Efecto del pretratamiento con valdecoxib en el dolor y la hiperalgesia secundaria: un estudio aleatorizado controlado en voluntarios sanos [ISRCTN05282752, NCT00260325]
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Inducción de la isoenzima COX-2 parece jugar un papel importante en la génesis de la sensibilización central después de estímulo nociceptivo. El objetivo del estudio fue investigar la eficacia de una única dosis oral de los inhibidores de la COX-2 valdecoxib en la atenuación de la sensibilización central - hiperalgesia secundaria inducida en un calor / capsaicina modelo dolor en voluntarios sanos.
El estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlados con placebo, cruzado, ensayo de eficacia de una dosis única de 20 voluntarios sanos. Dos horas después de placebo o 40 mg, PO valdecoxib, los participantes sometieron a la sensibilización de la piel con calor, la capsaicina, así como supra-umbral del dolor y volver a kindling mediciones de acuerdo con los establecido, el dolor modelo validado. Temas evaluado la intensidad del dolor y desagrado en una escala analógica visual y el área de hiperalgesia secundaria en serie fue asignada.
El área de hiperalgesia secundaria producida después de 40 mg de valdecoxib no es diferente a la que después de placebo. Además, no había diferencias relevantes significativamente cuando los voluntarios fueron tratados con valdecoxib o placebo en relación con el bien fría o caliente umbral de dolor o la intensidad del dolor después de supra-umbral, la estimulación térmica dolor.
Hemos demostrado que una sola dosis oral de valdecoxib cuando no atenuar secundaria hiperalgesia inducida por el calor / capsaicina sensibilización cutánea en un modelo de dolor en voluntarios sanos.
Inducción de la isoenzima COX-2 parece jugar un papel importante en la génesis de la sensibilización central después de estímulo nociceptivo, combinado con la central y periférico de inhibición de la COX-2 que actúan sinérgicamente para reducir las consecuencias de nociceptivo excitatorios de entrada [1, 2]. El selectivo de los inhibidores de la COX-2 puede ofrecer ventajas significativas sobre los no selectivos inhibidores de la COX al permitir que la inhibición de la sensibilización central componente de la hiperalgesia secundaria, además de su actividad analgésica periférica [3 - 8]. Varios inhibidores de la COX-2 valdecoxib llegar incluido el sistema nervioso central en los seres humanos, con una rápida penetración, y al parecer en concentraciones suficientes para inhibir la COX-2 la actividad [9].
Para estudiar la eficacia de valdecoxib en la hiperalgesia secundaria atenuantes, hemos utilizado la bomba de calor, la capsaicina cutáneas de sensibilización modelo. Este modelo está bien validados y aceptados para evaluar la hiperalgesia secundaria y de la eficacia de la medicación analgésica y ha sido ampliamente descrito [10 - 14]. La combinación sinérgica de los físicos no invasivos (calor) y químicos (capsaicina) nociceptivas mecanismos de estimulación produce un relativamente estable y de larga duración hiperalgesia con un bajo potencial de la piel de lesiones [15]. Tanto el calor y la capsaicina actuar activando nociceptors en la piel [15]. Reavivar es el paso clave en el modelo que garantiza que se siga por la hiperalgesia secundaria de proporcionar una señal aferente en el sitio de la lesión primaria [10].
El objetivo específico de este estudio fue investigar el efecto de un tratamiento previo con la COX-2 valdecoxib inhibidor específico en el desarrollo de la hiperalgesia secundaria en el ser humano. La hipótesis que se prueba es que selectivos de la COX-2 inhibidores de atenuar significativamente el componente central de la sensibilización, con lo que disminuye el área de hiperalgesia secundaria inducida por nuestro calor, dolor modelo de la capsaicina.
