Filaria Journal, 2006; 5: 5-5 (más artículos en esta revista)

Avances y desafíos en la predicción de los efectos de los programas de eliminación de la filariasis linfática por modelos matemáticos

BioMed Central
A Wilma Stolk (w.stolk @ erasmusmc.nl) [1], Sake J de Vlas (s.devlas @ erasmusmc.nl) [1], J Dik F Habbema (jdfhabbema@erasmusmc.nl) [1]
[1] Department of Public Health, Erasmus MC, University Medical Center Rotterdam, P.O. Box 2040, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands

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Resumen

Modelos matemáticos de simulación para la transmisión y el control de la filariasis linfática son herramientas útiles para el estudio de las perspectivas de eliminación de la filariasis linfática. Dos modelos de simulación se utilizan en la actualidad. La primera, EPIFIL, es de base poblacional, el modelo determinista que simula las tendencias promedio en la intensidad de la infección en el tiempo. El segundo, LYMFASIM, es un individuo de base, modelo estocástico que simula adquisición y pérdida de la infección para cada persona de la simulación de la población, teniendo en cuenta las características individuales. Por ajustes como Pondicherry (India), donde la infección por Wuchereria bancrofti es transmitido por Culex quinquefasciatus, los modelos de dar predicciones similares de la cobertura y el número de rondas de tratamiento necesario para que la microfilaremia prevalencia por debajo de un nivel de 0,5%. No obstante, publicado estimaciones de la duración del tratamiento en masa necesaria para eliminar diferentes, debido al uso de diferentes indicadores de la eliminación (EPIFIL: microfilaremia prevalencia <0,5% después del último tratamiento; LYMFASIM: reducción de la prevalencia de microfilaremia a cero, dentro de 40 años Después del inicio de tratamiento masivo). Los dos principales desafíos para el futuro de modelos de trabajo son: 1) la cuantificación y validación de los modelos de otras regiones, para la investigación de las perspectivas de eliminación en situaciones con otras combinaciones vector-parásito y los niveles de endemicidad que en Pondicherry, 2) aplicación de los modelos de dirección Una serie de cuestiones programáticas relacionadas con el seguimiento y la evaluación de los programas de control en curso. Los modelos de utilidad se podría mejorar por varias prórrogas; inclusión de las diferentes pruebas diagnósticas y la historia natural de la enfermedad en los modelos es de particular importancia.

Revisión
Introducción

La filariasis linfática es un mosquito de tener enfermedad parasitaria y una causa importante de morbilidad crónica en los países tropicales. En 1998, el Programa mundial para eliminar la filariasis linfática (GPELF) se inició, con el objetivo de la eliminación mundial de esta enfermedad parasitaria como un problema de salud pública [1]. La estrategia principal en el programa mundial es la interrupción de la transmisión anual de la población en tratamiento con fármacos antifiláricos (dietilcarbamazina o ivermectina más albendazol). Además, la morbilidad de gestión debería reducir el sufrimiento de los pacientes que tienen manifestaciones crónicas. Treinta y nueve países habían iniciado programas de eliminación en el año 2004 [2] y este número sigue creciendo.

El objetivo de la eliminación es ambicioso. Pasado masa programas de tratamiento con diferentes grados de éxito. En algunas zonas de transmisión fue aparentemente interrumpido [3]. En otras zonas no se logró la eliminación, a pesar de que a largo plazo los programas de control [4, 5]. ¿Cómo decisiones estratégicas, operacionales y de los factores biológicos o contribuir al éxito o el fracaso no es muy conocida. No se sabe que la cobertura y la duración de los programas de tratamiento en masa (y posibles medidas adicionales) son necesarias para lograr la eliminación y cómo esto depende de la cepa del parásito y del vector, el nivel de endemicidad, y los fármacos que se utilizan. Modelos matemáticos pueden ayudar a aclarar estas cuestiones y aplicación de este tipo de modelos se considera importante para el apoyo de GPELF [6].

Modelos matemáticos nos ayudan a comprender la compleja dinámica de transmisión de enfermedades parasitarias y son herramientas útiles para la planificación y evaluación de programas de control [7, 8]. Los denominados' plena transmisión de los modelos', que se refieren a la adquisición de nuevas infecciones a la intensidad y la distribución de la infección en una población humana, se puede utilizar para predecir el impacto de las intervenciones en la transmisión. Tres de esos modelos se han desarrollado para la filariasis linfática. El primero fue desarrollado para la evaluación de un programa de control de vectores específicos [9]. Dos modelos más recientes, llamado EPIFIL [10, 11] y LYMFASIM [12], son más generales y son utilizados para predecir el impacto a largo plazo del tratamiento masivo y evaluar las perspectivas de eliminación.

