Cardiovascular Diabetology, 2006; 5: 4-4 (más artículos en esta revista)

Disfunción endotelial: una evaluación completa

BioMed Central
Ricardo J. Esper (ricardo.esper @ fibertel.com.ar) [1], Roberto Nordaby A (rnodaby@fibertel.com.ar) [2], Jorge O Vilariño (jorvil@waycom.com.ar) [1], Antonio Paragano (antonioparagano@hotmail.com) [1], José L Cacharrón (cacharron@intramed.net.ar) [3], Rogelio A Machado (rmachado@uolsinectis.com.ar) [1]
[1] Hospital Militar Central, Departamento Cardiovascular, Servicio de Cardiología, Buenos Aires, Argentina
[2] Hospital Francés, Servicio de Cardiología, Buenos Aires, Argentina
[3] Universidad del Salvador, Escuela de Posgrado, Carrera de Cardiología, Buenos Aires, Argentina
[4] Universidad de Buenos Aires, Escuela de Medicina, Buenos Aires, Argentina
[5] Virrey Loreto 2111, C1426DXM Buenos Aires, Argentina

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen

El endotelio es una fina capa monocelular que abarca todas la superficie interior de los vasos sanguíneos, que separa la sangre circulante de los tejidos. No se trata de un órgano inactivo, sino todo lo contrario. Funciona como un receptor-efector de órganos y responde a cada estímulo físico o químico con la liberación de la sustancia correcta con la que podrá mantener vasomotores equilibrio y la homeostasis del tejido vascular-. Tiene la propiedad de producir, de forma independiente, tanto agonística antagónicos y sustancias que ayudan a mantener la homeostasis y su función no sólo es autocrina, sino también paracrinos y endocrinos. De esta manera se modula la células del músculo liso vascular que producen relajación o contracción, y, por tanto, vasodilatación o vasoconstricción. La regulación de la homeostasis del endotelio mediante el control de la producción de componentes protrombóticos y antitrombóticos, y fibrynolitics y antifibrynolitics. También interviene en la proliferación celular y la migración, en la adhesión y activación de leucocitos y en los procesos inmunológicos e inflamatorios. Factores de riesgo cardiovascular causa el estrés oxidativo que altera la capacidad de las células endoteliales y conduce a la llamada endotelio "disfunción" la reducción de su capacidad para mantener la homeostasis y conduce al desarrollo de los procesos patológicos inflamatorios y las enfermedades vasculares.

Existen diferentes métodos para evaluar la capacidad funcional del endotelio, que dependerá de la cantidad de NO produce vasodilatación y el efecto. El porcentaje de vasodilatación con respecto al valor basal representa la capacidad funcional del endotelio. Teniendo en cuenta que el estrés de cizalla es uno de los más importantes de los estimulantes de la síntesis y liberación de NO, la técnica no invasiva más utilizadas es la de modular transitorio "dependiente del endotelio" post-isquémica vasodilatación, las arterias realizadas en la conductancia Como la braquial, radial o femoral arterias. Esta vasodilatación se compara con la vasodilatación producida por las drogas que son los donantes de NO, como la nitroglicerina, llamado "endotelio independiente". La vasodilatación es cuantificado midiendo el diámetro arterial con ultrasonografía de alta resolución. Laser-Doppler técnicas están comenzando a ser utilizados que considerar también la posibilidad de la perfusión tisular.

Existe gran cantidad de pruebas acerca de la disfunción endotelial que es razonable pensar que existe un valor diagnóstico y pronóstico en su evaluación para los fines de resultados. No cabe duda de que la disfunción endotelial contribuye a la iniciación y progresión de la enfermedad aterosclerótica y puede ser considerada como un factor independiente de riesgo vascular. Aunque prolongados ensayos clínicos aleatorios son necesarios para pruebas inequívocas, los datos ya obtenidos permite que los métodos de evaluación de la disfunción endotelial que se considera útil en la práctica clínica y han superado la etapa experimental, no invasiva que se aumenta su valor haciendo uso pleno de seguimiento En marcha de la progresión de la enfermedad y los efectos de diferentes tratamientos.

Desde que el endotelio fue descubierta por examen microscópico, siempre se ha considerado un revestimiento que actúa como barrera de detener la coagulación intravascular. Sin embargo, en las últimas décadas, el reconocimiento de sus múltiples funciones se ha demostrado que se trata de un verdadero regulador de la circulación de la sangre y la homeostasis del tejido. Aunque se trata de una monocapa que cubre la superficie interna de todo el sistema vascular, su peso total es de más de un hígado y tiene una masa equivalente a varios corazones o, en caso de que se prorrogue, abarca diversas pistas de tenis de superficie. Por estas razones, se ha postulado como el mayor y más importante de la glándula del cuerpo [1].

Anatómica y funcional de las propiedades de las células endoteliales

Básicamente, la célula endotelial tiene las mismas características que todas las células del cuerpo humano; citoplasma y orgánulos que rodea un núcleo y contenida por la membrana celular. La membrana celular está hecho de una doble capa de fosfolípidos compartimentos separados por agua y atravesada por complejas proteínas que funcionan como receptores o canales iónicos. Diversas proteínas contráctiles cruzar el citoplasma: actina, la miosina, tropomyosin, α-actina y otros, que permiten que las actividades de motor. [2] Algunos están organizados como estructuras corticales como la web, la asociada a la salida de filamentos de actina relacionadas con el sistema de uniones intercelulares y Estriado myofibril-como haces de filamentos o fibras de estrés (Figura 1].

La web cortical rodea la superficie interna del sarcolema, y es responsable de las células de forma y elasticidad. Es sensible a los cambios de la tensión intravascular y aumenta su rigidez con el aumento de la presión intravascular. También ancla de diferentes proteínas de membrana, entre ellos annexine, que regula y endo-exocitosis, la E-selectins y cadherine, relacionadas con la adhesividad de las plaquetas y leucocitos. La adhesión de estos elementos y su paso por las células endoteliales depende de la integridad de la membrana cortical.

