tasas de los disparos de las neuronas SCN [137] y la fase de los cambios inducidos por la luz [138]. Muchos de los estudios apuntan hacia la hipótesis de que la inervación de los serotoninérgicos SCN sirve para modular la luz inducida glutaminergic entrada. Teniendo en cuenta estos hechos, existe la posibilidad de la participación de 5HT tónico en la inhibición de la luz-vía de entrada a la CPN. Hay una sugerencia de que este serotoninérgicos proyección de rafe al SNC puede ser el sustrato anatómico para trastornos afectivos para modificar sistema circadiano / ritmos. Esta convicción se ve reforzada por la observación de que la disfunción de las vías serotoninérgicos desempeñar un papel en los trastornos afectivos y los trastornos que estas son a menudo tratados con agentes que alteran la neurotransmisión serotoninérgicos. Nuevos estudios sobre esta vía se puede dar más información acerca de la relación entre los trastornos de la función circadiano y trastornos afectivos.

GABA

Ahora es ampliamente aceptado que el ácido gama amino butírico (GABA) es un importante neurotransmisor del SNC para regular la función SCN. La mayoría de las neuronas SCN expresar el neurotransmisor GABA, por lo que son GABAérgicas [12]. Receptores y los receptores de GABA subunidades han sido descritas por Castel y Morris [139], Naun y compañeros de trabajo [140], van den Pol [141], Gao y compañeros de trabajo [142], y, O'Hara y compañeros de trabajo [ 143]. En la mayoría de las regiones cerebrales, principalmente GABA actúa a través de la interacción con GABA A y B de los receptores GABA y produce inhibición neuronal a través de la membrana hyperpolarization y el aumento de la conductancia de membrana. Descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) es la enzima necesaria para la síntesis de GABA y se encuentra en casi todas las neuronas del SNC [116]. El apoyo adicional para una función inhibitoria de GABA en el SNC de rata ha llegado de los estudios de Gribkoff y compañeros de trabajo [144, 145]. Sin embargo, recientes investigaciones han demostrado que el GABA tiene doble efecto sobre el SNC las neuronas, excitatorios durante el día y la inhibitoria en la noche [146], y esto se ha atribuido a los cambios en la [Cl -] I durante el ciclo circadiano. Esta doble inhibitoria [147] y [148] excitatorios acción de GABA se ha pensado como la probable causa de la sincronización de spiking neuronas en el SNC. En algunas circunstancias, como en el desarrollo temprano, GABA también puede ser potencialmente despolarizante y excitatorios [126, 149 - 151]. El efecto excitatorio de las neuronas GABA en el Nódulo en la noche parece ser compleja. Si bien la acción de GABA en el día en el SCN es uniforme en las neuronas inhibitorias, de los efectos de GABA durante la noche debido a la heterogeneidad de ambos despolarizante y hyperpolarizing efectos. El GABA mediada por efecto despolarizante visto en la noche se limita a un subconjunto de neuronas del SCN. Diferencial día-noche modulación de la neurotransmisión GABAérgicas visto en el SNC puede proporcionar un tiempo-dependiente gating mecanismo para contrarrestar la propagación de señales en todo el excitatorios reloj biológico durante el día y para promover que en la noche [152]. GABA no parece ser sintetizadas en el SNC en un circadiano moda, pero en un modelo diurno como por GAD base ARN m [153, 154]. Un ritmo circadiano en la transmisión de GABA en la parte dorsal del ratón SNC, con exigencia de VIP para la expresión de este ritmo, se informó por Itri y compañeros de trabajo [155]. Al examinar la acción de GABA en el SNC, ya sea excitatoria o inhibitoria, extrínseca GABA como fuentes de IGL [116] y la liberación de GABA de SCN terminales implicadas en la transmisión de la luz de información también debe examinarse para visualizar una imagen más clara. Receptores y los receptores de GABA subunidades se expresan en el SNC [116, 139, 140]. Aunque no variación en la concentración de GABA en el SNC se ha informado, la capacidad de respuesta del SNC sufre variación diaria [156].

Neurotransmisores de la comunicación intra-SCN

Integrada de la producción como consecuencia de la actividad integrada en el SNC, a pesar de la heterogeneidad en la organización funcional y neuroquímicos explica la eficiencia de la SCN, el reloj biológico. Este proceso es mucho más probable que la participación de la actividad coordinada, y dentro de SCN comunicación debe ser lo suficientemente fuerte como para producir ese tipo de acción. Es evidente que photic información recibida debe ser reenviadas desde retinorecipient células para el oscilador células en el núcleo. Intra-SCN señales subyacentes a dicha comunicación no se conocen con certeza todavía. La importancia de la sincronía circadiano de las neuronas en el SNC normal de trabajo de el reloj se ha puesto de relieve en algunos estudios en animales recientemente [157]. En estos estudios, la pérdida de los ritmos coherente diaria se ha demostrado que coinciden con la pérdida de sincronía entre el circadiano constituyente neuronas [157]. Neurotransmisores han sido mencionados como posibles SCN sincronizadores y uno de ellos, que es único ya que es expresado por la mayoría de las neuronas del SCN, es GABA. Este y otros transmisores que participan en la sincronización, como el VIP, GRP y prokineticin 2, se han estudiado ampliamente. Sin embargo, el potencial de estos dos últimos, GRP y prokineticin 2 como la sincronización de factores requieren investigación adicional [23]. Además, se informa de que los neurotransmisores, liberados por neuronas de la parte ventral del CPN es necesario para mantener la sincronía de todo el SNC [23].

Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)

VIP, un polipéptido intestinal, se ha identificado como uno de los principales neurotransmisores del SNC las neuronas y participa en función SCN. Estas neuronas son retinorecipient SCN y se encuentran en el núcleo de la SCN. Que se activan por la luz, y la aplicación exógena de VIP pueden restablecer el reloj circadiano de una manera similar a la aplicación de la luz, tanto in vitro como in vivo [6]. Se calcula que el 9% -24% de las neuronas SCN expresar VIP [26, 158]. Parece que en las ratas hay dos tipos de componentes neuronales VIP [159], a saber, una medial GRP libre de grupo y un grupo lateral que contiene GRP. Sólo el lateral grupo expresa per1 después de un pulso de luz [159]. Sin embargo, pocos VIP-Células rítmicamente expresar per1 y per2 [160, 161]. VIP se sintetiza de preprocesa VIP y más división de la molécula formas VIP y péptido histidina isoleucina (PHI). PHI se encuentra en abundancia en el SNC y es co-localizados [162, 163]. PHI VIP y están estructuralmente relacionadas con PACAP. El receptor de VIP, VPAC 2, también conocido como Vipr2, se expresa en cerca de un 60% de las neuronas del SNC, que responden a los cambios en VIP con tasa de disparos [164, 165]. VIP a través de VPAC 2 puede participar en ambos restablecer por la luz y el mantenimiento permanente de ritmicidad en el SNC [6].

VIP junto con GRP y AVP circadiano muestran variación en el nivel de mRNA en condiciones ambientales constantes [166]. Algunos estudios anteriores [167 - 169] ha indicado que VIP y GRP no muestran ritmos circadianos en DD y sólo el diario de los ritmos en LD. Sobre la base de su estudio, Shinohara et al [168] sugiere que los cambios en el contenido de péptido condiciones de luz podría reflejar los cambios en la síntesis y liberación de péptidos. La liberación de estos péptidos también se muestra la variación circadiana [170]. Se ha informado que el tratamiento de la SCN con rebanadas VIP fase produce cambios similares a los inducidos por pulsos de luz [171]. Nielsen y compañeros de trabajo [172] mostró que VIP per1 y per2 induce la expresión de genes en el SNC de rata en una forma dependiente de la fase. Más recientemente, VIP ha demostrado ser necesarias para la coordinación de los ritmos diarios en el comportamiento y la fisiología a nivel del reloj biológico en ratones [173]. Pérdida de la desincronización interna, y su posterior restauración se lograron mediante la adición de VIP en las células de ratones. Así, VIP señalización a través de su receptor tiene dos importantes funciones en el SNC, a saber, la ritmicidad circadiana en un subconjunto de neuronas y el mantenimiento de la sincronía rítmica intrínseca entre neuronas. Esto también puede significar que las neuronas que expresan VIP-ellos mismos son los marcapasos circadiano en el SCN para el establecimiento y la sincronización de la actividad rítmica.

La vasopresina (AVP)

AVP neuronas ocupan una gran parte del SNC, la mayoría en la dorsomediales parte de la SCN y están ampliamente interconectados [174, 175], lo que indica la capacidad del SNC para producir un resultado integrado. Se estima que casi una tercera parte de las neuronas del SNC en ratas sintetizar AVP. Es uno de los principales neuropéptidos identificados en el SNC [16, 176, 177]. AVP es sintetizada y secretada por el SCN en un patrón circadiano. AVP excitatorios tiene un importante papel mediante la activación de los receptores V1a [177] para aumentar la amplitud de las tasas de disparo en el SNC durante subjetiva día [178, 179] y mejorar la producción SCN [176, 177]. Aunque la presencia de AVP en el nivel del SNC puede no ser fundamental para la expresión de algunos de los ritmos circadianos, las anomalías se puede ver en algunos de los ritmos expresó en su ausencia. AVP-deficiente Brattleboro ratas han servido como un excelente modelo para la demostración de la ausencia de AVP y posteriores disturbios en muchos de los ritmos circadianos. Aplicación local de AVP en el SCN no afecta a la libre funcionamiento ritmo circadiano de ruedas corriendo en hámsters [180] o de la ingesta de alimentos arrastrado circadiano [181] y toma de agua [182]. Un convincente papel de apoyo de la vasopresina en función SCN circadiano proviene de los estudios de trasplante de DeCoursey y Buggy [183], así como la de Lehman y compañeros de trabajo [184]. Infusión de antagonista de los receptores V1 ha informado de [185] para producir ningún efecto significativo sobre la actividad de ruedas corriendo en ratas, con lo que no señalan el papel de VP en la generación de los ritmos circadianos. Boer y compañeros de trabajo [186] informó de que la vasopresina no puede ser un componente crítico en el mantenimiento o en la transferencia de la actividad circadiana del reloj biológico para beber actividad sobre la base de su estudio del injerto de trasplante. En depresión de los pacientes, tanto la síntesis y liberación de AVP, en el SCN se reduce, lo que lleva a una alteración en la actividad funcional de reloj circadiano [187], si bien hubo un aumento en el número de neuronas inmunorreactivas AVP-. Arima y compañeros de trabajo [188] informó de AVP transcripción en el SCN en el largo plazo organotypic culturas. Transcripción exposiciones ritmicidad circadiana y depende del curso de electricidad y la transmisión sináptica en los cultivos.