Este prospectivo, aleatorio, doble ciego, se realizó este estudio en 20 voluntarios sanos adultos (10 hombres y 10 mujeres) con un diseño cruzado (un solo, dosis oral de valdecoxib placebo vs 40 mg) separadas por un mínimo de una semana de periodo de lavado . Asunto tratamiento se determinó de acuerdo a un esquema de aleatorización restringida por género y elaborado por nuestro departamento de Ciencias de la Salud de Evaluación y transmitió a nuestro Servicio de Investigación de Drogas, sin comunicación con ninguno de los investigadores. En el día de los ensayos placebo o droga activa fue dispensado por el farmacéutico en sobres marcados con el nombre de materia y el tratamiento número (1 o 2) a uno de los investigadores. No se indicó tratamiento de las cesiones a los investigadores hasta después de terminado el último tema del protocolo y todos los datos han sido recogidos. Para asegurar aún más el cegamiento sujetos y los investigadores se les pidió que supongo que el tratamiento que reciben en un día en particular. El análisis de estas conjeturas no fue estadísticamente altamente correlacionado con el tratamiento real de las asignaciones. Todos los componentes clínicos del estudio se realizaron en la clínica suites de la Centro de Investigación Clínica General (GCRC), en la Penn State Milton S. Hershey Medical Center. La Junta de Revisión Institucional aprueba el protocolo experimental y el formulario de consentimiento informado antes de iniciar el estudio.
Todas las sesiones se inició a las 7:00 am, después de la verificación del Consentimiento Informado, una prueba de embarazo negativa, la base de referencia y los signos vitales. Caliente y fría, se midieron los umbrales de dolor, así como la respuesta a la supra-umbral de dolor se obtuvieron estímulos en la línea de base. Después de una evaluación inicial se obtuvieron los sujetos se les dio bien fármaco activo o placebo por vía oral. Las mediciones de frío / calor el umbral del dolor se obtuvieron 110 minutos después de estudiar la administración de sustancias o placebo, seguido de calor inicial de la sensibilización y la aplicación de la capsaicina. El área de hiperalgesia secundaria (HA), así como el calor y el frío umbral de dolor se midió a 160, 200, 240, 300, 340 y 400 minutos después de placebo o administración del fármaco del estudio. La respuesta a la supra-umbral de dolor estimulación se midió a 110 y 400 minutos después de placebo o administración del fármaco del estudio. Para evaluar el cegamiento del paciente para estudio, el tratamiento, los sujetos se les pidió, después de cada período de sesiones; para indicar que el tratamiento que creían que habían recibido (valdecoxib o placebo).
El umbral de dolor inducido por estímulos fríos y calientes fue determinado por el aumento del nivel de estímulo hasta que la sensación se percibe como dolorosa, momento en el que el sujeto detenido el estímulo. Estimulación térmica se efectúa a través de un 9 cm 2 thermode sobre el tema del antebrazo no dominante. El thermode es controlado por un regulador computarizado que se inicia a los 32 ° C, entonces se calienta o enfría la superficie de la thermode a una tasa lineal de 1 ° C / seg con una seguridad de corte de 50 ° C ó 0 ° C, por el calor y el frío , Respectivamente (TSAII NeuroSensory Analizador de Medoc Avanzada Medical Systems, EE.UU., Minneapolis, MN). Los sujetos fueron instruidos para resolver el sistema de calefacción o refrigeración en la percepción inicial de dolor momento en el cual la temperatura se thermode regresar a la base de referencia. Dos series de frío y, a continuación, se midieron los umbrales de calor con cuatro estímulos en cada serie y la media de los ocho ensayos registrados.
Supra-umbral de dolor También se realizaron mediciones en el aspecto medial del antebrazo no dominante. Supra-umbral de dolor mediciones se iniciaron a los 32 ° C y avanzado linealmente a 1 ° C / seg. Hasta un máximo de 48 ° C y luego mantenga en ese valor durante 5 segundos. Este período de sesiones también podría ser rescindido en cualquier momento si el sujeto percibe el estímulo es demasiado doloroso o desagradable. Los sujetos de estudio, se preguntó sobre el nivel de percepción de la intensidad del dolor (algosity) y desagrado por medio de un tubo de 100 mm escala analógica visual (EAV) para cada aspecto del dolor inmediatamente después de cada estímulo. Antes de iniciar todas las mediciones, se brindó una explicación acerca de las diferencias entre los dos aspectos del dolor: a saber algosity (la dimensión sensorial de la intensidad del dolor) y desagradable (la dimensión emocional del dolor). Para ilustrar las diferencias entre los dominios, un ruido fuerte analogía se utiliza: el volumen de la música representa el painfulness, y la obtrusiveness de la música representa el desagrado. El VAS iban desde "ningún dolor" en un extremo de "el peor dolor imaginable" en el otro extremo. Para la medición de desagrado, el texto fue modificado de conformidad con el "no desagradable" en un extremo y "la más desagradable sensación" en el otro extremo. Los resultados son la media de dos sesiones de estimulación.