El cruce de filamentos de actina asociados-sistema, conocido como sistema de FAU, se encuentra en el espacio intercelular y su contracción y relajación de los controles de la dimensión del espacio intercelular. De esta manera, se regula el paso de solutos y macromoléculas entre la sangre y el espacio sub endoteliales. Las concentraciones de Ca 2 +, el segundo mensajero intracelular y el factor común de la función externa de las células con el intermitente o cíclica actividades activarla, la energía es suministrada por tri-fosfato de adenosina (ATP). Citoquinas pro-inflamatorias, las especies de oxígeno reactivo, la trombina, factor activador de plaquetas, un aumento de la concentración de Ca 2 + en condiciones de isquemia, agotamiento de ATP y otras sustancias tóxicas, alterar las funciones de los asociados de la salida del sistema de filamentos de actina y permitir una apertura de la Espacio intercelular y, con ello, la alteración de la permeabilidad endotelial. La FAU sistema está estrechamente relacionado con la moléculas de adhesión intercelular, en particular con VE-cadherine mantener un equilibrio entre las fuerzas adhesivas y contráctil. Ambos cíclico de adenosina mono-fosfato (AMPc), se originó a través de la adenylate-ciclasa, y la guanina cíclico mono-fosfato (GMPc), generados por una Ca 2 +-óxido nítrico guanilato-ciclasa dependiente de la vía, son segundos mensajeros que estabilizar la FAU Sistema y contrarrestar la inducción de la separación intercelular, que se realiza a través de una Ca 2 +-calmodulina dependiente. Nitratos, se comportan de la misma manera. Proteína-quinasa C (PKC), la activación tiene el efecto opuesto (Figura 2].

Estrés fibras son myofibril recto-como haces de filamentos de actina de los filamentos compuesto intercalados con los filamentos de miosina de manera similar como en el músculo estriado, y cruzar el citoplasma en todas las direcciones (Figura 1]. El más fricción y la presión ejercida por la sangre circulante, las más abundantes son. Como todos los tejidos contratante, de su contracción y relajación dependen de la Ca 2 + intracelular la concentración y la presencia de ATP, su principal función es la de adaptar la forma de las células a las fuerzas mecánicas de la circulación de la sangre y la pared de distensión, lo que reduce la posibilidad de celulares Lesiones. Cuando el flujo aumenta, también lo hace cizallamiento y las células se aplastan y se suman en la dirección del flujo de la sangre, mientras que, cuando el flujo disminuye cizallamiento hace también, y las células aumenten su volumen perder su alineación, buscando al igual que la pavimentación de piedras piedras.

Cambios morfológicos adquirir importancia en el flujo capilar porque pueden disminuir o detener la corriente, como puede verse bajo los efectos de serotonine, histamina, noradrenalina y trombine, FAU, aunque también actúa en esta función. En las células de la sangre capilar son por lo general más grandes que el diámetro, pero el flujo capilar a través de dos mecanismos principales: a) por la flexibilidad y la capacidad de deformación de los dos tipos de células, la sangre y las células endoteliales, y b) por la negativa carga electrostática Ambos tienen células y, por tanto, se repelen mutuamente. Células endoteliales tienen una carga electrostática negativa debido a la alta concentración de ácido sialitic. Si esta concentración se reduce por cualquier razón, el flujo de sangre está alterado.

La membrana celular está cubierta de membrana en forma de matraz invaginaciones, a veces en forma de bolsillo y, a veces, protuberantes fuera de la membrana, otras veces aplanado, ambos de la estructura básica de la membrana celular, pero todos ellos muy ricos en lípidos, sphingomyelin, Estructuras de proteínas complejas y múltiples receptores. Estos sitios han sido llamados "caveolae". Son tan abundantes que se estima que ocupan entre el 5% y el 10% del total de la superficie celular, y se supone que son los receptores de la membrana celular-efector. [3] En circunstancias normales, hay diversas formas de transportar moléculas a través plasmáticos La barrera endotelial: a) las uniones intercelulares, que, en general, actúan como filtros de control de la presión hidrostática que permiten el paso del agua y sustancias disueltas, b) vesículas formadas a partir de la "caveolae" que facilitan el paso de las macromoléculas a través de la membrana celular y Citoplasma, y c) cierto transcellular canales generalmente formado de varios caveolae que conectan las dos caras de la membrana celular. A través de ellos, el endotelio regula el paso del fluido entre las macromoléculas y vascular y celular, cuando falla en la zona capilar venosa se produce edema, tóxicos y sustancias vasoactivas puede causar esto.

Endoteliales fisiología

Las células endoteliales se comporta como un receptor-efector estructura, que sentidos diferentes estímulos físicos o químicos que se producen en el interior del buque, y para ello modificar la forma o el buque libera a los productos necesarios para contrarrestar el efecto de actuar el estímulo y mantener la homeostasis. El endotelio es capaz de producir una gran variedad de diferentes moléculas, como los agonistas como antagonistas, por lo tanto, equilibrar los efectos en ambas direcciones. Endotelio produce vasodilatadores y vasoconstrictores, anticoagulantes y procoagulants, inflamatorio y anti-inflamatorios, fibrinolíticos y antifibrinolíticos, oxidantes y antioxidantes, y muchos otros (Figura 3] [1, 6]. Cuando las células endoteliales pierden su capacidad para mantener este delicado equilibrio, se dan las condiciones para el endotelio a ser invadido por los lípidos y los leucocitos (monocitos y linfocitos T). La respuesta inflamatoria es incitado y aparecen las estrías grasas, el primer paso en la formación de la placa arteroesclerótica. Si persisten las situaciones, las estrías grasas progreso y la placa son expuestos a la ruptura y puso como condición para thrombogenesis y la oclusión vascular.

El óxido nítrico

Casi todos los estímulos que producen vasodilatación hacerlo a través de óxido nítrico (NO), un gas volátil, biológicamente activos, presentes prácticamente en todos los tejidos y, gracias a su bajo peso molecular y sus propiedades lipofílicas se difunde fácilmente a través de las membranas celulares. La cruza el NO endotelial llega a la íntima y tejido muscular liso de la pared arterial, y, a través de la nitrosilation hem de la ciclasa guanilato-GTP degrada el GMPc en libertad, que a su vez regula la citosólica de Ca 2 + y causa la relajación del músculo liso de fibra Vasodilatación y por lo tanto, [7].

NO es producido por la acción del óxido nítrico synthases (NOS) en aminoácidos L-arginina, la producción de NO y L-citruline, que requiere de O 2 y Nicotinamide Adenine Dinucleotid fosfato (NADP) coenzima, que es esencial en el proceso Redox. Tetra-hydro-biopterine acelera este proceso, que se ve favorecido por otros cofactores como la flavina-adenina dinucleotide, y tiol grupos como la cisteína y glutation reducido. Tres NOS isoenzimes se sabe, dos constitutives y de baja producción, la NOS-I de tejidos neurológicos y NOS-III de las células endoteliales, tanto agonista responder a ese aumento intracelular de Ca 2 +. El otro, inducible NOS-II, está especialmente expresado en los macrófagos y las células endoteliales debido a los efectos de las citoquinas pro-inflamatorias y puede liberar varias veces más que la constitutives NO NOS. Ambos constitutives NOS inducible y se encuentran en las células endoteliales. NO NOS Constitutives produce durante cortos períodos cuando es inducido por vasodilatadores como la acetilcolina o bradikinine. Inducible NO NOS sintetizar por períodos más largos en una manera constante cuando el estímulo proviene de las citoquinas pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) [7, 8].

