AIDS Research and Therapy, 2006; 3: 4-4 (más artículos en esta revista)

Estudio de seguridad de fase I del 0,5% gel vaginal PRO 2000 entre un VIH de las mujeres infectadas en Pune, India

BioMed Central
Joshi CATA (sjoshi@nariindia.org) [1], Dutta Soma (seeksoma@rediffmail.com) [1], Beverly Bell (bbell8@nc.rr.com) [2], Profy Albert (aprofy@indevus.com) [3], Kuruc JoAnn (jokuruc@nc.rr.com) [2], Gai Fang (fang@scharp.org) [4], Missy Cianciola (mciancio@scharp.org) [4], Soto-Torres Lydia ( Lsoto-torres@niaid.nih.gov) [5], Panchanadikar Anjali (avp63@hotmail.com) [1], Risbud Arun (arisbud@nariindia.org) [1], Sanjay Mehendale () [smehendale@nariindia.org 1], Steven J Reynolds (sjr@jhmi.edu) [6],
[1] Instituto Nacional de Investigación del SIDA, la India
[2] Family Health International, EE.UU.
[3] Indevus Pharmaceuticals, Inc, EE.UU.
[4] Fred Hutchinson Cancer Research Center-SCHARP, EE.UU.
[5] El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud
[6] El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud y la Universidad Johns Hopkins School of Medicine de EE.UU.

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Resumen
Antecedentes

El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad de dos veces al día, dentro de la vagina el uso de 0,5% Gel PRO 2000 de catorce días en un VIH de las mujeres infectadas a un menor, así como mayor riesgo de adquisición del VIH, en Pune, India.

Métodos

Cuarenta y dos voluntarios elegibles (30 de bajo riesgo y 12 de alto riesgo) recibieron el 0,5% PRO 2000 gel vaginal para dentro de la aplicación dos veces al día durante 14 días consecutivos.

Resultados

Veinticuatro participantes (57%, IC del 95%: 41% -72%) experimentaron al menos un evento adverso (AE) que se consideran posiblemente relacionadas con el uso del producto. Hubo 17 (40%, IC del 95%: 26% -57%) y de acontecimientos adversos leves 7 (17%, IC del 95%: 7% -31%), moderadas entidades solicitantes. No se produjeron eventos adversos graves y no entidades solicitantes juzgado probablemente o definitivamente relacionadas con uso de los productos. Se informó de molestias genitourinarias por 2 / 30 (6,67%) participantes en la cohorte de bajo riesgo en comparación con el 4 / 12 (33,3%) en las mujeres de alto riesgo de cohortes (p = 0,03). Sangrado intermenstrual se informó en 2 / 30 (6,7%, IC del 95%: 1,0-22,1) mujeres de la cohorte de bajo riesgo y 3 / 12 (25%, IC del 95%: 5,5-57,2) mujeres de la cohorte de alto riesgo. Uno de los participantes mostró leve elevación de la sangre gamma glutamil transferasa y dos mostraron leves elevaciones de bilirrubina total. Ninguno de los participantes mostró PRO 2000 detectables en la sangre después de 14 días de uso del producto.

Conclusión

0,5% Gel PRO 2000 parece ser segura cuando se utiliza dos veces al día por la actividad sexual las mujeres no infectadas por VIH de Pune, India. Aunque molestias genitourinarias y metrorragia fueron más comunes en la cohorte de alto riesgo, en curso de fase II / IIb ensayo proporcionará datos para la generalización de este hallazgo.

Introducción

Microbicidas vaginales son productos diseñados para prevenir la transmisión sexual del VIH y otros agentes patógenos de transmisión sexual [1]. Ellos pueden ayudar a las mujeres en situaciones en las que la negociación del uso de condones masculinos no es posible. Gel PRO 2000 es un microbicida vaginal en investigación sobre la base de un polímero sintético naftaleno sulphonate que ha demostrado ser activo contra el VIH, el virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) y otros agentes patógenos que causan las infecciones de transmisión sexual (ITS) in vitro [2 -- 5]. El gel vaginal protección formulación demostrado en modelos animales para el VIH, el VHS-2 y Neisseria gonorrhoeae transmisión [6 - 8] en fortalezas tan bajo como 0,5%.