Sensibilización cutánea se realizó por calentamiento de la piel volar sobre el aspecto de la dominante antebrazo a 45 ° C durante 5 minutos. Inmediatamente después, 0,5 g de crema de capsaicina 0,075% (Capsagesic-HP) se aplicó a la zona caliente de la piel y cubierto con un apósito transparente. Después de 30 minutos el apósito y se eliminó la capsaicina. Para asegurar la continuidad de la hiperalgesia secundaria, se reavivó la sensibilización de la piel (RK) 70 minutos después de la solicitud inicial de la thermode, y en intervalos de 40 minutos después. Reavivar se logró por el recalentamiento previamente sensibilizada piel a 40 ° C durante 5 minutos.
Evaluación de la hiperalgesia se realizó en el aspecto de volar el antebrazo dominante después de la primera thermode / capsaicina sensibilización de la piel, así como después de reavivar posterior. Después de la estimulación del calor de la zona de hiperalgesia secundaria se cuantificó con un cepillo de espuma (allodynia) y un 26 g von Frey pelo (hiperalgesia mecánica) mediante el estímulo de la piel distante de la zona tratada y lentamente se mueve hacia el interior hasta que el tema se indica el estímulo se ha convertido en nocivas O hasta que los sujetos informaron de un claro cambio en la sensación (es decir, el incendio, a la ternura más intensa pinchazo). Las fronteras estaban marcadas con un lápiz sentía, y la rostral-caudal y lateral-medial distancias se midieron más tarde para el cálculo de la superficie utilizando un modelo rectangular (largo × lado más largo de la duración del lado más corto).
Los datos se presentan como media + / - SD (véanse los gráficos). La medida de resultado primaria fue la superficie de la hiperalgesia secundaria a la vez cepillo y secador de simulación von Frey (medido en intervalos de 40 minutos para las 6 horas de calor-capsaicina sensibilización). Las medidas secundarias incluían frío / calor painfulness el umbral del dolor y de la supra-umbral de la estimulación. La comparación estadística de los resultados (entre el placebo y valdecoxib pretratados) se realizó a través de dos colas prueba de los rangos de Wilcoxon firmado. El cálculo del tamaño de la muestra se basó en un cálculo de poder utilizar nuestros propios datos preliminares que indican que un número mínimo de 20 voluntarios que se requiere para conseguir el 80% de energía (error de tipo II a 0,2) para detectar un cambio clínicamente relevante del 30% o más en El área de hiperalgesia secundaria con alfa = 0,05 (pareadas, de dos colas de prueba). Un valor de p menor o igual a 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Al final de cada sesión de estudio, el 45% de los receptores de valdecoxib y el 20% de los que recibieron placebo correctamente identificados cesión de sus grupos (p = 0,092, test de Chi-cuadrado).
Los resultados de la fría y caliente-umbral se presentan en la Figura 1A y 1B. No se observaron diferencias en la línea base en frío umbral de dolor se observaron en el estudio de los voluntarios. La media en frío umbral de dolor no difieren significativamente entre el placebo y valdecoxib-pretratados grupos en cualquier momento (160-400 minutos) tras la administración del medicamento en estudio (Figura 1A]. Del mismo modo, no hubo diferencias en la línea base en caliente umbral de dolor se observaron ya sea antes de la administración de valdecoxib y un placebo o en cualquier momento posterior (Figura 2B].
Línea de base analógica visual para el dolor algosity resultados (Figura 2A] y dolor desagradable (Figura 2B] no fueron estadísticamente diferentes en la línea de base o en el tiempo, ya sea investigado (1 y 6 horas) después de la administración valdecoxib o placebo.
