Trials, 2006; 7: 7-7 (más artículos en esta revista)

Protocolo para la arterial Revascularisation Trial (ART). Un ensayo aleatorio para comparar la supervivencia tras bilaterales versus interior único mamaria injerto en la revascularización coronaria [ISRCTN46552265]

BioMed Central
David P Taggart (david.taggart @ orh.nhs.uk) [1], Belinda Lees (b.lees @ rbh.nthames.nhs.uk) [2], Alastair Gray (alastair.gray @ dphpc.ox.ac. Uk) [3], Douglas G Altman (doug.altman @ cancer.org.uk) [4], Marcus Flather (m.flather @ rbh.nthames.nhs.uk) [2], Keith Channon (keith.channon @ Cardiov.ox.ac.uk) [5], (b.lees @ rbh.nthames.nhs.uk)
[1] Nuffield Departamento de Cirugía, Universidad de Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, OX3 9DU, UK
[2] Los ensayos clínicos y la Unidad de Evaluación, Royal Brompton y Harefield NHS Trust, Sydney Street, Londres SW3 6NP, UK
[3] Centro de Investigación de Economía de la Salud, Instituto de Ciencias de la Salud, Oxford OX3 7LF, UK
[4] Cancer Research UK Grupo de Estadística Médica, Centro de Estadística en Medicina, Wolfson College, Universidad de Oxford, Linton Road, Oxford OX2 6UD, UK
[5] Departamento de Medicina Cardiovascular, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford OX3 9DU, UK

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Resumen
Antecedentes

Norma pacientes operados de bypass coronario utiliza un único mamaria interna y la arteria o vena suplementario injertos de arteria radial. Varios estudios observacionales han sugerido un beneficio de supervivencia con dos injertos de arteria mamaria interna en comparación con un solo injerto de la arteria mamaria interna, pero esto no ha sido probado en un ensayo aleatorio. El Trial Revascularisation arterial es un Consejo de Investigación Médica y financiado por la Fundación Británica del Corazón, en múltiples centros internacionales único ensayo que comparaba la arteria mamaria interna bilateral de injerto versus injerto de arteria mamaria interna.

Métodos / Diseño

Veinte centros en el Reino Unido, Australia, Polonia y Brasil tienen previsto randomise 3000 pacientes operados de bypass coronario de los pacientes individuales o bilaterales de injerto de arteria mamaria interna. Adicional de los injertos pueden ser tanto saphenous vena o arteria radial. Cirugía de revascularización coronaria injerto puede realizarse como un sobre-bomba o fuera de la bomba de procedimiento. El resultado primario es la supervivencia a los 10 años y los puntos finales secundarios incluyen eventos clínicos, la calidad de vida y la rentabilidad. El efecto de la edad, la función ventricular izquierda, la diabetes, el número de injertos, injertos de vena y fuera de la bomba antes de la cirugía se especifica subgrupos.

Discusión

El Trial Revascularisation arterial es uno de los primeros ensayos aleatorios para evaluar los efectos sobre la supervivencia y otros resultados clínicos de un solo injerto de arteria mamaria interna bilateral versus injerto de la arteria mamaria interna, y ayudará a establecer el mejor enfoque para los pacientes que requieren pacientes operados de bypass coronario .

Antecedentes

Injerto de bypass de arteria coronaria (CABG), la cirugía es la mejor terapia, prognostically y sintomáticamente, de múltiples vasos cardiopatía isquémica [1]. En todo el mundo, alrededor de 800000 CABG se realizan anualmente. Reconociendo el bajo suministro de CABG en el Reino Unido, el Servicio Nacional Marco (NSF) tiene por objeto aumentar el número de 500 [2] a 750 por millón de población. El requisito de CABG También es probable que aumente debido a la creciente población de ancianos con enfermedad coronaria percutánea y de las intervenciones, porque en última instancia conducir a un aumento de las necesidades de CABG [3].

