Journal of Immune Based Therapies and Vaccines, 2006; 4: 1-1 (más artículos en esta revista)

Metabolismo celular como base de privilegio inmune

BioMed Central
M Karen Newell (mnewell@uccs.edu) [1], Elizabeth Villalobos-Menuey (emvillal@uccs.edu) [1], Susan C Schweitzer (sschweit@uccs.edu) [1], Mary-Ellen Harper (mharper @ Uottawa.ca) [2], Robert E Camley (rcamley@uccs.edu) [1]
[1] The Institute for Bioenergetics, University of Colorado at Colorado Springs, Colorado Springs, CO 80933-7150, USA
[2] Departamento de Bioquímica, Microbiología e Inmunología, Facultad de Medicina, Universidad de Ottawa, Ottawa, Ontario, Canadá

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Resumen

Se postula que la estrategia energética de la célula es un factor clave para determinar cómo, o si, el sistema inmunológico que interactúa con las células. Las células tienen un número limitado de estados metabólicos, en parte, dependiendo del tipo de combustibles de la célula consume. Celular incluyen combustibles de glucosa (hidratos de carbono), lípidos (grasas) y proteínas. Proponemos que la capacidad de la célula para cambiar a, y utilizar de forma eficiente, la grasa para el combustible confiere privilegio inmune. Adicionalmente, debido a la disociación de proteínas están involucradas en el proceso de quema de grasas y, según se informa en la protección de los radicales libres, que postula que el desacoplamiento proteínas juegan un papel importante en el privilegio inmune. Por lo tanto, los cambios en el metabolismo (oxidativo causado por subraya, la disponibilidad de combustible, la edad, las hormonas, las radiaciones o fármacos) dictará e iniciar los cambios en el reconocimiento inmunológico y en la naturaleza de la respuesta inmune. Esto tiene profundas implicaciones para el control de los síntomas de enfermedades autoinmunes, para prevenir el rechazo de injertos, y la orientación para la destrucción de las células tumorales.

Revisión

El sistema inmunológico, una compleja organización de células, tejidos y órganos, sirve para protegernos de posibles daños. Extraordinarios avances en nuestra comprensión del sistema inmunitario se han hecho en los últimos cien años, especialmente desde el descubrimiento de los linfocitos T y B [1]. No obstante, las preguntas fundamentales siguen sin respuesta. Una de estas preguntas sin respuesta se refiere a la naturaleza de "privilegio inmune". Es ampliamente aceptado que determinados tejidos (cerebro, ojo, ovario, testículos) interactuar de modo distinto con el sistema inmune frente a la mayoría de los otros tejidos. Estos tejidos se denomina comúnmente "el privilegio inmune" [2], sin embargo la base para el privilegio es desconocida. El propósito de este informe es sugerir un mecanismo que representa el privilegio inmune.

Reconocemos que el privilegio inmune es un tema de debate permanente. Por ejemplo, el papel de FasL, la transformación de factor de crecimiento beta (TGF-beta), IL-4, IL-10 y, entre otros, han sido objeto de amplio debate [3, 4]. Algunos de los últimos trabajos relacionados la superficie de la célula expresión de FasL con metabólicas intermedias, incluida la ciclooxigenasa-2, es coherente con nuestra hipótesis como se expone a continuación y la participación de FasL en el privilegio inmune [5].

El reconocimiento de antígenos por los linfocitos T (células T) y la posterior activación de las células T, son pasos cruciales en la respuesta inmune y el reconocimiento inmunológico. Naïve células T requieren por lo menos dos señales de activación. Estos son el reconocimiento de antígenos en el Complejo Mayor de Histocompatibilidad codificada (MHC), moléculas [6], y una señal de co-estimulación [7 - 9] proporcionada por el B7/CD28 miembros de la familia o compañeros de otros estimulantes, como las moléculas de Fas (CD95) O CD40. Anteriormente, las células T activadas puede ser reactivado por la co-estimulación solas [10, 11]. En ausencia de la activación, células T no responden a la libre de tejidos, es decir, las células T tolerar el tejido. Las consecuencias de la activación de células T son: 1. Destrucción de las células dañadas [12, 13], o 2. Reparación de las células dañadas por la promoción de la regeneración, ya sea directa o indirectamente, [14 - 16].