Esta revisión describe los recientes avances en la modelización de la filariasis linfática, centrándose en EPIFIL y LYMFASIM. Después de una breve introducción de los procesos que intervienen en la transmisión y el control de la filariasis linfática, se compara la estructura básica de estos modelos y el parámetro de cuantificación. Correspondiente modelo de predicciones se compararon y las diferencias se discuten. Identificamos problemas pendientes y las futuras prioridades de investigación.

La filariasis linfática en los procesos de transmisión y control

Modelos para el control de la filariasis linfática básicamente describir los principales procesos biológicos que participan en la transmisión (Figura 1]. Para la predicción de los efectos de la intervención en la transmisión, es de particular importancia para tener en cuenta la dependencia de la densidad en estos procesos y considerar las heterogeneidades [13 - 15].

Densidad de la dependencia es un término biológico, lo que indica que la tasa de crecimiento de una población depende en una forma no lineal en su densidad. Estamos muy familiarizados con negativos dependen de la densidad de los mecanismos que limitan el crecimiento de la población (es decir, la limitación, por ejemplo, la reducción de las probabilidades de supervivencia debido al hacinamiento). Varios de esos mecanismos que limitan Se sabe que se producen en la filariasis linfática, en particular en el desarrollo del parásito en los mosquitos. Por ejemplo, hay un número máximo de microfilarias (mf) que se pueden engorged por los mosquitos y el número de larvas L3 de que pueden sobrevivir. En consecuencia, la proporción de mf infecciosas que se desarrollan en larvas L3 en Culex quinquefasciatus no aumenta linealmente con la ingesta de mf, pero impregna en niveles más altos [16, 17]. Además, la probabilidad de supervivencia de los mosquitos puede reducirse con su carga de la infección [18]. Esto impone un límite natural en la intensidad de la infección en los mosquitos. Densidad dependencia puede ocurrir también en la dirección opuesta, la facilitación de la transmisión o el crecimiento de la población superior a la intensidad de la infección (es decir, la facilitación). Por ejemplo, la probabilidad de que una mujer con un gusano compañeros masculinos gusano aumenta con la mayor carga del gusano. Además, en algunas especies de mosquitos anofelinos, la probabilidad de que mf desarrollar con éxito en larvas L3 aumenta cuando más se mf engorged [16], aunque a altas densidades pueden limitar los mecanismos de obtener la parte superior de nuevo. Se desconoce en qué medida la dependencia de la densidad, o bien la limitación o la facilitación, se produce en el desarrollo del parásito en los seres humanos (creación, la fecundidad y la supervivencia). Adquirida podría limitar la inmunidad de uno o más de estos procesos [19], pero las pruebas para el funcionamiento de esa inmunidad en la filariasis linfática es concluyente [20, 21].

Que dependen de la densidad de los mecanismos descritos anteriormente son importantes factores determinantes de la eliminación perspectivas. Debido a esos mecanismos, la reducción de uno de los factores determinantes de la transmisión (por ejemplo, tasa de picadura de mosquitos, mf densidad en la sangre) por las medidas de control no tiene un efecto proporcional en las tasas de transmisión de parásitos y de la abundancia. Tomemos el ejemplo de la limitación del número de L3 en el desarrollo de los mosquitos. Cuando mf densidad en la sangre humana sea, en el tratamiento de la masa, los mosquitos se engorge mf menos, pero la probabilidad de que estos se conviertan en mf L3 aumenta. Por lo tanto, la reducción de la transmisión es inferior a la proporcional a la reducción de la densidad de mf. Lo contrario es cierto en el caso de la facilitación, de manera que el efecto sobre las tasas de transmisión es más que proporcional.

El término heterogeneidad de puntos en la variación entre los individuos. Las personas difieren por ejemplo en el fondo genético, el estado nutricional y el comportamiento, que puede causar diferencias en la exposición a los mosquitos, la susceptibilidad a la infección, y la supervivencia, la maduración y fecundidad de los parásitos. Por lo tanto, los individuos pueden estar predispuestos a la infección por pesada o ligera, que se llegue a una distribución agregada o overdispersed de parásitos (con unos anfitriones la acogida a la mayoría de los parásitos). Esto aumenta la agregación de transmisión, debido a que aumenta la probabilidad de que las mujeres y los hombres gusanos mate. Los individuos también difieren en el cumplimiento y la capacidad de respuesta al tratamiento, que es importante para el efecto del tratamiento masivo [22, 23]. La heterogeneidad también puede ocurrir en la población de parásitos, por ejemplo, con respecto a la vida útil y la resistencia al tratamiento.