El estímulo más importante para el NO procede de cizallamiento, que es causado por el aumento de la velocidad de la sangre y produce una vasodilatación proporcional a la cantidad de NO liberado por el endotelio [9]. Esto se llama la vasodilatación dependiente del endotelio. Las membranas de las células endoteliales especializadas contiene canales de iones, como el Ca 2 + activados por los canales de K +, que se abren en respuesta al estrés de cizalla [10]. El efecto es a hyperpolarize la célula endotelial, el aumento de la fuerza motriz para la entrada de Ca 2 + y activa la enzima NOS-III y la posterior generación de NO [10]. Nitratos dado de ninguna manera son los donantes de NO, NO no en la práctica directamente la liberación de GMPc en el músculo liso de las células y causar una vasodilatación que no dependa de la respuesta endotelial, por esta razón se le llama la vasodilatación endotelio-independiente. Esfuerzos cortantes induce una persistente de la producción de NO que mantiene una constante vasodilatación [11].

Esfuerzos cortantes explica la importancia de la hemodinámica factor en la formación, localización y placa fisura. Esto por lo general se desarrolla en las zonas de cizallamiento es baja (<6 din / cm 2), oscilante o retrógrada, se disminuye la liberación de NO y las moléculas de adhesión son el aumento de los productos químicos y los factores de crecimiento y crear un ambiente pro-inflamatorias. Por otra parte, un alto cizallamiento (> 70 din / cm 2) con causar erosión endotelial y provocar la agregación plaquetaria, o causar daños o ruptura de placa. Es decir que un poco atrás o de cizallamiento permite la formación de la placa y la progresión de la lesión aterosclerótica, y un alto cizallamiento causa daños a la placa. Fisiológicas los niveles de estrés de cizalla que proteger el endotelio están entre estos dos valores (6 a 70 din/cm2) [12 - 15].

NO, aparte de ser un vasodilatador, también reduce la permeabilidad vascular y la monocite moléculas de adhesión de linfocitos y la síntesis. NO también reduce la agregación plaquetaria, la oxidación de tejidos, tejido de la inflamación, activación de thrombogenic factores, el crecimiento de las células, la proliferación y migración, que también inhibe proatherogenic y citoquinas pro-inflamatorias y expresión que favorece la fibrinólisis. Factor nuclear kappa B (NFkB) inhibidor (I-kB) También se expresa por NO. Todos estos factores reducen la aterogénesis y sus complicaciones. Por esta razón se considera NO antiaterogénicos la molécula [16 - 22].

La célula endotelial libera la angiotensina-II (A II) como un antagonista de NO por medio de la angiotensina-I hidrolizado por angiotensine la enzima de conversión (ACE). A través de receptor AT 1, A II provoca vasoconstricción y prothrombogenic, oxidantes y antifybrinolitic efectos, y también favorece la expresión de moléculas de adhesión y la adhesión de leucocitos. También estimula el crecimiento y la proliferación de los factores, se activa la inflamación e inciten a la expresión de pro-inflamatorias y citocinas proatherogenic. Todos estos efectos permiten comenzar a desarrollar aterosclerosis, el progreso y complicar. A II también estimula la enzima de conversión de la endotelina grande que degrada la liberación de la endotelina-endotelina-I, el más potente vasoconstrictor sobre paredes de los vasos [23 - 25].

Como puede verse, en función del equilibrio de estas dos sustancias, y NO A II, una vasodilatación o vasoconstricción y antiatherosclerotic efecto aterogénico y prevalecerán. No es necesario por el aumento de la producción de uno u otro, la disminución de la síntesis de uno, hará que las cantidades normales de los demás prevalecer (Figura 3]. El endotelio debe mantener una adecuada homeostasis para que la enfermedad no aparece y esto depende de la capacidad que ha de producir el moléculas protectoras. Cuando esta función se ha perdido o dañado, que se refieren a ella como "disfunción endotelial" o "activación endotelial". Los clásicos factores de riesgo cardiovascular (hipercolesterolemia, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes, sedentarismo, etc) y los llamados nuevos factores de riesgo como hiperhomocysteinemia, lipoproteína Lp (a), las infecciones por Chlamydia pneumoniae, Helicobacter Pilorae, citomegalovirus, herpes zoster, virus o bacteroides Gingivalis, todos tienen un factor común que es un estado de estrés oxidativo que, de forma directa o por conducto de la calefacción proteínas (HSP-60), estimular la replicación de NF-kB que conduce a la producción de proatherogenic citocinas como el TNF-α, interleuquinas IL-1 e IL -6, Moléculas de adhesión y quimiocinas, que provocan la inhibición de la ONS-III con la actividad y que la producción de NO, y que favorecen la síntesis de A II y la actividad [26 - 30]. Las citoquinas pro-inflamatorias estimular la replicación de NF-kB que conduce a la mayor producción de citocinas. Luego, la inflamación amplificar la respuesta inflamatoria [31].

Es útil tener en cuenta la otra gran fuente de vasodilatación, la cascada del ácido araquidónico vía que termina en prostaciclines, que la liberación de ATP AMPc que regula citosólica de Ca 2 +, por lo tanto, la producción de la relajación y vasodilatación. Existen otros mecanismos de vasodilatación, como endotelio derivados hyperpolarizing factor que aumenta la concentración intracelular de K a través de citocromo CP450, y péptido natriurético C-intervención. Recientemente se ha postulado que los inhibidores de la ECA estimular el endotelio derivados hyperpolarizing factor que explicaría algunos efectos beneficiosos que tienen estos compuestos no han sido satisfactoriamente explicada por la inhibición de la ECA. Todos estos mecanismos alternativos son importantes en ciertas situaciones de sustituir NO déficit.

Endotelio y el sistema renina-angiotensina

Renin-El sistema de la angiotensina (RAS) es una cascada de reacciones enzimáticas que termina en A II. La renina, producida por el riñón, actúa en la angiotensinogen, producida por el hígado a una degradante I, que a su vez se ha actuado sobre el tejido o circulan por la ECA e hidrolizado en A II. Chymase, Carboxypeptidase, Catepsina G Tonin y puede generar un II de A independientemente de la ECA I, II y A pueden también provenir directamente de angiotensinogen por no renina enzimas, como activador tisular del plasminógeno (t-PA), y Catepsina G Tonin. Debido a la semejanza estructural ACE también degrada a otros péptidos que son sustratos de esta enzima como la sustancia P, enkephalins, neurotensin, takynine y kininogen, este último responsable de la generación de la bradicinina. Estimula ONS-III, que induce la síntesis de ON y prostacicline producción, que a su vez han opuesto los efectos de la A II. Como puede verse, en la relación entre agonistas y antagonistas es muy complejo y requiere un equilibrio delicado que es la función principal endotheliums [26 - 31]. Hay dos RAS, uno es circulatorio, y el otro es en los tejidos, este último a nivel celular se desarrolla aproximadamente el 90% de los sistemas de actividad.

