Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2006; 2: 2-2 (más artículos en esta revista)

Síntesis de la novela (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados del ácido

BioMed Central
Un Turhanen Petri (Petri.Turhanen @ uku.fi) [1], Jouko J Vepsäläinen (Jouko.Vepsalainen @ uku.fi) [1]
[1] Universidad de Kuopio, Departamento de Química, PO Box 1627, FIN-70211, Kuopio, Finlandia

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Resumen

Una nueva estrategia para la síntesis de (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados de ácido (1-d) a través de (1-hidroxi-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados del ácido (2 bis - D), a partir de alendronato se ha elaborado con un grado razonable de 51-77% en general los rendimientos. Productos intermedios, (1-hidroxi-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados del ácido (2a-d), se prepararon en agua con altos rendimientos razonable (52-94%).

Introducción

Los bifosfonatos (BPs) son análogos de pirofosfato de forma natural y se usan como medicamentos para el tratamiento de diversas enfermedades óseas, como la osteoporosis. [1 - 5] Alendronato, (1-hidroxi-4-aminobutylidene) -1,1-ácido bisphosphonic (HABBPA) disódico sal es un ejemplo típico de un complejo de aminoácidos BP (Figura 1]. BPs Tradicionalmente se han utilizado durante décadas como la droga para el tratamiento de diversas enfermedades óseas, pero recientemente estos compuestos han demostrado ser activa en muchas otras esferas, como contra enfermedades parasitarias [6 - 10] y la aterosclerosis. [11] Por desgracia BPs son muy hidrofílicos, altamente aniónica y sus bioavailabilities son muy pobres. [12 - 14] Sería un claro avance para preparar más lipofílica y biodegradables derivados de los BPs. Un método bastante sencillo para mejorar la lipofilia de amino BPs es convertir hidroxilo y / o aminoácidos fosfónicos el grupo o grupos con un ácido biodegradable éster o amida funcionalidad.

Nuestro grupo ha diseñado, sintetizado y estudiado in vitro diferentes clodronato (R 1 = R 2 = Cl, figura 1] y etidronate (R 1 = CH 3 R 2 = OH, figura 1] éster y amida derivados de actuar como biodegradables prodrugs . [15 - 19] Recientemente, también hemos descrito el método para la preparación de (1-alkoxycarbonyloxyethylidene) -1,1-bisphosphonic derivados del ácido [20] y la novela de ácidos grasos derivados de etidronate [21], que puede representar prodrugs de etidronate. En el caso de etidronic acid, hemos demostrado que la simple fosfonato ésteres como P (O)-O-Me así como una acyl grupo en el tercer grupo alcohol son estables contra la hidrólisis enzimática. [18] Sin embargo, este último se descompuso poco a poco debido a la hidrólisis química.

Debido a la extrema carácter hidrofílico de HABBPA, reactividad y su solubilidad en disolventes orgánicos es muy bajo. En la medida de lo que somos conscientes, sólo hay seis conocidos ejemplos de amida (R-CO-HN-) derivados del uso comercial de aminobisphosphonates (alendronato y pamidronato) en la literatura, [22 - 24], pero el hidroxilo derivados son desconocidos. Probablemente una de las razones de esto es el mencionado problemas de solubilidad y reactividad.

Resultados y discusión

Aquí mostramos el primer método para preparar (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados del ácido d-1a a través de (1-hidroxi-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic compuestos de ácido d-2a ( Ver Esquema 1]. La preparación de los compuestos intermedios 2a - d es bastante sencillo y se inició a partir de la sal sódica de mono HABBPA que fue preparado y aislado como en el informe anterior. [25] HABBPA mono sal de sodio (200 mg) se agita en el agua (2 ml) durante unos minutos antes de que un 40% de solución de NaOH (78 μ l, 1,0 eq de NaOH) y se añade la mezcla se agita hasta que una solución es clara Obtenidos. Después de la adición de anhídrido (1 ml), la mezcla se agita la noche a la mañana (aproximadamente 16 h de 2a-b y 24 h de 2c-d) y el agua se evapora en vacuo, éter dietílico (10-15 ml) y se añadió la Precipitado blanco se filtra y se seca en vacuo. Dado que los productos de la 2a-d contiene un pequeño porcentaje de la sal de sodio del ácido carboxílico correspondiente formado en la reacción y en el caso de 2c, la mezcla de reacción contenía 31% de materia prima de 3 (reacción no proceder a la terminación incluso en 3 días) de acuerdo a 1 H, y 31 P espectros RMN, que requiere purificación. Además, en el caso de 2a y 2b, el 9% y el 7% de la 1a y 1b, respectivamente, se formaron en la reacción. Compuestos 2a-b fueron purificados por disolución en H 2 O (0,5 ml) y añadiendo MeOH seco (3,5 ml) de un agitador antes de las mezclas se colocaron en el congelador durante 30 minutos. Los sólidos se filtra y se lava con H 2 O / MeOH (1:7) y se seca en vacuo para producir 2a y 2b con 82% y 81% los rendimientos, respectivamente. Compuesto 2c fue purificado (si es necesario) por agitación en absoluto EtOH durante 30 minutos (lo que se repitió dos veces si es necesario) para dar 2c con 94% de rendimiento. 2d compuesto fue disuelto en el agua (3 ml) y MeOH seco (4 ml) se añadió por agitación antes de la mezcla se colocó en el congelador para el fin de semana. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora en seco en vacuo para dar 2d con un 52% de rendimiento. De ácido alendrónico (HABBPA), que fue sintetizado como se informó anteriormente [25] (excepto para el procedimiento de aislamiento, ya que en nuestras manos, no se produjeron precipitaciones), también fue probado como material de partida para la preparación de 2 bis (su forma ácida), Pero no se observó reacción en virtud de las condiciones de ensayo.