La conexión entre el metabolismo celular y el privilegio inmune

Se postula que el metabolismo de la energía primaria tiene una influencia en la presencia o ausencia de las dos señales de activación de linfocitos y por lo tanto regula el "privilegio inmune". ¿Qué queremos decir con el metabolismo de la energía? En la no división de las células, las mitocondrias se ofrecerá más del 90% del ATP celular. Los detalles de este proceso de almacenamiento de energía son complejas, pero existen parámetros fundamentales que controlan la producción de ATP. Estos incluyen: un gradiente de protones a través de la membrana interna mitocondrial que contribuye a una empresa electroquímica "fuerza motriz de protones" a través de la membrana, una cadena de transporte de electrones a lo largo de la membrana interna, y respiratoria dentro de los complejos de la membrana interna. Oxígeno complejos se utilizan para facilitar el flujo de electrones, con la terminal de reacción en la reducción de oxígeno molecular a agua. De este modo normal de los subproductos de la producción de energía son intermedias reactivas del oxígeno (ROI).

Hemos observado que la elección de combustible (glucosa y / o lípidos) que se utiliza para el metabolismo mitocondrial, es parte de un comportamiento metabólico que regula la interacción de la célula con otras células, incluyendo las células del sistema inmunológico [17, 18]. Proponemos que hay por lo menos dos estados metabólicos básicos. Inmune células sensibles a la utilización átomos de carbono proceden, principalmente, a partir de la glucosa para el combustible en la mitocondria, la exposición relativamente elevado potencial de membrana mitocondrial, puede haber aumentado los niveles de la superficie celular de MHC, son fácilmente dañadas por los radicales libres (incluida la excesiva intermedias reactivas del oxígeno), y puede mostrar Aumento de los niveles de la superficie celular de moléculas co-estimuladora. Inmune células sensibles son, por lo tanto se definen como células que interactuar fácilmente con el sistema inmunológico. Esto puede incluir la homeostasis [19], regenerativa crecimiento alimentado por el sistema inmunológico [15, 16], o inmune inducida por la muerte de las células infectadas o dañadas [12]. En contraste, las células inmunes privilegiados preferentemente lípidos para uso combustible, con un menor potencial de membrana mitocondrial, son menos propensos a expresar la superficie celular de moléculas MHC, son menos fácilmente, o son más resistentes a los daños causados por los radicales libres, y relativamente más baja Niveles de las moléculas co-estimuladora.

Como prueba de esta idea, se observa que algunas células predominantemente uso átomos de carbono derivados de la glucosa como combustible en la mitocondria (leucocitos, hepatocitos, células epiteliales, la regeneración de tejidos, y muchas drogas tumores sensibles) [20 - 23] mientras que otros tipos de células (Cerebro, las células beta pancreáticas, musculares, ojos, tumores resistentes a los fármacos) pueden utilizar la glucosa o lípidos. El primer grupo de células se ha demostrado que son reconocidas fácilmente por el sistema inmune, mientras que el segundo grupo se considera privilegiada inmune-[2].

Factores que influyen en el metabolismo y la inmunológicos señales

No es de extrañar que el control de la primera y la segunda de las señales de activación inmune de células sensibles también pueden ser la base metabólicamente. Por ejemplo, se sabe que de MHC clase II superficie celular de expresión, la exigencia de una señal, aumenta durante la inflamación y la inflamación se correlaciona con cambios en el metabolismo local [24]. Proponemos que el consumo de combustible y la producción de energía en la célula de control de la producción de radicales libres. La existencia de los radicales libres intracelulares, a su vez, se asocia con cambios en el nivel de MHC clase II expresado en la superficie de la célula [24] y con la modificación o la inducción a la segunda señal [25]. Así, el metabolismo celular puede afectar a la forma, el sistema inmune "ve", reconoce y responde a una determinada célula o tejido.

Hay una gran variedad de factores extrínsecos - agentes quimioterápicos, anti-metabolitos, la insulina, la glucosa, los ácidos grasos, los nervios (y otros) los factores de crecimiento, de estrés oxidativo (hipoxia, hyperoxia), y las microondas de baja intensidad - que se sabe que altera el Estrategia metabólica de la célula. En cada caso hay un cambio correspondiente en las señales de las células inmunológicas se presentan a los linfocitos T. El mecanismo farmacológico de muchos medicamentos se basa en interferir en el metabolismo celular [26]. Nosotros, y otros, han encontrado que los agentes quimioterápicos, incluyendo metotrexato y adriamycin, modificar los niveles de la superficie celular de la expresión de moléculas estimuladoras B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), y Fas (CD95) sobre las drogas tratados Células [17, 26]. En la mayoría de los casos, el nivel de B7.1 es por lo menos del doble.