A II actúa estimulando receptores específicos, en el cuerpo humano, podemos distinguir dos tipos diferentes de receptores: AT 1 y AT 2. Los receptores AT 1 son responsables de efectos conocidos de A II; vasoconstricción, aumento de la actividad de la aldosterona, hipertrofia de miocardio, la pared de vasos, la proliferación del músculo liso, reabsorción renal de sodio, aumento de la actividad periférica noradrenérgico, vasopresin liberación, la estimulación simpática, disminución en el flujo sanguíneo renal , Etc Los efectos de la estimulación del receptor AT 2 no es totalmente conocida, pero hay y de los animales y los datos que nos permiten suponer que era responsable de la apoptosis, una clara inhibición de la proliferación endotelial vascular neogenesis estimulación y vasodilatación, frente a todos los efectos De AT 1 [32]. AT 2 receptores se encuentran en los tres últimos meses de embarazo en el feto, y durante las tres primeras semanas de vida. En tejidos adultos, que son en su mayoría expresados en el cerebro y las glándulas suprarrenales, con niveles más bajos en otras partes expresado [33]. Ellos se expresan cuando hay una lesión vascular.

Hay diferentes angiotensine péptidos capaces de estimular los receptores AT 1 con intensidad variable: A II (2-8), un IV (3-8), A II (1-7). Este hecho y los diferentes efectos que cada uno de los receptores específicos cuando se bloquearon sugieren que hay otros receptores específicos sensibles a cada uno de estos péptidos. En modelos animales experimentales diferentes receptores específicos de la variante se han aislado y clonado, por ejemplo en la rata EN 1A, AT 1B, y 1C AT. Sin embargo, en los seres humanos, sólo AT 1 y AT 2 receptores de AT II se han identificado. A II (1-7) frente a los efectos de la clásica A II, que producen vasodilatación, la inhibición de la proliferación, la hipertrofia miocárdica y la proliferación del músculo liso vascular, y es muy poco probable que se debe actuar a través de la conocida AT 1 y AT 2 receptores. Esto llevó a creer que hay receptores específicos para la misma. Este hecho ha sido reportado recientemente a pesar de que aún no se han clonado [32 - 34].

Oxidante y de sus productos derivados de la aterosclerosis

Productos oxidantes, como el anión superóxido (O 2 -), el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2), el radical hidroxilo (OH), ácido hipocloroso (HOCl) y los radicales de lípidos [33], se producen como consecuencia del metabolismo aeróbico normal. Estos son moléculas altamente reactivas con otras moléculas biológicas y son referidos como especies de oxígeno reactivo (ROS). Bajo condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS es equilibrada por un sistema eficiente de los antioxidantes, moléculas que son capaces de neutralizar, y de ese modo prevenir el daño oxidante. En los tejidos, las enzimas antioxidantes de origen natural como la superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa juegan un papel importante en la conversión de ROS al oxígeno y el agua. Varios nonenzymatic antioxidantes, incluidos los lípidos soluble de vitamina E y β-caroteno y los antioxidantes solubles en el agua de vitamina C, que protege particular peroxidación de los lípidos plasmáticos, scavenges anión superóxido, y juega un papel importante en el reciclaje de la vitamina E [35]. En estados patológicos, los ROS pueden estar presentes en exceso relativo. Este cambio de la balanza a favor de la oxidación denominado "estrés oxidativo", pueden tener efectos perjudiciales sobre la función celular y tisular. Como hemos mencionado antes, los factores de riesgo cardiovascular generan estrés oxidativo (cuadro I].

Las moléculas de colesterol-LDL oxidadas son fácilmente en un estado de estrés oxidativo, especialmente los pequeños y densos moléculas. Nativo de moléculas LDL son inocuos, que no producen ninguna reacción inflamatoria y no dan lugar a células espumosas cuando fagocítico por macrófagos receptores específicos nativos. Oxidación de moléculas de colesterol-LDL (LDL-ox), son altamente inmunogénicas, y está asociado con la regulación de los receptores de reconocimiento de patrones para la inmunidad innata, con inclusión de los receptores de la basura y de peaje-como los receptores [36, 37]. Se los encuentra en todas las lesiones ateroscleróticas y generan anticuerpos que son capaces de neutralizar. LDL-ox ataque de la íntima arterial y conduce a la liberación de fosfolípidos que pueden activar células endoteliales [38], induce la producción de las moléculas de adhesión en el endotelio y monocitos atracción [39], ha endotelio efecto citotóxico, proinflamatory aumentos de la actividad de los genes y los factores de crecimiento celular, Que provoca la disfunción endotelial, la agregación plaquetaria, metaloproteinase expresión y favorece thrombogenesis [40]. LDL-ox moléculas se encuentran en las capas subendothelial y ayudar a motivar a los monocitos que se transforman en macrófagos, upregulating sus receptores scavenger y receptores tipo peaje-que luego fagocítico. Con la progresiva acumulación de LDL-ox macrófagos modulan su fenotipo convertirlas en células espumosas. Espuma de células son el principal componente de las estrías grasas, el primer paso en la formación de la placa arteroesclerótica, y que desencadenan la reacción antigénica de los linfocitos T que iniciar o aumentar la respuesta inmunológica [41]. TNF-α también se activa la apoptosis de las células endoteliales y se induce y mantiene una estrecha relación con la gravedad de los síndromes isquémicos agudos [42, 43].

HDL colesterol y apolipoproteína A-1 tienen directa antiaterogénicos y efectos vasculares protectores. Ellos tienen efectos antioxidantes atribuirse a la unión de metales de transición y con la presencia de paraoxonase, llevadas principalmente a una enzima de las apolipoproteínas A-1 y J, que contiene partículas de HDL, que tiene potentes efectos antioxidantes. Además, se ha demostrado efectos antiinflamatorios, los basureros tóxicos de fosfolípidos, la estimulación del transporte inverso de colesterol, y profibrinolytic efectos antitrombóticos, y la atenuación de la disfunción endotelial [44].