La mayoría de los pacientes requieren tres CABG injertos y el funcionamiento normal utiliza una sola arteria mamaria interna (SIMA) y el suplemento de la vena o la arteria radial de los injertos (Figura 1]. RAC ofrece un excelente corto y medio plazo los resultados, pero su eficacia a largo plazo está limitado por la vena fracaso del injerto. Diez años después de CABG alrededor de 1 / 2 de injertos de vena se bloquean y del 50% restante la mitad son gravemente enfermas [6], mientras que hasta el 95% de la arteria mamaria interna (IMA) conductos permanecen libres de la enfermedad. Además de la reducción de la supervivencia a largo plazo, la vena fracaso del injerto aumenta significativamente el riesgo de angina recurrente, infarto de miocardio y fines de la necesidad de una mayor intervención [4 - 7]. De hecho, por 10 años después de CABG> 50% de los pacientes que tienen angina recurrente y hasta 1 / 3 pueden requerir rehacer CABG [8 - 11]. La aspirina y las estatinas [10, 11] puede mejorar la permeabilidad del injerto orden de ideas, pero no es probable que las tasas de lograr la permeabilidad de los injertos IMA.

Como se explica más adelante, bilaterales IMA (BIMA) en comparación con los injertos SIMA, puede mejorar la supervivencia y reducir la necesidad de rehacer CABG. Sin embargo mientras BIMA injerto es común en algunos centros de Europa, América, Australia y Japón, todavía no muy extendido. Por ejemplo, en 1998 15% de los pacientes CABG Reino Unido recibió dos injertos arteriales (y una proporción importante de estos habría utilizado una arteria radial en lugar de un segundo injerto IMA) [2]. Las principales razones para no utilizar injertos BIMA es porque no definitivo de las pruebas de los beneficios (no hay ensayos aleatorios) y la percepción de que es técnicamente más difíciles, más largos y aumenta el riesgo de alteración de la cicatrización de heridas. Dado el número de CABG procedimientos que realizan actualmente en el Reino Unido y el objetivo de la NSF para aumentar estas cifras, también es importante para obtener información precisa sobre los costos y rentabilidad de la utilización de injertos BIMA versus SIMA.

Nueve estudios, objeto de un detallado examen de referencia en 12, han comparado la influencia de SIMA y BIMA injertos en la supervivencia y la necesidad de rehacer la cirugía. Interpretación de los estudios individuales es, sin embargo, complicada por la falta de asignación al azar, pequeño número de pacientes y la inadecuación de la duración o la exhaustividad del seguimiento. Además, como la utilización de injertos BIMA fue inicialmente confinado a los más jóvenes, la disminución de los pacientes de riesgo, a largo plazo los beneficios se atribuyeron a la naturaleza más favorables características de estos pacientes, ocultar cualquier beneficio de BIMA.

Una reciente revisión sistemática se realizó de los estudios, antes de la reunión se especifica criterios relativos a la selección de los pacientes, la comparabilidad de los grupos, la evaluación de los resultados, y la compleción del seguimiento, para determinar si hay diferencias en la supervivencia, expresada como cociente de riesgo agrupado ( HR), en los pacientes que recibieron el SIMA o BIMA [12] (Figura 2]. El análisis incluyó 15962 pacientes que comprenden 11269 SIMA 4693 BIMA y pacientes de siete estudios que ya sea igualado o ajustada por edad, sexo, la función ventricular y la diabetes. Los resultados sugirieron una ventaja en la supervivencia de los injertos BIMA (HR para la muerte = 0,81, IC del 95%: 0,70 a 0,94) sin ninguna evidencia de un efecto perjudicial, sin embargo hay muy pocas pruebas relativas a variables secundarias incluidas las posibles consecuencias adversas.

En el mayor estudio [13], de 8000 y 2000 SIMA BIMA pacientes, Lytle et al informaron de que el Alto Representante de la muerte se redujo en 23% en el BIMA grupo a los 12 años y la necesidad de rehacer CABG redujo de 40% en el SIMA al 10% en el grupo BIMA.