Se mencionó anteriormente que la predominante excitatorios acciones de AVP en el SCN están mediados por receptores V1, aunque todavía no se sabe con certeza si V1a o V1b subtipos están involucrados en la acción. Disminución de las neuronas y de la AVP AVP contenido en el SCN se ha comunicado [189 - 191], y esto se ha correlacionado con la disminución en la amplitud de los ritmos de actividad, el aumento de la fragmentación ritmo, y la perturbación de la normal de sueño / despertar ciclo. Sin embargo, Hochstetler y compañeros de trabajo [192] no encontraron una correlación entre las diferencias en el nivel de actividad y expresión circadiano y las diferencias en el número de células inmunorreactivas AVP-en el SCN. En un estudio de Kalamatianos y compañeros de trabajo [193], se informó de que hay una disminución en la amplitud del ritmo diario en la expresión de mRNA del receptor V1a junto con la persistencia de elevados niveles de mRNA V1b de edad en ratas macho en comparación con Adultos jóvenes. Un papel para AVP en el SCN no sólo en el momento circadiano, sino también en la memoria de circadiano radical ha informado de los acontecimientos por Biemans y compañeros de trabajo [194]. Ha habido muchos intentos en el pasado para vincular AVP en el SCN a la función específica de reloj. Sin embargo, los intentos no han dado resultados definitivos hasta el momento. Reducción de la AVP neuronas del SNC se ha informado a eliminar o reducir la amplitud de muchos ritmos estudiados. Pero al mismo tiempo Brattleboro estudios en ratas han demostrado que la AVP puede que no sea necesario mantener coherente ritmicidad circadiana [195, 196]. En casa de los ratones, Hochstetler y compañeros de trabajo [192] informaron de que no hay relación entre la AVP neuronas en el SNC y circadiano características de la rueda en funcionamiento la actividad. Además, el SNC también participa en la comunicación con el resto del cerebro. Una de ellas la señal de salida, principalmente eléctrica, pero no exclusivamente, es CVM [197]. Correlación entre el SCN-AVP circadiano expresión y organización de comportamiento locomotor ha demostrado en todas estas especies, incluyendo ratas [198] y [199] hámsters. Sin embargo, el trasplante de algunos otros estudios indican que no sean factor difusible AVP en la regulación de la ritmicidad circadiana [186].