El exceso de ROS, especialmente anión superóxido, NO puede oxidar y transformarla en peroxinitrito (ONOO), una molécula inactiva, que pueden conducir a más de oxidación. Esta situación generalmente es visto cuando ONS-II es la activación inducida por la elevada concentración de NO que genera. Esto también sucede con los altos niveles de LDL, especialmente las pequeñas y densas moléculas que son propensos a la oxidación. Asimétrica dimetil-amino-arginina (ADMA) existe normalmente en el cuerpo y que inhibe la síntesis de NO por competir con L-arginina. De esta manera, reducir la concentración de NO tejido con todas las consecuencias que esto provoca, en la medida en que muchos investigadores consideran que un nuevo factor de riesgo de ateroma. Los niveles séricos de ADMA mantener una estrecha relación con la concentración de LDL-ox y viceversa [45, 46]. Peroxinitrite (ONOO) puede oxidar tetra-hidro-biopterin, un cofactor para ONS crítica [47].

A largo plazo con la mayoría de los nitratos orgánicos a menudo está asociada con una reducción progresiva de los efectos hemodinámicos. Nitratos activa la NADPH oxidasa vascular con incremento de O 2 - generaciones, y este moléculas altamente reactivas oxidar NO a ONOO [48]. Por otra parte, continua el tratamiento con nitratos causas ONS-III disfunción por el estrés oxidativo. La reducción de la biodisponibilidad de tetra-hidro-biopterin está involucrado en la patogénesis de este fenómeno y está impedido por la administración de ácido fólico suplementario. ROS transformar ordinario ONS-III función, y produce O 2 - en lugar de NO [49]. El estrés oxidativo puede explicar el desarrollo de la tolerancia y la alteración de la función endotelial durante la administración continua de nitratos orgánicos.

Inflamación y trombosis

Existe una clara relación entre la inflamación y trombosis, cada uno de ellos influye en la otra. Citoquinas inflamatorias, inducir procoagulante moléculas en las células endoteliales como el factor de von Willebrand, factor tisular del plasminógeno y el inhibidor de la activación de factores, PAI-1 y PAI-2. Activado células inflamatorias también producen moléculas que contribuyen a la thrombogenesis como factor tisular y trombina, que a su vez genera un intenso estímulo mitogénico y activación plaquetaria [50 - 52]. Interleucina-6 no sólo aumentar la concentración plasmática de Proteína C-reactiva (CRP) en el hígado, sino también el fibrinógeno, PAI-1, y el suero amiloide A-proteína. Por otra parte, CRP amplificar respuesta inmunológica inducir moléculas de adhesión de leucocitos y la producción de quimiocinas en las células endoteliales, y mostrar la acción sinérgica con la inducción de los monocitos polisacáridos bacterianos crecer factores [53]. Interleuquine IL-1 provoca la síntesis de PAI-1 en las células endoteliales, mientras que la IL-4 induce el activador tisular del plasminógeno (t-PA) por monocitos. Superficie celular basada en el sistema de señalización ligando CD40L (CD154), la unión a su receptor CD40 de los leucocitos, puede inducir la expresión factor tisular [50]. Las plaquetas pueden expresar CD154, la molécula de factor tisular que regula la expresión de genes en los macrófagos y las células musculares lisas [51, 52]. Como puede verse, este es un complejo proceso de feed-back en el que la inflamación favorece la trombosis, tratamiento antiinflamatorio tiene efectos antitrombóticos y viceversa [54, 55].

Sistema inmunológico y de la aterogénesis

La aterosclerosis está relacionada con la activación del sistema inmunológico [56]. El desarrollo de la placa aterosclerótica se infiltraron no sólo por los macrófagos, pero por linfocitos T (CD-4) Th llamado de ayuda, y T-linfocitos CD-8, que sugieren una respuesta inmunológica [57]. Nunca menos los investigadores aún no han llegado a un acuerdo sobre si el efecto es perjudicial o beneficioso sobre el desarrollo de la placa. Los linfocitos T (CD4) Th1 producen TNF-α, interferón-γ e IL-6, son todos pro-inflamatorios que activan los macrófagos y son responsables de las reacciones de hipersensibilidad tardía. Por otra parte, los linfocitos T (CD-4) generar Th2 IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13, todas estas moléculas anti-inflamatorias que promueven respuestas de anticuerpos y macrófagos con energía inhiben la actividad [58] . En la placa aterosclerótica y de los animales de experimentación en los seres humanos, citoquinas inflamatorias producidas por linfocitos T (CD4) Th1, tales como el interferón-γ e IL-12, se han encontrado en un pro-inflamatoria que rodea similar a la artritis reumathoid [59, 62]. En otras placas que no se han detectado, por lo que se sospecha que hay una reducción en la respuesta inflamatoria que conduce a la convicción de que el equilibrio entre los linfocitos T (CD-4) Th1 y Th2, pueden desempeñar un papel importante en la Progresión o regresión de la placa. A este respecto, las estatinas juegan un papel modulador inmunológico actividad [63 - 65].

Sphingomyelinase es otro mediador inmunológicas producidas por los macrófagos y las células endoteliales cuando estimulados por citoquinas inflamatorias. Es una de las sustancias que son responsables de las lipoproteínas oxidadas que pasa por el endotelio, para la formación de células espumosas y la progresión y complicación de la placa de ateroma [66, 67].

De la disfunción endotelial al síndrome isquémico agudo

La aterosclerosis ha sido considerada como una enfermedad de las "cuatro conceptos" conceptos ". En un subestudio de 5,209 pacientes de los estudios de Framingham seguidos durante 10 años, se vio que los pacientes con enfermedad vascular periférica tuvieron más probabilidades de tener un infarto agudo de miocardio (IAM) o un Stroke, mientras que los que habían tenido un IAM había más Posibilidades de tener un Ictus o enfermedad vascular periférica. Also those who had suffered a Stroke had more chances of having an AMI or peripheral vascular disease. From these observation the first concept, that atherosclerosis is a diffuse disease , was postulated [ 68 , 69 ].

The finding of lesions in different stages of development throughout the body, and inclusive in the same territory, lead to the second concept that &quot; atherosclerosis is a heterogeneous and multiform disease&quot; [ 69 ].

In advanced stages of arteriosclerosis, with stage IV and Va by AHA classification or Ross type III lesion, two types of lesions can be distinguished: I) Stable or fibrous plaque, with a small and generally central lipid core protected by a thick and resistant cover with a high content of collagen and without signs of inflammation. These lesions usually obstruct the vessel significantly and are easily seen by arteriography. II) High Risk, unstable or vulnerable plaque, with a large lipid core usually eccentric, covered by a weak and thin fibrous cap with little collagen and large quantities of macrophage and T-lymphocytes that are expression of a great inflammatory reaction that seldomly occlude the vessel significantly and is frequently not appreciated by angiography. This has generated the third concept that the &quot; quality of the plaque is more important than the size&quot; , as proved by the fact that these plaques rupture easily and are responsible for the majority of the acute coronary syndromes. According to a metaanalysis by Falk et al, these high risk plaque which obstruct less than 70% and even less than 50% usually are asymptomatic, they are not easily recognized and not considered significant by angiography are responsible for 86% of acute coronary syndromes [ 69 - 72 ].