Fase I de ensayos clínicos para evaluar la seguridad, la tolerancia y la aceptación de Gel PRO 2000 entre las mujeres en el grupo de edad reproductiva-se han llevado a cabo en Europa, los Estados Unidos (EE.UU.) y África [9, 10]. Además, los ensayos para evaluar la seguridad y la aceptabilidad de la exposición a las reiteradas pene PRO 2000 gel durante 7 días consecutivos entre los infectados por el VIH-infectados y los hombres se han llevado a cabo en los EE.UU. [11]. Ninguno de los estudios anteriores se llevaron a cabo en Asia. El Grupo de Trabajo Internacional sobre Microbicidas recomienda la evaluación de los candidatos de microbicidas vaginales para la seguridad, la tolerancia y la aceptación en poblaciones con características diferentes [12]. El objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y la aceptabilidad del 0,5% Gel PRO 2000 entre los sexualmente activos, el VIH-infectados, de bajo riesgo y de alto riesgo de las mujeres de Pune, India y para evaluar si los resultados transitorios de la perturbación cérvico-vaginal Informó en macacos cola de cerdo tratada durante 4 días con PRO 2000 gel (2% y 4% fuertes) [13] fueron predictivos de toxicidad humana.

Materiales y métodos

Este estudio de colaboración entre el Instituto de Investigación Nacional sobre el SIDA (NARI), Pune, la India y la Universidad Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, EE.UU. fue financiado por la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN). El Comité de Ética de NARI, el Contralor General de Drogas de la India y de la Junta de Revisión Institucional Occidental de la Universidad Johns Hopkins aprobó el protocolo de estudio. El protocolo también se presentó a la Food and Drug Administration. El estudio fue realizado en nuestra clínica situada en Hirabai Cowasji Jehangir Instituto de Investigaciones Médicas, Jehangir Hospital y Centro Médico, Pune, India.

El estudio fue realizado entre julio de 2003 y marzo de 2004, y no infectada de VIH sexualmente activas, de bajo riesgo y de alto riesgo como las mujeres fueron seleccionados para su posible inscripción. Las mujeres fueron clasificadas como de alto riesgo si ellas o sus parejas tenían una infección documentada de Transmisión Sexual (ITS) dentro de los tres meses de la detección. Las mujeres de entre 18 y 45 años de edad, el VIH-negativas de la evaluación del impacto ambiental con licencia, con un ciclo menstrual regular, con un mínimo de 21 días entre la menstruación, no tener ningún grado III o superior hematológica, hepática y renal anomalía, que tiene una normal en la prueba de Papanicolaou Cribado, o dentro de los 3 meses anteriores a la selección y los que tienen una sola pareja sexual masculina se inscribieron en el estudio. Las mujeres que estaban embarazadas, madres en periodo de lactancia o el uso de cualquier anticonceptivo intrauterino dispositivo no son elegibles para participar en el estudio. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas Cuadro de la clasificación de los Adultos experiencias adversas (EA) se utilizó para caracterizar la gravedad de los eventos adversos ocurridos en el estudio.

Clínicos, de laboratorio y procedimientos de puntos finales

Todas las mujeres siempre su consentimiento informado por escrito antes de la participación de estudio. Las mujeres se hacen pruebas de su elegibilidad para participar en el estudio y en caso de ser elegible, se inscribieron dentro de los 30 días de la detección. En la selección de visitas, datos demográficos fueron obtenidos mediante cuestionarios estructurados, se terminaron los exámenes pélvicos y las muestras de sangre recogidas de las pruebas del VIH, reagina rápida en plasma (RPR), con la confirmación por hemaglutinación de Treponema pallidum (TPHA), recuento sanguíneo completo, bioquímica y pruebas de coagulación. Los participantes se les pide que lleven sus parejas masculinas a dar su consentimiento para la participación y el estudio de las pruebas del VIH. Mujeres y hombres participantes con diagnóstico de infecciones de transmisión sexual se les dio ningún tratamiento en el marco de la Organización Mundial de la Salud 2001 (OMS), las directrices para la gestión de las infecciones de transmisión sexual [14]. Hombre socios fueron informados de que informe a la clínica de estudio si tenían cualquier síntoma genital debido a la exposición de productos.