El calor de la capsaicina método de sensibilización producido una gran zona de hiperalgesia secundaria alrededor de la zona de hiperalgesia primaria (zona de la piel directamente estimulado por la thermode). El área de hiperalgesia secundaria se caracteriza por allodynia (dolor en respuesta a una previamente no estímulo nocivo) y la hiperalgesia (aumento de dolor en respuesta a un estímulo nocivo). Aunque reavivar mantiene un área de hiperalgesia secundaria, su tamaño disminuyó gradualmente a aproximadamente el 50% de su tamaño inicial tras cinco sesiones de re-kindling. Esta disminución en el tamaño era más pronunciada para cepillo hiperalgesia (allodynia) que para utilizar la hiperalgesia mecánica von Frey pelo. El área de allodynia (sensibilidad a la estimulación brocha) no fue estadísticamente diferente entre el placebo y valdecoxib sesiones de la administración (p> 0,05, prueba de rangos de Wilcoxon firmado) en cualquier momento (160-400 minutos) (ver Fig. 3A]. Del mismo modo, el área de la hiperalgesia (sensibilidad a la estimulación von Frey pelo) no fue significativamente diferente entre valdecoxib o placebo, la administración de sesiones (p> 0,05, prueba de rangos de Wilcoxon firmado) (Fig. 3B]. El post hoc cálculo de la potencia del estudio, sobre la base de esperar nivel de significación (P = 0,05), y el umbral de sensibilidad para detectar una reducción del 30% en las áreas de mecánica hiperalgesia, reveló valores de potencia de 0,851, 0,929, 0,9756, 0,9665, 0,9564 y 0,9643 para todas las mediciones realizadas entre 160 y 400 minutos (es decir, a las HA1 través HA6, respectivamente) después de estudiar la administración de drogas o placebo. En cambio, cuando el poder post hoc cálculos se han realizado para el cepillo allodynia mediciones, los valores de potencia suficiente (es decir, el poder valor de más de 0,8) se demostró sólo para las mediciones tomadas en HA1 (160 min), HA2 (200 min) y HA3 (240 min) estudio de la administración de drogas o placebo (valores de potencia de 0,815, 0,805, 0,801, respectivamente).
Todos los 20 voluntarios completaron el estudio. Los temas tolerado en el estudio experimental de la medicación y los procedimientos, y no se observaron eventos adversos.
El objetivo principal del estudio era responder a la pregunta de si la administración del inhibidor de la COX-2 se reducirán las respuestas al calor / capsaicina indujo hipersensibilidad en los seres humanos. Nos demostró que la administración de 40 mg de valdecoxib no tuvo ningún efecto en la sensibilización de la piel en el calor de la capsaicina modelo. Además, valdecoxib no tuvo efecto analgésico siguientes térmicos y químicos de sensibilización (es decir, dolor umbral térmico, la intensidad de la supra-umbral de la estimulación de calor), en comparación con la base de referencia o placebo. Los resultados observados se obtuvieron en el periodo de tiempo correspondiente a la máxima informó recientemente de plasma y líquido cefalorraquídeo, después de la concentración única dosis oral de 40 mg de valdecoxib [9]. También se demostró que la dosis oral única de 40 mg producen concentraciones plasmáticas máximas a las 2 horas después de la administración y duradera, prácticamente sin menoscabo (75% de la concentración plasmática máxima) hasta 6 horas después de la administración [9]. Además, los mismos autores demostraron que valdecoxib producido concentraciones máximas en el líquido cefalorraquídeo a las 2 horas después de la administración, que duró sin cambios por otros 6 horas. Estos resultados indican que el dolor de las mediciones empleadas en nuestro estudio se realizaron durante la época de máxima concentración de valdecoxib en plasma y el sistema nervioso central.