En otro estudio observacional, publicado después de la revisión sistemática, Endo et al informaron de 688 resultados en el SIMA y 443 BIMA pacientes [14]. Los grupos fueron similares en relación con la edad y la función ventricular, pero hay más diabéticos en el BIMA grupo (18% vs 13%) y las mujeres en el grupo de SIMA (19% vs 10%). A los seis años, la incidencia combinada de muerte, infarto de miocardio y rehacer CABG fue menor en el grupo BIMA (p = 0,06) y en particular en las 782 pacientes por debajo de 71 años y con una fracción de eyección> 0,4 (HR: 0,61, IC 95% , 0,38 a 0,98: p = 0,04). Como vena fracaso del injerto aumenta notablemente más allá de siete años después de CABG los autores sugieren que los beneficios de los injertos BIMA es probable que aumenten con mayor seguimiento.

Dos estudios informaron que no se benefician de injerto BIMA [15, 16]. Sargento del estudio, sin embargo, había menos de 100 BIMA pacientes con 10 años de seguimiento y la utilización de la segunda IMA fue frecuentemente subóptimo [15]. Kurlansky et al informó de que no se diferencia de supervivencia a los diez años en 261 mujeres con BIMA injertos y una cohorte corresponde con injertos SIMA [16]. Sin embargo, el 81% de la BIMA grupo vs 66% del grupo había SIMA triple enfermedad de los vasos (p <0,001) y sólo 120 pacientes en cada grupo fueron para fines de comparación a los diez años.

Para la óptima permeabilidad tanto IMA debe colocarse a la izquierda arterias [17 - 19] (Figura 1]. Permeabilidad del derecho IMA se reduce si se utiliza como un injerto libre de aorta [18] o en condiciones de la arteria coronaria derecha [19] debido a la diferencia de tamaño y eventual desarrollo de la enfermedad en el meollo.

Angiográficas estudios demuestran notablemente superior permeabilidad de los injertos BIMA, en comparación con los injertos de vena, refutando la afirmación de que el superior permeabilidad de los injertos IMA se debe a una mejor "escorrentía" en el territorio LAD. Las tasas de permeabilidad para BIMA a diversas arterias coronarias, el 98% son a los 7 días [14] y el 95% a los dos [20] y siete años [21]. Además, fuera de la bomba de RAC (OPCAB) ahora hace factible CABG en pacientes cuya edad avanzada anteriormente excluida CABG utilizando circulación extracorpórea. Un compuesto arteria radial de uno o de ambos IMA, permite que hasta cuatro injertos como un 'off-bomba' CABG, la eliminación de los dos bypass cardiopulmonar y aórtica manipulación y minimizar el riesgo de lesión cerebral [22].

La oposición a BIMA injerto se basa en gran medida en la percepción de un mayor riesgo perioperatorio y, sobre todo, la herida esternal morbilidad. Hay pruebas consistentes, sin embargo, que la mortalidad operatoria de BIMA injerto en el 1% -2% [12, 13] no es mayor, y puede, de hecho, ser inferior a la de la norma de funcionamiento a causa de un riesgo reducido de principios Fracaso del injerto.

Dehiscencia esternal es una posible complicación de la BIMA injertos y, en particular, en los diabéticos. En realidad, sólo hay un incremento mínimo en el riesgo de alteración de la cicatrización de la herida en tanto no diabéticos [13, 23 - 27] y diabéticos [23 - 27] a menos que el paciente es obeso mórbido y / o ha marcado deterioro respiratorio [24 ]. El riesgo de alteración de la cicatrización de la herida puede ser minimizado con juiciosa selección de los pacientes y la modificación del método de cosecha IMA según la cual un "skeletonized" en lugar de "pedicled moda conserva colaterales y esternal suministro de sangre [25] y mejora la cicatrización de heridas, en particular en los diabéticos. No se ha encontrado diferencia en las enzimas de miocardio [28], los parámetros de intercambio respiratorio [29] o en el aparato respiratorio y lesiones entre SIMA BIMA pacientes. BIMA añade la cosecha de unos 30 minutos a una operación de tres horas.