La mujer se pidió a cambio de una visita de inscripción dentro de los dos a siete días después de la menstruación, en caso de los resultados de todas las pruebas de cribado son dentro de los límites normales. Colposcopia se realizó a la visita de inscripción (estudio considera el día 0) y en el seguimiento programado visitas a los días 2 y 14 (después de completar 14 días de uso del producto). Adicional evaluación colposcópica se hizo si cualquier anormalidad clínicamente detectables, se observó en el examen a simple vista el día 7 o no programadas durante cualquier visita que requieren examen pélvico. La evaluación colposcópica se realizó de acuerdo a la CONRAD / OMS Manual para la Normalización de Colposcopia para la Evaluación de Productos vaginal, la actualización de 2000 [15]. El estudio personal completó un cuestionario estructurado siempre que una inter-sangrado menstrual (IMB) episodio fue observado clínicamente o denunciados por los participantes del estudio. El estudio macroscópico de puntos finales fueron las pruebas de cérvico-vaginal ulceración, la abrasión, eritema o edema grave determinada por espéculo asistida colposcopia o terminación de uso del producto dos veces al día durante 14 días.

Los participantes que reunían los requisitos para la inscripción sobre la base de examen pélvico, informes de laboratorio y se les dio la colposcopia producto kits que contienen tubos de dosis única de 0,5% Gel PRO 2000 y un número igual de calibrado de polietileno de aplicadores vaginales. Se les pidió que aplicar una dosis de 2 g de los productos dentro de la vagina dos veces al día (preferentemente por la mañana y la hora de acostarse) durante dos días antes de regresar para un seguimiento clínico y la colposcopia en el día 2. De uso del producto, fue seguido por otros 5 días y un examen clínico fue realizado en el día 7. De uso del producto, se continuó durante 7 días más, y el último examen clínico y la colposcopia se realizaron en el día 14.

Durante el examen pélvico, se recolectaron muestras de Papanicolaou (sólo en la selección), para la prueba de pH vaginal utilizando colorpHast ® Indicador tira (0-6) de la pared vaginal, para montar mojado para evaluar la presencia de la tricomoniasis, candidiasis y vaginosis bacteriana De la anterior y lateral de fondo de saco, secos frotis vaginal de la pared lateral de la puntuación de Nugent [16] y el examen de orina por reacción en cadena de polimerasa (PCR) para la gonorrea y la clamidia (sólo en la selección y si se indica en otras visitas).

Criterios de la supresión del uso de los productos fueron diagnóstico clínico de cualquier efecto secundario asociado importante, la no adhesión al protocolo de estudio o falta de voluntad de los participantes a seguir de uso del producto. El análisis estadístico se realizó a través de SAS ® y estadísticos paquetes de software StatXact.

Aceptabilidad de evaluación

La aceptabilidad del producto se evaluó después de 14 días de uso del producto en cuestionarios estructurados en el caso de todas las mujeres y a través de grupos de discusión realizados entre las mujeres y sus parejas.