EPIFIL vs LYMFASIM: modelo de la estructura y cuantificación

Los dos modelos disponibles para la transmisión de la filariasis linfática y control, EPIFIL y LYMFASIM, principalmente difieren en la cantidad de detalle. Variantes específicas de ambos modelos se han desarrollado para Wuchereria bancrofti transmitido por Culex quinquefasciatus, el uso integrado de datos de un programa de control de vectores de gestión que se llevó a cabo en Pondicherry, India, de 1981 a 1985 [11, 24]. Estos' Pondicherry variantes de modelo "se han utilizado para la predicción. Ellos se describen a continuación.

EPIFIL vs LYMFASIM: predicciones

Ambos EPIFIL y LYMFASIM han sido utilizados para predecir el impacto de las medidas de control y evaluar las perspectivas para la eliminación de la masa de tratamiento [28 - 31]. Nos centramos aquí en las predicciones del modelo de la cobertura y la duración de la masa anual de los programas de tratamiento necesario para su eliminación. Todos los pronósticos publicados se basaban en la Pondicherry variantes de los modelos, si bien la inmunidad adquirida quedó fuera de la modelo en el EPIFIL predicciones. LYMFASIM de predicciones se basan en los modelos con anti-L3 o inmunidad contra la fecundidad, con un tamaño de la población de alrededor de 3000-4500 personas.

A partir de las predicciones de ambos modelos, podemos concluir que es posible eliminar la filariasis linfática anuales por tratamiento masivo, pero que el número de rondas de tratamiento depende en gran medida de la cobertura, precontrol mf macrofilaricidal la prevalencia y los efectos de las drogas. Esto se ilustra en los cuadros 2 y 3, y la Figura 3. En muchas situaciones, predijo el número de rondas anuales de tratamiento necesarios para la eliminación fue mayor de 4 a 6, que se espera que sea suficiente cuando se inició GPELF. Como alternativa a los programas de largo, uno podría considerar la posibilidad de tratamiento masivo con más frecuencia (por ejemplo, semestrales) o la aplicación adicional de control de los vectores (Figura 4].

Las predicciones para Pondicherry situaciones similares indican que la eliminación que se puede lograr en un plazo razonable. De hecho, el período de tiempo necesario es más corto que el promedio de vida del gusano adulto. Esto es posible, porque los fármacos antifiláricos se cree que tienen fuertes macrofilaricidal o esterilizar efecto [23, 32 - 34]. Además, no todos los gusanos tienen que ser asesinados o esterilizados, a fin de lograr la eliminación. La prevalencia sólo necesita ser sometida a un umbral o nivel de corte, por debajo del cual la tasa de adquisición de nuevos gusanos es inferior a la tasa de mortalidad de los gusanos (por tratamiento o muerte natural), a fin de que la población del gusano de personas morirán. Evidentemente, la predicciones cuantitativas deben interpretarse con cuidado. El logro de la eliminación por ejemplo sería más difícil, si el macrofilaricidal efectos del tratamiento son más bajos, en caso de los gusanos adultos viven más tiempo, si hay más fuerte agregación de las cargas del gusano-, o si dependen de la densidad de operar mecanismos que mejoren la transmisión del parásito a baja intensidad de la infección . A pesar de estas incertidumbres, las predicciones dar información importante sobre los factores determinantes de la eliminación.

Las predicciones de EPIFIL y LYMFASIM no se pueden comparar directamente, ya que el original de las publicaciones informó de los resultados de los diferentes regímenes de tratamiento, con distintas hipótesis sobre la eficacia de los fármacos, y los diferentes niveles de prevalencia de precontrol mf. Además, los diferentes criterios se utilizaron para la eliminación: la eliminación en EPIFIL se suponía que se mf si la prevalencia después del tratamiento fue inferior al 0,5%, y en LYMFASIM eliminación se define como un cero prevalencia mf 40 años después del inicio del control en el 99% de las pistas . Para permitir una mejor comparación de los modelos, hemos hecho una serie de simulaciones con LYMFASIM adicionales de tratamiento masivo con la combinación de albendazol más dietilcarbamazina, utilizando la misma hipótesis sobre el consumo de drogas eficacia y el mismo criterio para la eliminación, como en las predicciones publicadas EPIFIL (Cuadro 3 ).

Los dos modelos vienen a conclusiones similares con respecto al número de rondas de tratamiento necesario para que mf prevalencia inferior al 0,5%, a pesar de las predicciones de LYMFASIM son ligeramente más optimistas que la EPIFIL en los niveles de cobertura más altos. Este hallazgo de cerca de la igualdad de las predicciones no son tan sencillas. LYMFASIM El modelo contiene varios supuestos y mecanismos, que, en relación con EPIFIL, limitar el impacto de la intervención sobre la transmisión: 1) un largo período de vida del gusano adulto (10 frente a 8 años), 2) la inmunidad adquirida, 3) las heterogeneidades en la exposición A los mosquitos, en el cumplimiento de tratamiento en masa, y en los adultos del gusano de vida. Sin embargo, el efecto de la limitación de estos supuestos y mecanismos sobre el impacto de la masa de tratamiento es aparentemente contrarrestado por el efecto de un aumento de la reducción de la probabilidad de apareamiento de los gusanos en menor media en la carga del gusano LYMFASIM.