In atherosclerotic disease classical risk factors play an important part; high cholesterol serum levels, arterial hypertension, smoking, obesity, sedentariness, and the so called new risk factors such as hyperhomocysteinemia, Lp(a) lipoprotein, Cytomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pilorae, Bacteroides gingivalis, genetic factors (gene ECA, gene HLA and others), serum inflammatory markers (CRP, serum-A amyloid protein, and others), and prothrombotic factors (PAI-I, D-dimer, fibrinogen, von Willebrand, etc. ), microalbumineamia, all of these factors contribute, in different degrees, to make acute coronary syndromes happen. This suggests the fourth concept, that &quot; atherosclerosis is an inflammatory, immunological, polygenic and multifactorial disease&quot; [ 72 - 77 ].

The evolution of the disease can be slow and patients with risk factors develop chronic or unstable angina or AMI, this form is observed in less than 40%, or it can develop abruptly in patients who had low risk and were asymptomatic when they develop unstable angina , AMI or sudden death. This is found in more than 60% of patients and this fact obliges us to find another explanation based on a new physiopathological model.

All the experience obtained in the last years, suggests that the endothelium's dysfunction is no only the initial stage of the atherosclerotic disease that generates plaque formation, but also can causes plaque growth, and unprotected the high risk plaque leading to develop a vascular event. Between these two extremes endothelial dysfunction is responsible for all the plaque growth, differences in plaque development and plaque characteristics. For all these reasons, endothelial dysfunction is one of the principal mechanisms in atherosclerotic disease [ 78 ]. The presence of classical and new risk factors generates a chronic exogenous state of injury to the endothelium that promotes abnormal response, vasoconstriction, accumulation of inflammatory cells, migration of smooth muscle cells, increased cytokine production, etc, all these factors help atheromatous plaque formation and in turn generate a negative feedback that leads to a second injury, this time endogenous, that finally leaves the plaque unprotected allowing it to rupture or erosion and triggering thrombogenic phenomena [ 79 ].

Diabetes and endothelium

Both type 1 (insulin-dependent) and type 2 (no insulin-dependent) diabetic patients, have mostly been described under enhanced oxidative stress, and both conditions are known to be powerful and independent risk factors for coronary heart disease, stroke, and peripheral arterial disease.

Hyperglycemia causes glycosylation of proteins and phospholipids, thus increasing intracellular oxidative stress. Nonenzymatic reactive products, known as Maillard or browning reaction, glucose-derived Schiff base, and Amadori products, form chemically reversible early glycosylation products which subsequently rearrange to form more stable products, some of them on long-lived proteins (eg vessel wall collagen) and continue undergoing complex series of chemical rearrangements to form advanced glycosylation end products (AGEs). Once formed, AGEs are stable and virtually irreversible. AGEs generate ROS with consequent increased vessel oxidative damage [ 80 ].

Phagocytes have specialized receptors for AGEs, their activation leading to oxidation of lipoproteins, especially the phospholipid component in LDL, and stimulating an immune-inflamatory response and a thrombogenic response through Tromboxane A 2 release and platelet aggregation induction. Diabetic patients have increased levels of inflammatory markers, including CRP, with proinflammatory and proatherogenic properties.

The impressive correlation between coronary artery disease and alterations in glucose metabolism has raised the hypotesis that atherosclerosis and diabetes may share common antecedents. Large-vessel atherosclerosis can precede the development of diabetes, suggesting that rather than atherosclerosis being a complication of diabetes, both conditions may share genetic and environmental antecedents, a &quot;common soil&quot; [ 81 ].

Published data suggest that abnormal endothelial function precedes other evidence of vascular disease and that the progresion of metabolic syndrome to type 2 diabetes parallels the progression of endothelial dysfunction to atherosclerosis. Both type 1 and type 2 diabetes, like metabolic syndrome and other cardiovascular risk factors determine an abnormal endothelium response thought to precede the development of atherosclerosis.

Lipoprotein-associated phospholipase A 2 (LP PLA2)

The lipoprotein-associated phospholipase A 2 (LP PLA2), alternatively termed as platelet activating factor acetylhydrolase, is a calcium-independent phospholipase which hydrolyzes specifically the short acyl groups at the sn-2 position of the phospholipid substrate. Thus LP PLA2 plays a key role in the degradation of proinflammatory oxidized phospholipids (oxPL) and in the generation of lysophosphatidylcholine (lyso-PC) and oxidized fatty acids. LP PLA2 can also hydrolyze short-chain diacylglycerols, triacylglycerols, and acetylated alkanols, and displays a PLA1 activity [ 82 ].

The LP PLA2 has been considered a risk marker for endothelial dysfunction in diabetic patients. LP PLA2 levels have show a significant and positive correlation with CRP levels, reflecting the possible relation of LP PLA2 with inflammatory activity in atherosclerotic arteries [ 83 ]. Packard et al confirmed this previous data in a substudy of the West of Scotland Coronary Prevention Study in which they compared different inflammatory markers as cardiovascular risk predictors [ 84 ]. They found that in these patients LP PLA2 levels had a strong, positive association with the development of coronary events ie, myocardial infaction, cardiovascular death or revascularization procedure, which was not confounded by other risk factors. The patients in which LP PLA2 levels were in the highest quintile had almost twice the risk of those in whom they were in the lowest quintile [ 85 ].

Myeloperoxidase and Paraoxonase are other enzymes involved in the evolution of endothelial dysfunction associated with type-2 diabetes [ 86 ].

Erectile dysfunction, sildenafil and endothelial function

Erectile dysfunction is an important complication of cardiovsascular disease and can work as a marker of endothelial function as well as a predictor of elevated risk of cardiovascular disease. About 30% of diabetic patients are afected by it [ 87 ].

Ischaemic heart disease can contribute to erectile dysfunction usually through fear although it can also be the first expression of coronary heart disease. Endothelial dysfunction is often found in patients with erectile dysfunction.

Erection is produced when erotic stimuli are percived by diferent senses and reach the hypothalamus thus inhibiting the simpathetic tone and releasing NO at the non adrenergic and non colinergic nerve terminals and in the endothelial cells of the penile arterioles. The NO reaches the cavernous smooth muscle and the arteriolar wall activating the enzime guanylate cyclase that degrades GTP releasing GMP, which reduces the smooth muscle Ca 2+ uptake and produces vasodilatation. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) reverts this situation by changing GMP back to GTP. This enzime is found in the corpus cavernosum, blood vessels and trachea, but not in the myocardium, and is inhibited by sildenafil, that in this way prolongs erection. Sildenafil is very highly selective for PDE-5 compared to other PDE, so as to be considered to have a PDE-5/PDE-3 selectivity ratio equal to 4000:1. This fact does not allow sildenafil to have a measurable positive inotropic effect on the myocardium [ 88 ].