Un exceso o un déficit de nutrientes específicos también afecta el metabolismo. Por ejemplo, además de la insulina puede reducir los niveles de Fas diez veces [27]! De manera similar, las células incubadas en medio de glucosa que se ha eliminado, también muestran importantes reducciones en la superficie celular Fas, (Figura 1]. Por el contrario, cuando se aumentan los niveles de glucosa por encima de los niveles normales, la superficie de células aumenta la expresión de Fas [28]. Estos datos proporcionan pruebas directas de que los cambios en el metabolismo puede hacer que una celda menos visible para el sistema inmunológico y, por tanto, confieren privilegio inmune.

El apoyo adicional para nuestro modelo es visto con células inmunes privilegiados. Muchos tipos de cáncer de las células inmunes son efectivamente privilegiada. Entre las células del cáncer, el melanoma está bien caracterizado como una silenciosa inmunológicamente tumor [28]. Dado que las células del melanoma se ha demostrado que utilizar preferentemente la grasa para el combustible [18], su baja inmunogenicidad es coherente con un modelo de privilegio inmune en la que se correlaciona con la capacidad de utilizar, o incluso optar por el uso, la grasa como fuente de combustible.

Una cuestión importante es si interferir con el proceso de quemar la grasa elimina el privilegio inmune, de modo que las células del melanoma más visibles para el sistema inmunológico. Demostramos ese cambio en immunogencity por tratamiento de las células del melanoma con etomoxir, un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa transferasa (CPT) [29]. CPT se requiere para el transporte de residuos acyl grasos en la mitocondria, por lo tanto, el tratamiento de las células con etomoxir esencialmente bloques de la capacidad de la mitocondria de usar átomos de carbono derivados de los ácidos grasos [29]. Cuando las células del melanoma B16F1 se incuban en el medio que contiene 50 μ g / ml, 100 μ g / ml, y 250 μ g / ml de etomoxir, observamos un aumento dependiente de la dosis en la superficie celular Fas (Figura 2]. La expresión de la superficie celular Fas aumenta la visibilidad de las células de melanoma a las células del sistema inmune, en particular a la superficie celular de células que expresan Fas ligando (FasL), debido a que estas células podrían inducir la apoptosis. Un incremento similar en la expresión de Fas se ha observado en otras líneas celulares, incluyendo L1210 y su homólogo L1210DDP resistentes a los medicamentos, cuando son expuestos a etomoxir.

Aumento de la visibilidad de una célula del sistema inmunitario puede resultar en una variedad de respuestas inmunes. Estos incluyen la liberación de los diferentes tipos de citoquinas que podrían promover diferencialmente ya sea el crecimiento o muerte de la reconocida tejido. Además, como consecuencia de señales de célula a célula de contacto también pueden ser involucrados en una decisión de las células, o bien nacer o someterse a la apoptosis. Los miembros del factor de crecimiento del nervio / receptor del factor de crecimiento del nervio familias, en particular de Fas y Fas ligando, están bien establecidos los mediadores de las dos señales de crecimiento y de la muerte [15, 16, 30, 31].

Estados metabólicas y disociación proteínas

Sugerimos que la separación de proteínas (UCPs) son una parte del mecanismo de control de los cambios metabólicos de una estrategia a otra. Desvinculación proteínas son una familia de moléculas, describió por primera vez en el tejido adiposo pardo, que funcionan como un interruptor metabólico [32, 33]. Estas proteínas han demostrado obtener los siguientes cambios metabólicos: la disipación del gradiente de protones mitocondrial, la termogénesis, en el caso de la UCP 1 [32], disminución del potencial de membrana mitocondrial, la inducción de un cambio metabólico de los ácidos grasos como fuente de carbono Combustible en la mitocondria [18]; promoción de las elevadas tasas de utilización de glucosa en el citosol y el aumento de consumo de oxígeno en la mitocondria y la protección de los intermediarios reactivos del oxígeno. Es evidente que hay una sorprendente similitud entre los conocidos cambios en la actividad metabólica producida por la disociación y proteínas características metabólicas asociadas con el privilegio inmune.