Melatonina

Melatonina, la hormona de la glándula pineal, la llamada "hormona de la oscuridad" es de gran importancia en el funcionamiento del SNC. El objetivo más importante de la melatonina en los seres humanos parece ser el SNC, como el SCN contiene la mayor densidad de los receptores de la melatonina [200]. Un doble efecto de la melatonina en el SCN, es decir, un efecto inmediato y de largo plazo, ha fomentado su uso en todo el mundo contra los efectos nocivos del jet lag. Como efecto inmediato, se encuentra la melatonina para suprimir la actividad neuronal SCN hacia la noche los niveles [201]. También reduce la secreción de VP SCN neuronas como lo demuestran los experimentos en ratas [202]. Aceleración de la iniciación del sueño en los seres humanos en las etapas circadiano cuando el SCN normalmente estimular la vigilia es otro informó de la acción de la melatonina [203]. En términos de efectos a largo plazo, el cambio de fase de la melatonina puede amplificar y ritmicidad circadiana de la SCN. Melatonina aplicación ha demostrado ser útil en la sincronización de los ritmos circadianos endógenos no sólo en las personas que sufren jet lag, pero también en las personas ciegas [204, 205], los pacientes con demencia [206], y cambio de los trabajadores [207]. Probablemente el reconocimiento de la importancia de la melatonina como un chronobiotic, muchos investigadores han estudiado las aplicaciones de la melatonina sobre los ritmos circadianos humanos. Recientemente, Revell y compañeros de trabajo informó de que la administración de una combinación de intermitentes de luz brillante por la mañana y tarde a lo largo de la melatonina con un calendario gradual avance de dormir puede avanzar ritmos circadianos casi una hora al día, con muy poco circadiano desalineación [208]. Este protocolo se podrían aplicar antes de viajar hacia el este chorro o para el síndrome de fase retrasada de sueño para evocar una fase antes de que el reloj circadiano [208]. A pesar de la evidencia experimental en favor de un papel muy importante para la melatonina en el sistema circadiano momento, la función exacta de la melatonina no se ha demostrado claramente. Melatonina y ritmos estacionales están íntimamente relacionados en los mamíferos, lo que ha sido bien documentado [209, 210]. Lincoln y compañeros de trabajo [211] presentó pruebas de un temporal de la melatonina controlada expresión de los genes reloj calendario específico en las células. El retinohypothalamic-pineal (RHP) El eje es comparable con animales y seres humanos. En ambos los animales y los seres humanos la melatonina es secretada exclusivamente en la noche. El RHP es capaz de detectar cambios en la longitud de la noche para hacer los ajustes adecuados para la duración de la secreción de melatonina nocturna de los animales a fin de que la melatonina puede utilizar este mensaje para activar los cambios estacionales en el comportamiento [209]. Con los cambios estacionales en la noche duración, existen paralelamente cambios en la duración de la secreción de melatonina, y esto conduce a la secreción de más en comparación con el verano.

Neurotransmisores en las proyecciones eferentes

La salida de la SCN por medio de proyecciones eferentes sirve a los efectos de transmitir la información a los centros relacionados. Los productos son principalmente visto a la cercana hipotálamo y núcleos talámico del SNC, en particular a la medial preoptic núcleo, la parte medial del núcleo paraventricular del hipotálamo, la parte anterior del núcleo paraventricular del tálamo, la parte medial del núcleo dorsomediales Del hipotálamo, y principalmente la zona subparaventricular [212, 213]. Las proyecciones para ventrolaterales preoptic núcleo de la dorsomediales núcleo, el núcleo preoptic y subparaventricular la zona parecen servir como la base anatómica para el control del sueño y la vigilia, como ventrolaterales preoptic núcleo está implicado en el control de los estados de sueño [214 - 216 ]. Eferentes proyecciones parecen tener principalmente AVP y VIP como transmisores. Estas fibras que se originan en el SNC puede verse a grandes distancias en el hipotálamo y tienen una morfología característica. La importancia funcional de estas proyecciones está aún por determinar, además del hecho básico de que son necesarias para el SNC para ejercer su función abierta. El papel funcional que se ha descrito anteriormente, en cierta medida, [217].

A pesar de que el CPN es designada a menudo como el "maestro" marcapasos circadiano que impulsa a la mayoría, si no todos, rítmica procesos fisiológicos, la importancia de los osciladores fuera del SNC no puede ser ignorada. De hecho, existe una considerable evidencia de la existencia de marcapasos circadiano fuera del SNC [218 - 220] (Figura 2]. Se cree que el capitán marcapasos circadiano (el SCN) ha periféricas "esclavo" osciladores que pueden ser individuales relojes. Es necesario en esta situación de tener un mecanismo por el cual los osciladores periféricos están junto al capitán oscilador con lo que la sincronización de la actividad de un órgano central con el reloj. Una sustancia humoral de mediación de la señal circadiano puede estar disponible en las eferentes de salida, en tal caso, [221]. Una de estas identificado recientemente difusible salida candidato de la CPN es factor de crecimiento transformante α (TGF α) [222]. TGF α se encuentra ampliamente en el cerebro y es miembro del factor de crecimiento epidérmico (EGF), producido por la familia tanto las neuronas y astrocitos [223]. Hibridación in situ y técnicas de inmunocitoquímica han demostrado la presencia de TGF α en el SNC de las ratas [224, 225] y el hámster sirio [222, 226, 227]. Van der Zee y compañeros de trabajo [228] informó de que los dos sistemas de salida de la SCN, es decir, AVP y TGF α, están anatómicamente separadas, con diferentes perfiles de expresión diaria.

Nódulo vías de salida, además de influir en el hipotálamo de vecindad [229] puede atribuirse a extra hipotalámico sitios en la medida de lo que el hígado, la tiroides, suprarrenales, y las glándulas salivales en ratas [230, 231]. Ambos salida de las vías neurales y difusible no neuronales convertido en importantes en la aclaración de la importancia funcional del SNC en términos de producción el control de la SCN en otros osciladores.