Assessment endothelial function. Invasive and non-invasive techniques

Endothelial dysfunction, or loss or reduction of its capacity of defense against proatherogenic factors, is obtained evaluating any of the endothelium functions. For example, quantifying circulating adhesion molecules, proatherogenic substances, antifibrinolytics, evaluation of serum markers of inflammation, etc. All these are direct or indirect markers the endothelium capacity to protect against new atherosclerotic lesions or protect existing lesions from causing a vascular event. Because of the ease with which it can be done and its reliability, the most commonly used test in basic science and clinical research is endothelial dependent vasodilatation modulated by flow, considered at this moment the gold standard [ 78 ].

The first experiments to evaluate endothelial dependent vasodilatation were performed by invasive techniques catheterizing coronary arteries , were drugs that induced NO release were injected, such as acetylcholine, metacholine, papaverine, P substance, etc, and then measuring the percentage of vasodilatation. Ludmer et al [ 11 ], found that injecting acetylcholine in normal coronary arteries produced endothelial dependent vasodilatation, were as in coronary arteries with moderate or severe atherosclerotic lesions a paradoxical vasoconstriction was obtained, indicating that endothelial dysfunction was present. The paradoxical vasoconstriction is due to stimulation of the muscarinic receptors of the smooth muscle cells by direct acetylcholine action. It was also found that injecting nitroglycerine, an NO donor, there was always vasodilatation, in this case considered endothelium independent vasodilatation. Vita et al [ 88 ], using the same method found that the amount of coronary vasodilatation obtained by acetylcholine diminished in an inverse ratio with the increase of total cholesterol or LDL-cholesterol levels. They also observed that the presence of cardiovascular risk factors, alone or combined, kept an inverse linear relationship with the endothelium dependent vasodilatation response, evidencing the additive effects on endothelial dysfunction [ 88 ].

Later forearm pletismography was used. This technique could be considered partially invasive. It was performed by placing the forearm in a pletismograph for veins impedance and then injects the drug being studied, usually acetylcholine or metacholine, into the brachial artery. Panza et al [ 89 - 91 ], studying hypertensive patients, found them to have less vasodilatation response than normal controls. Also, hypertensive patients had an increase in vascular resistance in comparison with normotensive patients, which was permitted by the endothelial dysfunction. As endothelium maintains a constant vasodilatation level produced by NO, it was considered that in hypertension there was an endothelial dysfunction that reduced NO release, and with that a reduced basal vasodilatation. This led them to postulate that endothelial dysfunction could be one of the causes of hypertension. Later on, other working groups concluded that endothelial dysfunction was probably a consequence and not the cause of hypertension [ 88 - 91 ]. This technique mainly evaluates the resistance arteries response.

In the last years, Celermajer et al [ 92 ], assessed the level of vasodilatation by ultrasonography. This technique, non-invasive and easy to repeat, by which due to the changes that occur through time allow us to learn the natural evolution of the disease or see the changes produced by the different treatments given. Consists in causing forearm ischaemia and observes the amount of post ischaemic vasodilatation. Ischaemia is produced by compressing the forearm by inflating a conventional cuff for measuring blood pressure 30 mmHg above systolic pressure for five minutes. When the pressure is released there is a marked increase of flow to the forearm and this increases shear stress which in turn stimulates NO release that causes vasodilatation. The amount of vasodilatation is directly proportional to the amount of NO released by the endothelium and this allows us to evaluate endothelial function. The increase in flow and vasodilatation is measured by high-resolution ultrasonography of the brachial artery, and is expressed as a percentage of the increase of the basal values [ 93 , 94 ]. It can also be performed on the radial and femoral arteries [ 92 , 94 ]. This technique evaluates mainly the conductance vessels, different from pletismography that mainly evaluates the resistance vessels, although both methods test NO release (Figure 4 ).

This method has shown a gradual decrease in the endothelium dependent response depending on age, due to gradual loss of NO synthesis by the endothelial cells [ 95 - 97 ]. This same response is seen in patients with atherosclerotic lesions whether symptomatic or asymptomatic [ 97 - 99 ], in post-menopause women due to lack of estrogen [ 100 , 101 ], and in presence of cardiovascular risk factor such as hypercholesterolemia [ 102 ], hypertension [ 103 ], active smoking [ 104 , 105 ], passive smoking [ 106 ], obesity [ 107 ], diabetes [ 108 ], sedentariness [ 109 ], and hyperhomocysteinemia [ 110 ]. Mild infections [ 111 ] and increasing levels of CPR may also decrease de endothelial response [ 112 ]. The reversal of the cardiovascular risk factors allows a better endothelial function increasing the endothelial dependent vasodilatation which expresses an increase in NO release. The reduction of serum cholesterol levels [ 113 - 116 ], arterial pressure control [ 103 , 113 ], quit smoking [ 94 ], weight control [ 107 ], diabetes improvement [ 118 ], and physical activity [ 119 ] improving the endothelial dependent response , indicating more ON released. The administration of L-arginine, a NO precursor, increases vasodilatation in patients with high cholesterol, coronary artery disease and heart failure [ 120 - 122 ]. As has been explained previously, all these risk factors act by a common pathway, oxidative stress, with increased production of ROS [ 124 , 125 ]. It has been observed that giving anti oxidant vitamins C and E diminishes the production of ROS [ 126 - 128 ], including when given before a meal with a high fat content to reduce oxidation of post absorption fatty acids and tryglicerydes [ 129 ], it is also effective before smoking [ 130 ]. Recently it has been reported that there is an additive effect with the simultaneous administration of a statin and ACE inhibitor in hipercholesterolemic coronary artery disease patients (Figure 5 ) [ 131 ].

The National Cholesterol Education Program (NCEP) recommends a maximum LDL cholesterol level of 160 mg/dl in healthy population without risk factors, 130 mg/dl for primary prevention, 100 mg/dl for secondary prevention and 70 mg/dl for high risk patients . Nevertheless, Steinberg et al [ 132 ], have evaluated endothelial function in healthy young patients with this technique without cardiovascular risk factors and cholesterol levels between 146 and 195 mg/dl and LDL-cholesterol between 87 and 119 mg/dl, and found that the lower the total cholesterol and LDL cholesterol levels, the better the vasodilatation response, as an expression of better endothelial response, which leads to the idea that the lower the cholesterol the better the endothelial response [ 114 ].

Although the method of evaluating endothelial response by measurements on the brachial artery is non-invasive and easily repeated, without any risk for the patient, it is time consuming and needs skilled and patient operators [ 78 ]. With just a small displacement of the transducer the results are altered. Some automated systems have shown a reduction in the variation between operators [ 78 , 133 , 134 ]. Some investigators have developed different equipment to maintain the transducer in a constant position. It is a well known fact that the response is different whether the cuff is positioned on the arm or forearm. Recently, an International task force published the guidelines for the techniques and assessment of this method [ 94 ].