El actual estudio es negativo, lo que indica que o bien el medicamento no es eficaz o que la prueba es insensible. La única manera de demostrar interior sensibilidad de la prueba habría sido la introducción de un control positivo. No tener el control positivo incluido, hemos realizado los cálculos post-hoc, a fin de demostrar el poder del estudio relativo a la hiperalgesia secundaria. El poder de la calculada en el estudio superó 0,8 con datos recogidos de estudio 20 voluntarios (en pares de diseño) para medir ambos componentes de la hiperalgesia respuesta inicial durante al menos la mitad de todas las mediciones (es decir, a las HA1 través HA3), en base a nivel de Significación (P = 0,05), y el umbral de sensibilidad para detectar una reducción del 30% en las zonas de hiperalgesia. En otras palabras, la probabilidad de error de tipo II (es decir, no se está en condiciones de demostrar la presumible diferencia entre el placebo y valdecoxib) fue inferior al 20%. Se ha demostrado que una misma QST y bomba de calor, la capsaicina modelo (incluso en muchos casos idénticos aparato, thermode y el protocolo de estudio) había suficiente sensibilidad en humanos voluntarios para demostrar los efectos analgésicos de la infusión intravenosa de baja dosis de alfentanil [12] , Ramifentanil [14, 16], [17] lidocaína, intratecal [12], pero no sistémica [18], administrados por la adenosina, así como la gabapentina administrado por vía oral [11]. Por otra parte, Mikkelsen et al. No pudo demostrar la eficacia analgésica de magnesio intravenoso utilizando una técnica similar [13], y les informó de que el efecto de la lidocaína es muy modesta [17]. Otras investigaciones han demostrado una correlación entre el pre-y el post-operatorio el umbral del dolor [18, 19], utilizando QST así como para la predicción de los resultados después de 3 analgésico inyecciones de esteroides en la ciática [20]. En conjunto, podemos suponer que el combinado QST / bomba de calor, la capsaicina método es lo suficientemente sensibles y específicos para la evaluación de la analgesia en voluntarios sanos. Sin embargo, es posible que el nivel de la sensibilidad obtenida mediante el uso de esta técnica (es decir, el 30% de reducción en la superficie) es suficiente para detectar el mínimo de efectos analgésicos de valdecoxib oral en la hiperalgesia secundaria.
Anteriores estudios en animales sugieren que los inhibidores de COX2 pueden tener diferentes efectos en el desarrollo de la hipersensibilidad secundaria, en función de las drogas [21, 22] y el modelo experimental [23]. Hay pruebas de que la COX2 tópica es eficaz en la inhibición del dolor modelo de capsaicina en los seres humanos [24]. Los resultados de nuestro estudio parecen contradecir en parte la antes presentó datos. Por otro varios estudios en animales demostraron la falta de eficacia de los inhibidores de la COX contra aguda estímulos nocivos de calor en la condición normal (es decir, sin previa sensibilización [25 - 27]. Estos estudios llevaría a predecir que este inhibidor de la COX-2 no tendrá consecuencias Efecto sobre las respuestas agudas térmica de calor, ya sea supra-umbral o límite (como se señaló), pero que podría tener eficacia contra la hipersensibilidad. Los resultados negativos en este estudio, por lo tanto, debe atribuirse más bien a diseño experimental, con inclusión de modelo experimental, sino también la Uso de pretratamiento, que no permite la observación de cambios de la línea de base sin tratar durante el período de sesiones placebo. Por otra parte, es importante señalar que el mismo efecto de la falta de valdecoxib para prevenir la hipersensibilidad visceral dolor en voluntarios sanos se demostró recientemente en una validado humanos Dolor esofágico hipersensibilidad modelo [28]. Por último, se demostró anteriormente, que la principal causa de la variabilidad en el dolor podría ser ensayos aleatorios oportunidad asociado con el tamaño relativamente pequeño del grupo de juicio [29]. Por lo tanto, es posible, que la Resultados de este estudio, lo que contradice la experiencia clínica y los resultados de los ensayos clínicos en los estados de dolor, puede deberse al azar juego de azar, y nosotros tales, deben ser confirmados en estudios más amplios o de la puesta en común de los múltiples juicios convencionales (pequeño) tamaño).
Hemos demostrado en una doble ciego y cruzada más, que un estudio prospectivo único, administrado por vía oral de dosis de valdecoxib no atenuar la hiperalgesia secundaria / allodynia la piel inducido por el calor / capsaicina sensibilización modelo, en comparación con el placebo.
El estudio fue apoyado por la subvención Investigador Independiente del fabricante de valdecoxib - Pfizer, Inc
PP participó en el diseño del estudio, y se recogieron y analizaron los datos clínicos.
LH recogidos los datos clínicos, participó en el análisis y la interpretación de los datos
MH recogidos los datos clínicos, participó en el análisis y la interpretación de los datos
ATM participó en el procedimiento, participaron en la elaboración del manuscrito
GS participó en el procedimiento, participaron en la elaboración y revisión del manuscrito
PKJ concebido y diseñado el estudio, los datos procesados y escribió el manuscrito.
Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.
La historia previa a la publicación de este documento puede accederse en:
El apoyo de un investigador independiente de la subvención para PKJ de Pfizer, Inc y NIH para conceder M0IRR10732 HMC GCRC.