A pesar de los diversos mecanismos utilizados para regular la actividad de otros sistemas del cuerpo no está clara en la actualidad, una serie de hormonas con acciones directas en diferentes partes del cuerpo son producidos por el SCN. Estos incluyen AVP, VIP, GRP, y SS. Un examen por Van Esseveldt y compañeros de trabajo [9] describe no sólo transmisores de la THR, sino también la salida del SCN. Una larga neural de la vía de señalización SCN regula la secreción de la glándula pineal de la melatonina. Nódulo neuronas también estimular la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) sintetizar preoptic neuronas de la zona y, por tanto, afectar a los ciclos de hormonas sexuales [232]. En general, se considera que los productos del sistema circadiano son rítmicos, pero no por temperatura. A pesar de las dificultades para comprender los mecanismos por los que el SNC regula una amplia gama de productos fisiológicos, se ha convenido en que hay dos tipos de señales procedentes de la SCN. Estos son productos hormonales y neuronales. Trasplante experimentos [233], en particular, han proporcionado evidencias de gran utilidad para la sugerencia de que los anticonceptivos hormonales / difusible factores producidos por el SCN actuar como una importante señal de salida para el sistema circadiano [234]. Rápida recuperación de los ritmos de comportamiento dentro de los 4 días de trasplante de la SCN [184], el éxito de la colocación de los trasplantes en sitios distantes de la SCN [184], y disociarse SCN trasplantado células capaces de restablecer la ritmicidad [235] Todos estamos a favor de los anticonceptivos hormonales / Difusible factores como la señal de salida.

Es posible que diferentes sistemas fisiológicos están controladas por los nervios, ya sea hormonal o salida de la SCN. Por ejemplo, la secreción rítmica de la melatonina podría estar bajo el control neural actividad locomotora mientras que podría estar bajo control hormonal. También, una función fisiológica puede recibir ambas señales neurales y hormonales. En lo que respecta a la comunicación de información del reloj circadiano a los centros de control de la actividad en áreas cerebrales, más de una modalidad está indicada [222, 236].

Análisis de la chemoarchitecture del SCN han demostrado que, además de lo anterior neurotransmisores, el SNC también contienen neuronas capaces de sintetizar una serie de otros neuroquímicos, con la distribución de las neuronas inmunorreactivas ligeramente diferentes para cada neuroquímicos. Algunos de estos neuroquímicos se describen aquí.

La somatostatina (SS)

SS producción de las neuronas del SNC se encuentran en la parte básica del edificio [237] y forman un grupo peptidergic neuronal. Estas células son pocos en el ratón SCN, pero son más grandes en tamaño. Parte de la SS y la sustancia P (SP) péptidos son co-localizados [238]. La concha de la CPN, que es probable que se interviene en la regulación de los ritmos abierta, proyectos en el SNC a través de las fibras SS [239]. En un interesante estudio, Biemans compañeros de trabajo [240] informaron de un aumento significativo de las SS y SP inmunoreactividad en ratas Wistar de edad, en comparación con los más jóvenes, lo que indica que no todos los sistemas SCN neuropeptidergic disminución con la edad. Sin embargo, otro estudio en hamsters sirios [241] mostró que no existe efecto de la edad sobre SS ARNm. Envejecimiento efectos de la SCN neuropéptido expresión, al igual que el perfil circadiano de péptido de expresión, pueden ser de cada especie en cuanto a la SCN se refiere. Además, se ha informado de que [242] SS tiene un papel en la fase de turno y es capaz de reiniciar la fase del reloj [243]. Sinapsis de las fibras de SS en VIP y AVP neuronas y la presencia de receptores de SS en el SNC es sugerente de un papel regulador de la SS sobre peptidergic otras neuronas. Un modulador inhibitorio sobre el papel de la SS VIP ritmicidad es visto [244]. Aumento de las SS inmunoreactividad podría explicar la disminución observada VIP con el envejecimiento, y, en caso de aumento de inmunoreactividad SS refleja un déficit de libertad, esto puede conducir a la reducción en la acción inhibitoria [240].

Calbindin (CalB)