Looking for simpler methods of performing these procedures laser-Doppler has recently been used. This technique considers the vasodilatation and the increase in blood flow, evaluation tissue perfusion. It has the advantage of being simple with immediate results and does not need skilled operators [ 135 , 136 ].

Prognostic value of post-ischaemic flow mediated endothelium dependent vasodilatation

Although a lot has been published about post-ischemic flow mediated endothelium dependent vasodilatation as a test for endothelial function the same doubts remain: can we compare the brachial artery with the coronary artery?, and, does this technique have a prognostic value?.

The endothelial function of the brachial artery measured by this method has shown a good correlation with the coronary artery response at the same time and in the same patient with acetylcholine and with other methods which has led to consider the brachial artery as a &quot;surrogate&quot; of the coronary artery [ 137 , 138 ]. It has also been shown at necropsy that patients with grade I-III lesions in the left descending coronary artery, had lesions of the same type and severity in their brachial artery, confirming the similarity [ 138 ]. Respect the sensibility of the method, using 7.5 Mhz or more transducers, modest changes of 0,1 mm can be measured precisely and are easily reproduced [ 78 , 94 ]. It has been shown that the inter-observer variation, with qualified observers is 0,1 mm [ 78 , 94 ].

With respect of the prognostic value, as this is a new method, not enough time has elapsed for a proper evaluation [ 139 ]. Never the less, an excellent correlation has been noted with the severity of the vascular lesions, even when they are asymptomatic and undetectable by the usual clinical methods. It has also been reported that patients without cardiovascular disease but with risk factors, had a brachial artery vasodilatation response diminished when compared with a normal population, and if they had a peripheral artery disease the response was even more diminished compared with the positive risk factor population . This leads to the assumption that as the severity of the lesions increases, so does the endothelial dysfunction [ 140 ].

Some authors have related left ventricular mass with endothelial function, and have reported that with normal ventricular geometry, endothelial function was within normal limits, were as in patients with concentric remodeling of the left ventricle showed a depressed endothelial function, and in patients with concentric or eccentric left ventricular hypertrophy the decrease of endothelial function was even greater [ 141 ]. The functional class by stress test also has a close relation with endothelial function. Those patients who reached 100 to 150 watts had a normal endothelial dependent vasodilatation similar to controls, but if they reached 75 or less watts, the vasodilatation response was depressed. The response to nitroglycerine showed a similar response in both groups.

Schachinger, et. al. [ 142 ] in an average of 82 month follow up, documented 14 major cardiovascular events, sudden death, AMI, unstable angina, stroke, or revascularization procedures, in patients in the inferior tertile of the vasodilatation response, and found 5 events in the superior tertile of the population. Both the endothelial dependent and endothelial independent response and their ratio (EDV/EIV) were strongly related to future cardiovascular events. Neunteufl et. al. [ 143 ] in a long follow up, found that the depressed vasodilatation response can predict the cardiovascular event risk for the next 5 years. In patient with normal vasodilatation versus abnormal vasodilatation, with a cut off at &gt;10% in normal and &lt;10% in abnormal response, the need for PTCA or CABG differed significantly, with a greater tendency of AMI in the patients with a poor response. Considering the total event rates, the flow mediated post-ischaemic endothelial vasodilatation response measured by high resolution ultrasonography of the brachial artery showed a sensitivity of 86% with a 51% specificity and a very important negative predictive value of 93%.

Al Suwaidi et. al. [ 144 ] studied patients with mild coronary artery disease (&lt;30% stenosis) with quantitative coronary angiography with a follow up of 8 months, and found that patients with severe endothelial dysfunction with acetylcholine had a significant increase of events, 14% when compared to patients with a normal or mildly depressed vasodilatation response.

Schoeder et. al. [ 145 ] compared post ischaemic vasodilatation response of the brachial artery with the predictive value of angina, stress test and radioisotope myocardial perfusion. They found that this test had a sensitivity of 71%, a specificity of 81% and a positive predictive value of 95%, similar values to the other three diagnostic tests.

Our group [ 146 ], found that endothelial dependant vasodilatation during unstable angina is practically absent, creating a doubt about whether &quot;the endothelial dysfunction is caused by the plaque rupture or if it existed previously and did not protect the high risk atheromatous plaque allowing the acute coronary event&quot;. Based on this study and comparing with what happens to the ischaemic myocardium, created the concept of &quot;stunned&quot; endothelium to explain the low vasodilatation response in acute ischaemia and &quot;hibernated&quot; endothelium when the poor response is chronic, as observed with hypercholesterolemia and the presence of other risk factor (Figure 6 ).

Cohen et. al. [ 147 ] in a subgroup of patients taking part in the CARE trial, studied the brachial artery vasodilatation with ultrasound and found that post AMI patients treated with statins and with cholesterol values considered &quot;normal&quot;, had a significantly greater vasodilatation than the group that received placebo. The magnitude of the increase was correlated with the decrease of the LDL cholesterol fraction. It has been considered that the improvement of the vasodilatation response could be the main mechanism of the reduction of recurrent events found in the CARE trial.

It has been reported that non-invasive assessment of endothelial function in the brachial artery predicts perioperative cardiovascular events in patients undergoing vascular surgery [ 148 ]. In 1479 subjects attending a routine exam at the Framingham Study, it has been shown that advanced age and systolic blood pressure are strongly associated with decreased endothelial function, and the dilatation was larger in females vs males [ 149 ].

Ganz et al. discussed the pronostic value of the post-ischaemic flow mediated endotelial vasodilatation in a revision of the last 10 trials on the subject, and concluded that is a useful diagnosis procedure with a high pronostic value. In the same issue, in editorials by Verma et al, and Willerson et al., arrived at similar conclusions [ 150 - 152 ].

The atherosclerotic lesion always starts with endothelial dysfunction and progresses with the persistence of this dysfunction [ 78 , 153 - 157 ]. From a practical point of view, the established vascular lesions seen by angiography, Intravascular Ultrasound (IVUS), Magnetic Nuclear Resonance, Computed bean Tomography, Carotid ultrasonography, etc, could be considered like the electrocardiogram in ischemic heart disease, were as the techniques for endothelial function evaluation would be similar to the conclusions reached with stress tests, reassuring the hypothesis that functional alterations precede the anatomic lesions in the development of atherosclerosis and the ischaemic cascade [ 156 , 157 ]. This idea is reinforced by the relation between endothelial dysfunction and microalbuminuria, another risk marker that is not often taken into consideration [ 158 ].