La incertidumbre se mantiene porque no hay pruebas aleatorias que, por tanto, un ensayo aleatorio - la arterial Revascularisation Trial (ART) - ha sido diseñado para comparar SIMA BIMA versus injerto en la revascularización coronaria. ART se comparan las tasas de supervivencia, la necesidad de rehacer CABG, de otros eventos clínicos, la calidad de vida y rentabilidad de la SIMA de injerto versus BIMA.

El principal objetivo del TAR es evaluar si el uso de ambos IMA durante CABG (BIMA) mejora la supervivencia y reduce la necesidad de nuevas intervenciones en el que se observa con un solo IMA (SIMA).

Métodos / Diseño
Diseño de los ensayos

Dos brazos, aleatorizado estudio multicéntrico. Los pacientes se asignaron al azar a SIMA BIMA o con suplemento de la vena o arteria radial injertos de las necesidades.

Elegibilidad
Proceso de asignación al azar y la matrícula

Todos los pacientes que requieren CABG deberían ser considerados para su entrada en el estudio. Centros de cribado debe llevar un registro y un expediente si el paciente se introduce en el estudio y si no es la razón por la cual no. Los pacientes que cumplen los criterios de elegibilidad y dar su consentimiento informado por escrito deben ser aleatorios.

Aleatorización se realizará por contacto telefónico con el proceso de coordinación centro (Ensayos Clínicos y la Unidad de Evaluación (CTEU), con sede en el Royal Brompton Hospital de Londres). La aleatorización servicio estará disponible 09:00-17:00 (hora del Reino Unido). Centrales se preguntó por unos simples detalles sobre el paciente incluyendo iniciales, fecha de nacimiento y los criterios de elegibilidad. La persona que llama se dará el procedimiento de asignación (SIMA o BIMA), y un fax se enviará a la confirmación de este centro.

Criterio de selección de pacientes se asignaron al azar en proporciones iguales entre las dos estrategias quirúrgicas o SIMA BIMA. El procedimiento asignados será realizada por un cirujano designado juicio que ha sido aprobado por el Comité Directivo de prueba como la experiencia suficiente (por ejemplo, si se realiza> 50 BIMA procedimientos).

Aleatorización se estratificó por centro con tablas específicas utilizando bloque de asignación para proporcionar la igualdad de trato en la distribución de proporciones. El tamaño de bloque propio ser objeto de variación aleatoria.

Para reducir la posibilidad de la medida de resultado de hechos ocurridos después de la aleatorización y antes de la revascularización, la cirugía se debe realizar dentro de las 6 semanas de la asignación al azar.

Procedimiento quirúrgico

Se deja a cada uno de los centros para decidir la mejor técnica anestésica y el método de protección miocárdica para cada paciente. Como existe una mortalidad de alrededor del 2,5% de CABG en la mayoría de los centros de esta Reino Unido sugiere que pequeñas diferencias en la técnica anestésica y los métodos de protección miocárdica no tienen una gran influencia en la mortalidad perioperatoria. Quirúrgico detalles se registrarán en el caso de formulario de memoria (FCI). El único requisito es que el cirujano sigue a la asignación al azar habida cuenta de la asignación para el paciente (es decir, el SIMA o BIMA).

La cirugía se puede realizar con bypass cardiopulmonar o como una bomba fuera de procedimiento de acuerdo a la experiencia del cirujano.

Los siguientes procedimientos quirúrgicos se deben aplicar en función de la asignación a SIMA o BIMA: --

SIMA - estándar de operación de SIMA LAD plus complementario a la vena o la arteria radial del injerto

BIMA - tanto IMA coloca a izquierda con las arterias coronarias vena o arteria radial. El IMA injertos pueden ser utilizados como injertos compuestos de los unos a los otros, mientras uno permanece in situ.

Las posibles combinaciones incluyen

• LIMA a OM y RIMA a LAD

• LIMA a LAD y RIMA a OM (a través de seno transverso)

• LIMA a LAD y RIMA como injertos compuestos de OM

Algunos ejemplos típicos de SIMA y BIMA injertos se muestran en la Figura 1.

Tenga en cuenta que de un IMA anastomosis del injerto a la arteria coronaria derecha es un criterio de exclusión (a causa de las pruebas de inferior permeabilidad a largo plazo).