Calbindin (CalB) neuronas se encuentran también en toda la básica del edificio de las subdivisiones de la SCN. Plata y compañeros de trabajo [245] informaron de la presencia de CalB que contienen células de la parte caudal del SNC. CalB células se encuentran densamente empaquetadas y recibir aportaciones directas de retina sináptica [246] y responder a los estímulos photic. Estudio de la Plata y los compañeros de trabajo [245] indica que CalB células están presentes en la vía de entrada para llegar a los estímulos photic SCN. El CalB subregión de la SCN parece esencial para el mantenimiento de la actividad locomotriz ritmo circadiano. Esto proviene de los estudios de la lesión, así como el trasplante. Los animales con lesiones que destruyen las neuronas, pero CalB escatimado otras neuronas de la SCN perdido ritmicidad de actividad locomotora, y los trasplantes de tejidos que contienen SCN CalB células restauradas ritmicidad. Nódulo los trasplantes de células que carecen de CalB no lograron restablecer ritmicidad [247]. CalB se encuentran células para co-localizar con otros péptidos como el GRP, SP, y VIP. CalB interconexiones de las células con AVP, GRP, CCK, NPY y VIP se han notificado [246], y el modelo de interconexión de CalB células especializadas en el sentido de que algunos son bilaterales, mientras que otros no son [248]. La fuerza del vínculo entre las interconexiones también varía. Intra-SCN conexiones están influenciadas en gran medida por las proyecciones de las células CalB. Las conexiones son, en algunos casos, directa e indirecta en otros. Sin embargo, la comunicación indirecta, como es el caso de CalB a AVP es igualmente eficaz. Además de la comunicación intra SCN, CalB células también pueden proyecto para extra SCN regiones [248]. CalB células no parecen ser rítmico. Ellos, sin embargo, recibir photic aportaciones de la THR y GHT, y la transmisión rápida de información a la luz CalB neuronas circadiano puede facilitar la producción [226]. Exposición a la luz siempre aumenta las tasas de disparo de las neuronas SCN. Sin embargo, las células en el núcleo de la SCN oscilar en su capacidad de respuesta a photic de entrada [5]. La luz también induce la expresión de genes reloj en el SCN, pero sólo durante la noche [8, 249]. Este patrón de expresión génica parece que se refleja en cambios en la localización subcelular de CalB, el núcleo celular carezca de CalB durante la noche [249]. Comportamiento y molecular respuestas a pulsos de luz nocturna también desapareció el CalB disminución de los niveles [249]. Así, CalB células del SNC funcionar como puertas para retransmitir las señales cuando photic abierto y para bloquear las señales cuando se cierra, lo que sugiere un papel central para CalB neuronas en gating photic entrada. Otras investigaciones parece indispensable para dilucidar la relación entre la conectividad funcional y coherente en una sola salida de la SCN.

Calretinin (CALR)

Calretinin (CALR) es otra variedad de neuronas que se encuentran en el SNC (en el núcleo ventral parte) que parece ser co-localizada con VIP neuronas. CALR células son de tamaño pequeño a mediano. Óptica también muestran grandes extensiones inmunoreactividad para CALR. Al igual que calbindin (CalB), CALR es una proteína de unión de calcio. Aparentemente, hay una reducción en el desarrollo Calbindin-D28k expresión paralelo a la formación de THR y un desarrollo calretinin aumento de la expresión que es independiente de las conexiones a THR SCN neuronas [250].

Galanin (Gal)

Galanin es un péptido asociado con el SCN. Se trata de un aminoácido 29/30 neuropéptido visto en muchas partes del sistema nervioso [251], incluido el SNC [9, 252, 253]. De hecho, las neuronas que contienen tanto galanin AVP y se han comunicado en el SCN humanos [253]. SCN, en la rata, galanin subtipo de receptor R2 (Gal-R2) la expresión se ha identificado [254].

Los receptores de la angiotensina II (ANG II)

Los receptores de la angiotensina II (ANG II) es un octapeptide encuentran en el SNC [15, 255] y es probable que participe en la función circadiano. La presencia de la ANG II, en el SCN se ha demostrado tanto en la luz microscópica [15] a través de microscopía electrónica y el nivel [256] en ratas normotensas. Últimamente ha habido mucho interés en la fisiológicos, farmacológicos, y estudio inmunohistoquímico complementario de angiotensins del SCN. En la actualidad, la información disponible sobre el papel de la angiotensina II a nivel de la CPN es mucho menor que en el papel de transmisores de conocimiento de la SCN. Se ha propuesto que el Nódulo derivados de la angiotensina II actúa como un neuromodulador, así como el neurotransmisor con efectos están mediadas a través de angiotensin1 (AT 1) localizados en la membrana plasmática endotelial de SCN parénquima [257].

Met-Enkephalin (mENK)

Estas neuronas se encuentran principalmente dorsomedially en el depósito de la SCN y la superposición con la distribución de AVP neuronas. MENK células son de tamaño mediano a grande. Enkephalin se ha encontrado en las neuronas de la IGL [116, 117, 122, 258] a la proyección de ventrolaterales aspecto de la SCN. El papel de enkephalin como un neurotransmisor putativo se ha demostrado en hámster SCN. Inyección de trazador retrógrado fluoro-oro en el SCN mostró la existencia de una población de neuronas en el etiquetado intergeniculate prospecto que se inmunorreactivas para enkephalin [117]. Entre las tres clases principales de los receptores opioides, poco o μ δ la expresión del receptor opioide se ha identificado a través de técnicas de autorradiografía en SCN de hámster in vitro [259, 260]. No hay efecto directo sobre basal o N-metil-D-aspartato (NMDA)-evocó disparando las tasas de neuronas en el SNC de hámster se ha observado en la aplicación a corto plazo de los agonistas de los receptores opioides [261]. Sin embargo, la observación de las neuronas SCN exhibiendo las respuestas después de la retirada de la influencia de enkephalins se habían eliminado indica que los opioides endógenos pueden jugar un papel en la modulación de la función SCN. Por otra parte, la naloxona inyección en el SCN se informa a producir trastornos en el patrón circadiano de los alimentos [262] y [263] agua de ingesta.