Además de las pruebas descritas anteriormente, otros estudios recientes también apoyan este modelo. La caracterización de las dos estrategias metabólicas celulares ha sido recientemente utilizado para distinguir las drogas sensibles resistentes a los fármacos de las células tumorales [18]. Además, varios estudios han documentado diferencias entre la superficie de la célula inmunitaria importante expresión de las moléculas (como MHC clase I y II, Fas, y B7 miembros de la familia) sobre el consumo de drogas sensibles frente a la droga-resistentes a las células tumorales [17, 18, 34] . El concepto de dos estados metabólica basal que afectan inmune reconocimiento es apoyado posteriormente por las observaciones de que las drogas sensibles células que expresan moléculas inmunes mueren por apoptosis más rápidamente que las células resistentes a los medicamentos. La actividad de las proteínas desvinculación, junto con la existencia de diferentes estados metabólicos, puede proporcionar la relación de causalidad entre estas observaciones.

En caso de separación de proteínas juegan un papel fundamental en la creación de dos estados metabólicos, cabría esperar diferencias significativas en el comportamiento de la UCP en las células con diferentes estados metabólicos. Para observar las diferencias en la distribución de la UCP2, que transfectadas metabólicamente diferentes células con proteína verde fluorescente etiquetados UCP2 (Figura 3]. Confocal L1210 micrografías de las células, (predominantemente utilizar la glucosa como combustible), y L1210 DDP células, (fácilmente quemar la grasa para el combustible), muestran una clara diferencia en la distribución de la UCP2. L1210 DDP células han UCP2 sustancial dentro de la célula, en contraste con las células que han L1210 detectables UCP2 sólo en o cerca de la superficie de la célula. L1210 son células de rápida división y L1210 son DDP lentamente dividir celdas. La división de las células lentamente no tienen superficie celular Fas [17]. En cambio, la rápida división de células tienen niveles significativos de la superficie celular Fas. En su conjunto estos datos sugieren una correlación entre la distribución subcelular de UCP2 superficie celular y la expresión de Fas.

Privilegio inmune y el peligro modelo

Se comenta sobre la relación entre nuestras hipótesis y el peligro modelo [35], un paradigma que sostiene que intrínsecos o extrínsecos destaca en una celda de producir una señal de peligro, lo que se traduce en la expresión de moléculas de co-estimulación. Nuestro modelo de privilegio inmune sugiere que el peligro hipótesis podría aplicarse, por tanto inmune-y privilegiada inmune sensible a los tejidos. Sin embargo, en el privilegio inmune de las células, hay un mecanismo para reducir la probabilidad de que la señal de peligro, lo que resulta en una reducción de la capacidad de co-estimulación.

Ampliar el modelo Peligro, proponemos un cambio en el metabolismo puede dar lugar a un cambio (ya sea un aumento o una disminución) en el número de radicales libres en las células y esto, a su vez, conduce a un cambio en el nivel de la co - Estímulo señal y expresión de MHC clase II. Recientes trabajos demuestran que los niveles elevados de glucosa ambiente como resultado un aumento de radicales libres intracelulares, por ejemplo, reactivas del oxígeno [27], apoya una parte de esta hipótesis. Nosotros, y otros, han demostrado que directamente reactivas de oxígeno efectos de la expresión de B7 ambos miembros de la familia y Fas (CD95) [36]. Claramente, estos datos proporcionan pruebas sustanciales de la relación entre el metabolismo y el reconocimiento inmunológico.

Como punto de aclaración, ya que todas las células de utilizar tanto la glucosa y los lípidos, no es la elección de combustible, por sí sola, lo que determina si una célula inmune-es privilegiada o no. Nuestro modelo es el que propone cambiar el uso de átomos de carbono derivados de la glucosa como el principal combustible en la mitocondria, a la utilización de los lípidos como el principal combustible, acompañado por el cambio en los parámetros metabólicos descritos anteriormente, que se traduce en una celda menos visible para el Sistema inmunológico.