Este no es un resultado inesperado ya que el ácido alendrónico, que tiene un pK valores de 0,8, 2,2, 6,3, 10,9 y 12,2 (Esdras et al. [26]], existe como un zwitterion (véase la figura 1] y el grupo de amonio está protegida Electrófilos contra ataque de la acyl grupo.

También el mono sal sódica de ácido alendrónico es un pobre material de partida debido a la misma razón, pero ca. El 37% se obtuvo de la 2a. Como era de esperar, en el terreno preparado sal disódica de HABBPA era un buen material de partida debido a su buena solubilidad en agua [solubilidad de HABBPA, su mono y disódico sales en el agua (5 ml) fueron 41,4 mg, 161,7 mg y> 1000 Mg, respectivamente, que fueron probados en la temperatura ambiente] y reactividad de grupo amino cuando un exceso de anhídrido se utilizó.

Desde el grupo amina de ácido alendrónico está protegido debido a zwitterion, hemos intentado acetylate el centro de carbono OH-grupo directamente mediante el uso de ácido alendrónico monosódico y su sal bajo condiciones secas, como lo hicimos para etidronic acid, [27] pero, por desgracia, este hecho No resultara factible. Sin embargo, acetilación tuvo éxito con este método, cuando a partir de la sal disódica de HABBPA. Sin embargo, esto llevó a un diacetylated producto, con una fracción acetil tanto, en el amino y el grupo hidroxilo.

Sobre la base de esta conclusión la meta compuestos 1a-d fueron elaborados en base a 2a-d usando este método por agitación en un exceso de anhídrido acético (1a, c, d) o anhídrido propiónico (1b). En el caso de la 1a y 1c, la reacción fue de sólo el 2 hy 8 h, respectivamente, mientras que el tiempo de reacción para 1b y 1d era de 48 h. También trató de reaccionar con compuestos 2c anhídrido butírico, pero la reacción no se produce en virtud de las condiciones de ensayo. Acilación de OH-grupo con anhídrido trimethylacetic no tuvo éxito debido a impedimentos estéricos de la trimethylacetic grupo. El objetivo compuestos 1a-d fueron aislados por filtración tras la adición de éter dietílico (10-15 ml) a la mezcla de reacción o lavando el residuo con éter dietílico después de la mezcla de reacción se evapora en seco. Si es necesario, después de secado de los productos se disuelve en un pequeño volumen de agua y agitar durante 40 minutos a temperatura ambiente para hidrolizado cualquiera de los dímeros formados bifosfonato que se obtuvieron según lo determinado por el 31 P espectros RMN. Compuestos 1a-c se purificaron como 2c por agitación en absoluto EtOH, compuesto 1d no necesita purificación pasos. Todos los compuestos (1a-d) aún contiene algunos de sodio de la sal correspondiente ácido carboxílico (≤ 5%).

La formación de la 2a-d intermedios y la meta compuestos 1a-d durante las reacciones fue confirmado fácilmente entre el 1 y 31 H de P espectros RMN. En los espectros RMN de 31 P, el cambio a las señales de mayor valor ppm después del grupo amino se había acylated [por ejemplo, para el 3 de 18,59 a 18,98 ppm ppm (2 bis)]. Sin embargo, después de la acilación OH-grupo, el 31 P NMR señales de cambio a la menor valor ppm [por ejemplo, de 2 bis de 18,98 a 14,65 ppm ppm (1a)] como se esperaba de los resultados de la anterior OH-acilación grupo de ácido etidronic Derivados. [18, 20, 27]

Conclusión

En conclusión, la primera síntesis de la novela (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados de ácido (1-d) se han reportado con buenos rendimientos en general (51-77%) a partir de alendronato. (1-hidroxi-4-alkanoylaminobutylidene) -1,1-bisphosphonic derivados del ácido (2a-d) se prepararon y aisladas con 52-94% de los rendimientos como producto intermedio para la síntesis de la 1a-d. Todos los compuestos preparados de la 1a y 2a-d-d se proponen para ser más lipofílico, por lo que son más solubles en disolventes orgánicos que alendronato y se puede utilizar como materias primas para la síntesis de nuevos derivados modificados fósforo final de HABBPA y que pueden representar Posible prodrugs de alendronato. Novela evaluación biológica para determinados compuestos de 1a y 2a-d-d se llevará a cabo y publicado en el futuro.

Material adicional disponible

Experimental procedimientos espectroscópicos y plena para todos los datos de nuevos compuestos se pueden encontrar en el archivo adicional 1.

Material suplementario
Archivo Adicional 1
Contiene datos experimentales
Agradecimientos

Este estudio fue apoyado económicamente por la Academia de Finlandia (proyectos 105975 y 204510). Autores gustaría dar las gracias a Sra Maritta Salminkoski por su experta asistencia técnica y la señora Katja Tiainen para medidas de masa.