Prokineticin 2 (PK2)

Prokineticin 2 (PK2) ha sido identificado como una molécula de salida de la SCN reloj circadiano [236]. PK2 es una cystein ricos en proteína secretada. Se informa de que participar en la transmisión del ritmo circadiano de comportamiento, así como en locales de la función en el SNC para sincronizar la salida [236]. PK2, denominado así por su capacidad de estimular la contractilidad del músculo liso intestinal, se propone tener un papel importante en la inhibición de actividad locomotora durante la jornada nocturna en las especies [236]. Receptores de PK2, PKR2, se encuentran abundantemente en los núcleos objetivo de la salida de vía de SCN, lo que indica de nuevo que se trata de una molécula de salida. Un estudio reciente [264] demostró que el ritmo de PK2 moleculares en el SNC se rige por ambos reloj circadiano y la luz, con el reloj tiene un papel predominante y la luz tienen un papel modulador. PK2 expresión inducida por la luz independiente del oscilador circadiano también puede indicar la participación de PK2 en el photic arrastre de los ritmos circadianos. La evidencia sugiere diurnality en pautas de comportamiento basados en alteraciones en los receptores de PK2 en regiones que reciben SCN efferents no parece proporcionar una respuesta completa, al menos en roedores [265]. La acción puede ser abajo del SNC o puede ser en paralelo a la PK2/PKR2 receptor de los sistemas [265].

Relación entre el reloj biológico de los seres humanos y los de otros mamíferos

La mayoría de los estudios de función SCN se ha llevado a cabo en animales de laboratorio, sobre todo la rata. Similitudes en el anatómicas y fisiológicas datos disponibles sugieren firmemente que el SNC de los seres humanos y otros mamíferos son funcionalmente similares. Dos informes de caso único [266, 267] sugiere que las lesiones del SNC llevar a una perturbación de la ritmicidad circadiana en los seres humanos. La ubicación de la SCN, en el hipotálamo anterior, de forma bilateral junto al tercer ventrículo y por encima del quiasma óptico, y la aferente y eferente proyecciones del SNC son similares en los seres humanos y otros mamíferos. En el caso de los neurotransmisores involucrados en función SCN, también número similar y bien definidas subdivisiones se puede ver. Nódulo Humanos contienen, además, neurotensin como un neurotransmisor. En general, los humanos SCN ha definido así con subdivisiones química definida neuronal grupos comparables a los descritos en animales de experimentación [18]. Más detalles se pueden ver en la revisión de artículo por Scheer y compañeros de trabajo [268]. Un examen reciente por Bell-Pedersen y compañeros de trabajo [269] se resumen las similitudes y diferencias en los distintos organismos y se analiza la organización del sistema circadiano como un compuesto de múltiples osciladores. El carácter endógeno del reloj, su arrastre por tiempo tacos de sus curvas de respuesta de fase de la luz y la melatonina, y de su actividad metabólica y electrofisiológicos son otras características que son comunes a los seres humanos y otros mamíferos.

Estudios en modelos animales han contribuido a la comprensión de muchas enfermedades en los seres humanos. La falta de buen funcionamiento del reloj biológico visto en los ancianos, los malos efectos de jet lag, la intolerancia y la clínica son trabajadores por turnos en todos los temas de la investigación actual en estudios experimentales. La experimentación con animales con los nuevos modelos de roedores circadiano estudio con ratones transgénicos y knockout y ratas han contribuido a nuestra comprensión de lo anterior, así como muchas otras condiciones. Fu y colaboradores [270] demostró que la vida útil de sus period2 ratones knockout fue menor que la de los ratones de tipo salvaje hermano. También informaron de que estos ratones desarrollan espontánea de los linfomas de alta frecuencia, lo que sugiere que la period2 gen desempeña un papel importante en la supresión de tumores. Los estudios sobre la regeneración hepática después de la hepatectomía parcial en ratones mostró que la regeneración se produce sólo a determinadas horas del día circadiano [271]. Un claro mecanicista vínculo entre el reloj y la tolerancia a los fármacos contra el cáncer se ha comunicado [272].

Los genes y su vinculación con los neurotransmisores en el trabajo del reloj

Presencia de robusta, abierta ritmo circadiano de expresión por el SCN estable depende de un marcapasos con el período de duración de aproximadamente 24 horas. A su vez, esto es posible gracias a la integración de los miles de relojes celular encontrado en el SCN. El uso de análisis en tiempo real de la expresión génica, Yamaguchi y compañeros de trabajo [30] han mostrado los ritmos sincronizados de reloj de la transcripción de genes a través de cientos de neuronas en el SNC de mamíferos. Tanto si se trata de los neurotransmisores en la entrada aferente a la SCN, o de la propia SCN o eferentes proyección de la SCN, neurotransmisores y su vinculación con los genes son importantes, y esto ha sido la base de la información actualmente disponible sobre las bases moleculares de El reloj biológico y de su trabajo.