Las medidas de resultado
Seguimiento

Un resumen del seguimiento se muestra en la Tabla 1.

Anual de cuestionarios de Calidad de Vida (Cuadro 2] se enviará a los participantes del estudio por correo, visitas clínicas no se necesitan, aparte de la rutina clínica de 6 semanas post operatorias visita. Los participantes se enviarán sobres sellados dirigida a mejorar el retorno de los tipos de cuestionarios postales. Estudio de los coordinadores de voluntad de teléfono para avisar a los participantes a los cuestionarios de llegada y preguntarles acerca de los medicamentos, los eventos adversos y los servicios de salud el uso de los recursos.

Temas de investigación de servicios de salud

La información será recopilada en cada centro sobre los recursos utilizados durante la estancia hospitalaria, el tiempo en el quirófano, el total de la sangre y de coagulante de uso del producto, el tiempo de recuperación de la unidad de la función cardiaca, días en sala; tratamiento de las complicaciones (por ejemplo, volver al teatro), los medicamentos prescritos en Alta hospitalaria, el uso de la rehabilitación cardíaca.

Información sobre los posteriores episodios de pacientes (incluyendo intervenciones y la duración) en consultas externas y procedimientos diagnósticos, y en la práctica médico general y enfermera de consultas se obtendrán de la paciente durante la llamada telefónica anual. Esta convocatoria también se especifica preguntar acerca de los medicamentos (por ejemplo, aspirina, estatinas, inhibidores de ace-, beta-bloqueantes, antagonistas de los canales del calcio). Participan también centros de registro y la posterior rehospitalisations y revascularización de los pacientes en el ensayo.

Trial tamaño
Cuestiones estadísticas
Trial organización
Centros
Recopilación de datos

Cada centro dispondrá de un protocolo, Manual de Operaciones, los cuestionarios y los pacientes CRF. Los datos se graban en dos parte NCR CRF y la primera copia enviada a la CTEU en los tiempos especificados. Formas específicas de eventos adversos para la muerte, el infarto de miocardio, hemorragia importante, accidente cerebrovascular, revascularización y de otros eventos adversos graves (es decir, otros eventos que requieren hospitalización o prolongar) se proporcionan. Centros son necesarios para completar estas formas de eventos adversos y de fax a la CTEU dentro de las 72 horas de su conocimiento del caso.

De los investigadores responsabilidades

Cirujanos, debe haber realizado un mínimo de 50 BIMA operaciones antes de comenzar el estudio. Los investigadores deben asegurarse de que la aprobación del Comité de Ética Local se ha obtenido, así como los acuerdos firmados por fuera de su Institución antes del comienzo del estudio.

Los investigadores tienen la obligación de garantizar el cumplimiento con el protocolo, CRF y el Manual de Operaciones. Los investigadores tienen la obligación de permitir el acceso a la documentación de estudio o fuente de datos sobre la solicitud de las visitas de supervisión y las auditorías llevadas a cabo por la CTEU o cualquier autoridades reguladoras.

Capacitación
Ética

Dicho estudio deberá ajustarse a las MRC directrices de buenas prácticas clínicas en ensayos clínicos (1998) [30] y en la Declaración de Helsinki de directrices (2004) [31]. El protocolo de estudio se presentará a la Comisión de Ética adecuada en cada país que participan en el estudio y la aprobación se obtendrá antes de que comience el estudio.

El consentimiento informado

"El consentimiento informado" se requiere cada discusión con el paciente sobre la naturaleza de los procedimientos que se lleven a cabo en un idioma que sea fácil de comprender. El paciente debe entender que el que pueda ser asignada a cualquiera de la SIMA o el grupo BIMA. El paciente también debe entender que su negativa a participar en el estudio no afectará a la calidad de la asistencia médica subsiguiente. Se recomienda que, si es posible, el paciente tiene por lo menos 24 horas para pensar en la participación y el debate con la familia o los amigos antes de la firma del formulario de consentimiento.