Resultados

Setenta mujeres fueron seleccionados para su posible inscripción en el estudio, de los cuales 42 fueron encontrados elegibles y se inscribieron en el estudio. Treinta participantes se inscribieron en menor riesgo y 12 en la cohorte de mayor riesgo. Base de datos demográficos fueron similares en ambos de bajo y de alto riesgo cohortes. La media de edad para los participantes inscritos fue 30,2 años (rango 21-42 años). Todos los participantes eran casados y viven con sus maridos, y se leer y escribir lo suficiente como para completar un diario, 40 (95%) ha estudiado más de 5 º grado. La mayoría de ellos habían pasado por la ligadura de las trompas (33/42, 78,6%), mientras que otros métodos de contracepción se están utilizando las píldoras anticonceptivas orales (2 / 42, 4,8%), los preservativos masculinos (2 / 42, 4,8%), y la vasectomía En el caso de una pareja. Los restantes 4 / 42 (9,5%) de las parejas no utilizan ningún método anticonceptivo.

De los cuarenta y dos participantes inscritos, cuarenta y un participantes completaron el estudio tal como estaba previsto, y todos fueron considerados adherente al uso del producto (que se define como de 14 días consecutivos de dos veces al día de uso del producto, permitiendo que uno o dos días adicionales de los productos de uso en caso de perdida durante Los 14 días de uso del producto). Uno de los participantes se inscribieron en el estudio y fue despachada el estudio de productos. Sin embargo, durante la entrevista con el médico clínico, el participante informó sangrado vaginal irregular y, por tanto, después de terminada la inscripción, pero antes de que cualquier producto se utilizó. Desde que se inscribieron en el estudio, y luego, en todo caso, que ha sido incluido en el análisis como por la "intención de tratar" análisis.

La mediana de la actividad sexual reportados por los participantes del estudio fue de 3,3 actos por semana durante las dos semanas de periodo de estudio. De los 42 participantes inscritos, 24 (57%, IC del 95%: 41% -72%) experimentaron al menos un AE que se consideran posiblemente relacionadas con el uso del producto. Todos los acontecimientos adversos fueron leves o moderados en gravedad. El cuadro 1 muestra la incidencia de la percepción subjetiva de los síntomas, el examen pélvico / colposcópica hallazgos de laboratorio y los acontecimientos adversos observados entre los participantes del estudio y juzgado posiblemente relacionadas con el uso del producto. No se informaron eventos adversos graves y las entidades solicitantes no habían sido valoradas como probablemente o definitivamente relacionadas con el uso del producto. No se comunicaron acontecimientos adversos por los participantes masculinos.

Ninguno de los exámenes colposcópica mostró evidencia de ulceración, edema grave, grave o eritema de la vulvovaginal o epitelio de la mucosa cervical. Un leve abrasión cérvico-vaginal se observó en dos de los participantes en el Día-2 programado examen pélvico. Speculum trauma se considera una posible causa de la cada abrasión, y cada resueltas dentro de los 2-3 días, sin suspensión de la utilización Gel PRO 2000.

Genito-urinario malestar que incluye "sensación de quemazón genital" y "prurito genital" se notificaron en 2 / 30 (6,67%, IC del 95%: 1,0-22,1) en las mujeres de bajo riesgo en comparación con la cohorte de 4 / 12 (33,3% IC del 95%: 9,4-65,6) en mujeres de alto riesgo de cohortes (P = 0,03). Interamericano de los episodios de sangrado menstrual (IMB) en 2 / 30 (6,7%, IC del 95%: 1,0-22,1) mujeres de la cohorte de bajo riesgo y 3 / 12 (25%, IC del 95%: 5,5-57,2) de la alta Cohorte de riesgo, aunque en un caso se juzgó el caso no guarda relación con el estudio de uso del producto. De los cinco participantes que fueron diagnosticados con IMB, fue uno de los participantes en las píldoras anticonceptivas orales de los últimos tres años y medio y los otros cuatro habían sufrido ligadura de trompas.

De los 42 participantes inscritos, 11 (26,2%, IC del 95%: 14% -42%) desarrollaron candidiasis asintomáticos en el seguimiento de las visitas y dos participantes (4,8%, IC del 95%: 0,6% -16,2%) desarrollaron síntomas de la candidiasis día 7 que requieren Paralización temporal (3 a 5 días) de las de uso del producto y la medicación oral con fluconazol (150 mg de dosis única) y la aplicación local de betametasona-clotrimazol crema para el picor genital.