En los mamíferos, el mecanismo molecular para la generación de los ritmos circadianos depende de la concertada co-expresión de genes específicos de reloj [273]. Los genes en los mamíferos son el período (per1, per2, y per3), cryptochrome (cry1 y cry2), reloj (clk), y el cerebro-músculo-Arnt-como la proteína-1 (bmal1) genes. Es bien conocido que la luz del reloj de arrastre implica la inducción de c-Fos [274] y de los genes reloj per1 y per2 [275 - 277]. Estos genes son rápidamente en el SNC inducida por la estimulación de luz en los puntos de tiempo en el que la luz cambia la fase de reloj. Posibles genes de glutamato PACAP y por lo tanto parecen ser los genes reloj per1 y per2, que son inducidos en el SNC por la luz, el glutamato y PACAP en la noche. Además, Nielsen y compañeros de trabajo [172] también han demostrado que induce VIP per1 y per2 expresión en una forma dependiente de la etapa-, lo que sugiere que VIP es importante para la luz inducida por cambio de fase en la noche.

Neurotransmisores y la enfermedad condiciones

Los investigadores han comenzado a identificar el papel del SCN en determinadas condiciones de enfermedad. Nódulo disfunción, en particular en términos de contenido neurotransmisor, se ha asociado con varias enfermedades crónicas como la hipertensión, la diabetes y la depresión [278, 279]. Anatómicas El panorama con respecto a las manchas en el SCN se cambia en las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) , Y el trasplante de tejido hipotalámico que contiene el SNC de las ratas SHR a normotensos induce hipertensión [280]. Disminución de la tinción para muchos SCN neurotransmisores junto con una mayor actividad de núcleo paraventricular (PVN) CRH neuronas se han observado en los pacientes hipertensos [281]. Esto sugiere que, en los seres humanos, el SNC puede tener un papel inhibitorio en el CRH neuronas del PVN. Estas observaciones sugieren fuertemente que un cambio de SNC pueden preceder el desarrollo de la hipertensión. También hay pruebas de que los disturbios circadiano puede ser detectado antes de que el desarrollo de la diabetes o la hipertensión [282, 283]. Una prueba más de que la funcionalidad del reloj biológico puede ser afectado por enfermedades en el ser humano, como la depresión y la hipertensión ha sido facilitada por el análisis post-mortem de la SCN desórdenes fisiológicos en humanos por Zhou y compañeros de trabajo [187] y Goncharuk y co - Los trabajadores [280]. Una de las explicaciones posibles para el desarrollo de la hipertensión puede ser menos que un activo SCN puede preparar a una persona con menos eficacia para el nuevo período de actividad, y que la repetición de esta cepa largo de los años puede dar lugar a la hipertensión. Uno puede encontrar apoyo a esta teoría en la observación de que los accidentes cardiovasculares precipitado durante horas de la mañana, cuando el inicio de la actividad se produce.

Conclusión

Neurotransmisores del reloj circadiano se han investigado más y más con el desarrollo de la comprensión del reloj, sobre todo a nivel molecular. A partir de un momento en que casi nada se sabe acerca de la participación de neurotransmisores en el funcionamiento del reloj, hemos llegado a una etapa de la manipulación controlada sobre la base de las propiedades y la naturaleza de los neurotransmisores. Los malos efectos de jet lag, la intolerancia a la clínica el trabajo por turnos, las interrupciones de trabajo con el reloj de la vejez y de su corrección, en cierta medida, con la ayuda de productos químicos, especialmente los que, como la melatonina, esperamos ser tratados en un futuro próximo por las intervenciones Desarrollado con el conocimiento de SCN neurotransmisores. Chronotherapy se ha convertido en una ventajosa opción terapéutica para muchas patologías. Chronomodulation métodos de quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia incluso se han destacado por muchos investigadores y médicos en los últimos años para el tratamiento de pacientes con cáncer. Con los avances en cronobiología molecular y la aclaración de sus mecanismos, chronotherapy es probable que se convierta cada vez más aceptada como un medio eficaz no sólo para el tratamiento del cáncer, sino también otras muchas enfermedades. Así, el conocimiento del funcionamiento de los neurotransmisores y de su reloj parece ser fundamental, no solamente para la prevención de las enfermedades, sino para la práctica terapéutica también.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

VR y RR contribuido igualmente a esta labor (búsqueda bibliográfica, la sistematización, y la escritura).

Agradecimientos

Agradecemos a la Sra Reshmi Menon por su análisis crítico de los diferentes aspectos del manuscrito.