Criterios para la eliminación

La elección del criterio de eliminación influye en las predicciones de los esfuerzos necesarios para su eliminación. EPIFIL previsiones se basaban en el supuesto de que la transmisión no se continuara mf cuando la prevalencia cae por debajo de 0,5%. La elección de este umbral es un tanto arbitrario en la ausencia de pruebas sobre el terreno. LYMFASIM de predicciones se basan en la eventual reducción de la prevalencia mf a cero (40 años después del inicio del control) en el 99% de la simulación de carreras y dependen en gran medida de la del modelo exacto reflejo de la dinámica de transmisión de la infección en niveles bajos. Es interesante investigar la relación entre los resultados de los dos modelos y la eliminación de los criterios empleados. Véase la Tabla 3.

Vamos a examinar la situación con un precontrol mf prevalencia de 10% y 70% de cobertura por tratamiento ronda. Ambos LYMFASIM y EPIFIL predijo que el 8 rondas de tratamiento masivo fueron suficientes para llevar el promedio mf prevalencia inferior al 0,5%. Por LYMFASIM, esta conclusión se basó en la tendencia promedio en 100 carreras, pero hubo variación entre las pistas. El precontrol mf prevalencia fue del 10% en promedio, pero varió entre carreras (5 º - 95 º percentil (p5 - p95): 8,8% - 11,4%). El post-tratamiento mf prevalencia (1 año después de la 8 ª tratamiento) fue de 0,39% en promedio, con p5 - p95 = 0,25% - 0,59%. El 0,5% se cumplió en 86/100 corre, pero la eliminación (mf cero prevalencia de 40 años después del inicio de control) sólo se encuentra en 79 de esas 86 carreras. El umbral de 0,5% no se alcanzó en 14/100 corre, pero la eliminación se produjo, sin embargo, en 8. En general, la eliminación se logró en el 87% de las pistas en este ejemplo. Uno o dos rondas adicionales de tratamiento masivo sería necesario para el 99% algunos de eliminación.

Las cifras son mucho menos favorables en las simulaciones con un 60% de cobertura, de manera que el número extra de rondas de tratamiento obligatorio el 99% de determinados eliminación sería mayor. Más amplios son necesarios estudios de simulación para estudiar la forma en que el nivel de prevalencia mf umbral, por debajo del cual la eliminación casi siempre se producen, depende de la transmisión de la dinámica local y las tasas de picadura de mosquitos, portadores del parásito de la inmigración o invasión de mosquitos infectados, heterogeneidades y tamaño de la población.

Desafíos en la aplicación de modelos de apoyo de GPELF

El modelo publicado predicciones son útiles en la planificación y el diseño de los programas de eliminación. Sin embargo, subsisten importantes problemas de modelos, si se va a utilizar más ampliamente para apoyo a la decisión en GPELF. En primer lugar, los modelos tienen que ser cuantificados y validada en las regiones con diferente dinámica de transmisión. En segundo lugar, una amplia gama de cuestiones programáticas que queda por resolver.

Conclusión

Se han logrado avances importantes en los modelos de transmisión de la filariasis linfática y control. Sin embargo, con la rápida expansión del Programa Mundial de Eliminación de la Filariasis Linfática hay una creciente demanda de la base de modelos de apoyo de la toma de decisiones. Grandes problemas: los modelos deben ser cuantificados y validado para regiones específicas y una amplia gama de temas programáticos que aún quedan por resolver. Los modelos de utilidad se podría mejorar por varias prórrogas; inclusión de las diferentes pruebas diagnósticas y la historia natural de la enfermedad en los modelos es de particular importancia. Un estrecho vínculo entre la eliminación de modelos y programas es fundamental para el éxito de la predicción de los efectos de los programas de eliminación de la filariasis linfática: los modelos se puede mejorar sobre la base de nuevos datos para la evaluación de los programas de eliminación, mientras que los programas pueden beneficiarse de las orientaciones más precisas y las predicciones Que son específicos para la situación local en cuestión.

Abreviaturas

MF = microfilarias

GPELF = programa mundial para eliminar la filariasis linfática

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

WS redactado el manuscrito. SV DH y ayudó a redactar la manuscirpt. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Agradecimientos

El documento de trabajo fue preparado originalmente por la OMS / TDR Reunión del Grupo de Trabajo Científico sobre la filariasis linfática, May 10 -12, 2005, Ginebra, y revisado en función de los resultados de la reunión.