Antes de cualquier juicio relacionados con los procedimientos pueden ser llevadas a cabo, el consentimiento informado debe ser obtenido de la paciente por el investigador por medio de una declaración firmada. El investigador deberá firmar en el FCI para confirmar que se obtuvo el consentimiento y guardar el original de la declaración firmada del consentimiento del paciente en notas. Una copia se debe dar al paciente y una copia presentada en el FCI del paciente.

Política de publicación

Los resultados de la prueba se presentará para su publicación en una importante revista, independientemente de los resultados. El juicio del Comité Directivo será responsable de la aprobación de todos los manuscritos derivados del estudio antes de su presentación para su publicación. Sub-centro de estudios específicos de los datos sólo podrán ser llevadas a cabo con el conocimiento y aprobación del Comité Directivo de prueba.

Autoría de presentaciones e informes relacionados con el estudio será en el nombre del grupo de colaboración. El último estudio de seguimiento de resultados documento nombre de los coordinadores locales, así como los que participan en la parte central de la coordinación y la gestión de las diligencias. Coordinadores de los datos que proporcionaron será nombrado. Certificados de colaboración se prestará a los que han hecho una contribución sustancial, pero cuyo nombre no figura en el informe final.

Los documentos sobre otros aspectos del estudio se publicará con los que han hecho contribuciones sustantivas ser nombrado como autores. Estos documentos se hacen adecuado reconocimiento de la contribución de la collaborativegroup. Al final del estudio, los pacientes podrán solicitar una copia de los resultados del estudio del investigador en ese sitio.

Propuesta de calendario de estudio ARTE

Junio 2004 la subvención concedida por MRC y BHF - Contratación comienza

Junio 2007 había concluido la contratación

2009 Primera paciente completa 5 años

2012 Última paciente completa 5 años - Análisis y publicación de los datos del año 5

2014 Primera paciente completa 10 años

2017 Última paciente completa 10 años

2017 / 8 de publicación de los datos del año 10

Discusión

ARTE El estudio es uno de los primeros ensayos aleatorios para evaluar los efectos sobre la supervivencia y otros resultados clínicos de la SIMA de injerto versus injerto BIMA, y ayudará a establecer el mejor enfoque para los pacientes que requieren cirugía CABG.

Abreviaturas

CABG: cirugía de revascularización coronaria del injerto

IMA: la arteria mamaria interna

SIMA: única arteria mamaria interna

BIMA: arteria mamaria interna bilateral

OPCAB: fuera de la bomba de cirugía de revascularización coronaria

LIMA: arteria mamaria interna izquierda

RIMA: la arteria mamaria interna derecha

LAD: arteria descendente anterior

OM: obtusa marginal rama circunfleja de la arteria coronaria

FCI: caso clínico forma

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

DPT: concibe el estudio y participó en el diseño y la coordinación y la ayudó a redactar el manuscrito

BL: participado en el diseño y la coordinación y la ayudó a redactar el manuscrito

AG: participado en el diseño y análisis de la salud económica y ayudó a redactar el manuscrito

DA: participado en el diseño y análisis estadístico ayudó a redactar el manuscrito

MF: participó en el diseño y la ayudó a redactar el manuscrito

KC: participó en el diseño y la ayudó a redactar el manuscrito

Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

Apoyo al estudio

ART es financiado con una donación de la Fundación Británica del Corazón (SP/03/001) y una subvención del Consejo de Investigación Médica (G0200390). El MRC BHF y revisadas por expertos de la solicitud de subvención y han aprobado el manuscrito presentación.

Fuente de financiación para los autores

Cada autor es apoyado directamente por la institución de acogida.

Agradecimientos

Jill Mollison y Ed Juszczak de apoyo estadístico - ART estudio financiado por la concesión y NHS R & D

Oliver Rivero-Arias y Andrew Briggs para la salud análisis económico - financiado por becas de estudio ART y de la Universidad de Oxford

Fiona Nugara para la gestión de datos - ART estudio financiado por la concesión y Royal Brompton Hospital

Pauline Newlands de diseño de bases de datos - ART estudio financiado por la concesión y Royal Brompton Hospital