Conclusión: Implicaciones del modelo

Esta conexión entre el metabolismo celular y el sistema inmunológico es profunda. Si podemos cambiar la forma en que el sistema inmunológico reconoce una célula, podemos ser capaces de dirigir el sistema inmunológico de ignorar, destruir, reparar o regenerar las células reconocidos. Este es, por ejemplo, de especial importancia para el control de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple (EM) y la artritis reumatoide, donde el objetivo es evitar que el sistema inmunológico de atacar a nuestros propios tejidos. De hecho, nuestro modelo podría explicar la observación de que la reducción de la ingesta de calorías disminuye síntomas autoinmunes [37, 38]. De igual manera, la inducción de cambios en distintos actividad metabólica celular podría constituir una estrategia de destrucción de las células tumorales. Por último, los cambios en el metabolismo pueden producir cambios en la señal y una señal de dos, lo que podría conducir a la reparación y la regeneración de las neuronas. Esto podría ser muy importantes para ayudar a las víctimas del accidente cerebrovascular o de las personas con lesiones de la médula espinal.

Si nuestra hipótesis es correcta, permite algunas especulaciones acerca de nuestra incapacidad para regenerar la mayoría de los órganos y extremidades. Se sabe que los tejidos inmunes privilegiados (que no suelen expresar la superficie celular MHC) no se regeneran fácilmente. Es interesante observar que la aparición de MHC en el árbol filogenético de evolución se produjo en el período entre newts (que pueden regenerar) y tiburones (que no pueden regenerar). Tomamos nota de que el tiburón enfermera también fue el primero en exponer la termogénesis en el cerebro y por coincidencia de expresar MHC. ¿Hubo adquieren especificidad en el sistema inmunológico y el calor, y en el comercio, el perder la capacidad de regeneración de tejidos sin MHC o antígeno?

Prueba de la hipótesis

Hemos propuesto que los diferentes estados metabólicos base, que tienen diferentes estrategias metabólicas, determinar si una célula tiene el privilegio inmune o no. Una forma de probar esta idea es la creación de células inmunes privilegiados por transfecting el gen que codifica la proteína una desvinculación acompañado de un promotor inducible. Este proceso permitiría la expresión de la UCP que se activarse y desactivarse en cue - de manera efectiva la creación de privilegio inmune de las células cuando se UCP. Podemos destacar las células (con y sin UCP) y ver si los niveles de co-estimulantes moléculas son más bajos en las células inmunes privilegiados en comparación con las células normales. La extensión de este enfoque, se podría poner a prueba la capacidad de transfección o no células transfectadas para presentar antígenos a los antígenos específicos de las células T. Si la hipótesis es correcta, el privilegio inmune de las células serán menos capaces de activar las células T.

También hay pruebas in vivo de la hipótesis. Por ejemplo, sabemos que el rechazo inmune mediada es el problema clave para el éxito de los trasplantes. Como se ha descrito anteriormente, podríamos transfect células madre con el gen de la UCP, en teoría, la creación de un privilegio inmune de las células madre. Nuestro modelo podría predecir que si estas células fueron trasplantadas en un receptor alogénico, el rechazo no se produciría.

En conclusión, proponemos una íntima conexión entre celulares energética y la forma en que el sistema inmunológico responde a una celda individual. Si es cierto, esto podría tener un impacto importante en el tratamiento de muchas enfermedades que van desde el cáncer a la esclerosis múltiple.

Conflicto de intereses

La Universidad de Colorado y la Universidad de Vermont titulares de patentes (con licencia para Newellink Inc EE.UU.) relacionados con el metabolismo y la respuesta inmunitaria.

Contribuciones de los autores

Este trabajo es distinto porque se trata de un documento teórico de opinión. Sin embargo, cada autor ha contribuido singularmente a la manuscrito. Autor 1, MKN, siempre que el marco conceptual de la hipótesis presentada en el documento; Autor 2, EVM, realizaron los experimentos descritos en las figuras 1 y 2; Autor 3, ESO, aportó sus conclusiones sobre los efectos exógenos y endógenos de los ácidos grasos sobre MHC expresión, así como dando a conocer sus conocimientos en el metabolismo de los lípidos; Autor 4, ME. H., transfectadas las células tumorales con las buenas prácticas agrarias de pabellón y siempre que la UCP2 micrografías confocal, la figura 3; Autor 5, REC, participó en la elaboración de la hipótesis, los debates de la hipótesis, y borradores del manuscrito.

Agradecimientos

Hemos apreciado mucho la contribución de Jeff Rogers a la eficiente coordinación y funcionamiento del laboratorio.