La media del pH vaginal en la matrícula, así como después de 14 días de uso del producto fue de 4,5 y ninguno de los participantes desarrolló un pH alcalino. Cuando la media de las puntuaciones de la microflora Lactobacillus morfotipos se evaluó según el criterio de Nugent [16], hubo reducción en la flora normal de 30/42 (71%) a 18/42 (46%) los participantes después de los 14 días de uso del producto Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Aunque no significativo de la prevalencia de BV disminuyó de 12% en el ingreso a 10% en el Día 14 (según criterios de Nugent). Día 14 En la visita, uno de los participantes (2,4%, IC del 95%: 0,1% -12,6%) presentaron elevación ligera de la sangre gamma glutamil transferasa (participante en el valor de 40 unidades / litro, rango normal: 5-36 U / litro, de grado I Toxicidad DAIDS Cuadro 1.25-2.5 × UPN) y dos (4,8%, IC del 95%: 0,6% -16,2%) mostraron leve elevación de los niveles de bilirrubina en sangre (de los participantes valor de 1,1 y 1,6 respectivamente, rango normal: 0.2-1 mg / dl, Grado I de toxicidad DAIDS tabla:> 1,0 a 1,5 × ULN). El aumento del nivel de sangre gamma glutamil transferasa vuelto a la normalidad en una visita de seguimiento después de 10 días, sin embargo, los participantes plantearon la bilirrubina no regresó para una visita de seguimiento. Ninguno de los participantes mostró cambios clínicamente significativos en los parámetros de hematología, hígado y otras pruebas de función renal, o tiempos de coagulación. Ninguno había PRO 2000 detectable en el plasma después de 14 días de uso del producto.

El producto era en general aceptable por los participantes en el estudio. Casi todos los participantes que utilizó el producto (40/41, 97,6%, IC del 95%: 87,1% -100%) expresó su voluntad de utilizar el producto en el futuro si se sentían en riesgo de infección por el VIH.

Discusión

0,5% Gel PRO 2000, se observó a ser segura y bien tolerada en una dosificación dos veces al día calendario entre los de bajo riesgo, así como el alto riesgo de las mujeres de Pune, India. Todos los acontecimientos adversos fueron leves a moderados y transitorios. Gel PRO 2000 es uno de los cinco candidatos de microbicidas actualmente se introduzcan en la Fase II / IIb ensayos de eficacia [17] y este estudio ha generado datos de seguridad adicionales.

Los síntomas más comunes experimentados por los participantes del estudio eran molestias abdominales y genito-urinario incomodidad. IMB molestias genitourinarias y fueron más comunes en la cohorte de alto riesgo en comparación con la cohorte de bajo riesgo, y esta asociación tiene que ser estudiado más en la eficacia de los ensayos en los que el producto será utilizado por mayor número de mujeres de mayor duración.

No hemos podido determinar la razón por elevación de las pruebas de función hepática en 3 / 42 (7,1%) de los participantes en el estudio, ya que no había correlación con los niveles plasmáticos de PRO 2000 y es posible que estos cambios podrían haberse producido por razones que no están relacionadas con De uso del producto. Estudio de la suspensión no se justificaba debido a alguna de las entidades solicitantes. A falta de un brazo de control con placebo que no hemos podido determinar si las entidades estaban relacionadas con el uso Gel PRO 2000. Se ha informado anteriormente que las mujeres que eran muy vigilada y no se utilizan productos que no sean vaginales tampones tenían más probabilidades de presentar altos niveles de síntomas irritativos [18, 19]. En anteriores estudios de Fase I [9, 10], que está previsto colposcópica evaluaciones no se realizaron después de dos días de uso de los productos como en el presente estudio. No se observó ninguna cérvico-vaginal epiteliales desorganización entre los participantes en el estudio, después de dos días de uso del producto, contrariamente a las observaciones en macacos cola de cerdo después del tratamiento con el 2% y el 4% Gel PRO 2000 [13].

La IMB episodios experimentados por los participantes en el estudio fueron leves, transitorios y bien tolerados. Ninguno de los participantes informó de la historia antes de IMB episodio. IMB se informó en anteriores ensayos clínicos de fase I de un mismo producto [9, 10].

Desde microbicidas actuará en un entorno complejo y un pH ácido pueden inactivar el VIH y otros agentes patógenos de transmisión sexual [20, 21], los efectos de Gel PRO 2000 en el pH vaginal y la microflora También se evaluaron. Se observó que el ácido pH se mantuvo en todos los participantes. Aunque hubo una tendencia hacia la reducción en la microflora vaginal normal entre la matrícula y los 14 días de uso del producto, la diferencia no fue estadísticamente significativa. También se observó reducción en la incidencia de vaginosis bacteriana después de los 14 días de uso del producto. Los estudios de eficacia con muestras de mayor tamaño proporcionará respuestas definitivas para el efecto de PRO de 2000, relativa a la flora normal vaginal y vaginosis bacteriana. La aceptabilidad del producto no se vio afectada por la AE experiencias y la voluntad de utilizar el producto en el futuro es alta.

Hasta la fecha, se han registrado relativamente pocos microbicida estudios realizados en la India [22], a pesar de la presencia de la infección por el VIH durante más de 19 años. Los estudios epidemiológicos en la India han informado mayores tasas de infección por el VIH entre casadas, las mujeres monógamas [23 - 25] y la investigación de microbicidas que se ha acelerado en la India a través del compromiso en la política y la gestión de programas y aumentando los niveles de participación de las instituciones y las organizaciones no gubernamentales . La infraestructura necesaria, tales como la experiencia clínica, de laboratorio y de apoyo a la gestión de los datos necesarios para realizar las instalaciones de los estudios de microbicidas ya existen en la India y se deben utilizar.

Contribuciones de los autores

JS contribuido al diseño del estudio, la recogida de datos, la interpretación de los datos y preparación manuscrito. DS contribuido a la recopilación de datos y preparación manuscrito. BB y KJ participaron en el diseño del estudio, la realización y la escritura manuscrita. PA y MS contribuido al diseño del estudio y la revisión crítica de importante contenido intelectual. GF y CM participaron en el análisis de datos, la interpretación y la escritura manuscrita. SL participó en el diseño del estudio, la realización y la escritura manuscrita. PA RA y participan en procedimientos de laboratorio y de la escritura manuscrita. RSJ participó en el diseño del estudio, la realización y la revisión crítica del manuscrito por su contenido intelectual.

Agradecimientos

Damos las gracias a todos los participantes en el estudio. Este estudio fue patrocinado por la Red de Ensayos de Prevención del VIH de la División de SIDA, EE.UU. Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, EE.UU. National Institute on Drug Abuse, EE.UU. Instituto Nacional de Salud Mental, EE.UU. Institutos Nacionales de la Salud y copatrocinado por Indevus (anteriormente Interneuron) Pharmaceuticals, Inc Agradecemos Scharla Estep, en el Protocolo de Farmacia de la División de SIDA / NIAID / NIH por su orientación en los procedimientos de Farmacia. Damos las gracias a Lorna Rabe, Magee-Women's Hospital, Pittsburgh, EE.UU. para la presentación de informes de la tinción de Gram diapositivas como por criterios de Nugent. Damos las gracias al Dr RS Paranjape, Oficial de las encargado y otros funcionarios a los NARI por el continuo apoyo y el Dr UP Divate, Director de HCJMRI, Jehangir Hospital y Centro Médico, la India para proporcionar espacio de la clínica donde se realizó este estudio. También reconocemos Fogarty International Research Collaboration Award (FIRCA) gracias a la formación y el Dr Bollinger RC, Enfermedades Infecciosas y Salud Internacional y otros miembros del personal en la Universidad Johns Hopkins por su apoyo técnico y administrativo.