Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 6-6 (más artículos en esta revista)

Lupus eritematoso sistémico

BioMed Central
Jessica J Manson (j.manson @ ucl.ac.uk) [1], Anisur Rahman (anisur.rahman @ ucl.ac.uk) [1]
[1] Centro de Investigación de Reumatología, Windeyer Building, University College London, 46 Cleveland Street, Londres W1T 4JF, UK

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Resumen

Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad heterogénea clínicamente, que es de origen autoinmune y se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares. Se trata de un sistema multi-enfermedad, y los pacientes pueden presentar en muy diferentes maneras. La prevalencia varía con el origen étnico, pero se estima en alrededor de 1 por 1000 con un global de mujeres y hombres de 10:1. La heterogeneidad clínica de esta enfermedad refleja su compleja etiopatogenia, que destaca la importancia de los factores genéticos y de la susceptibilidad individual a los factores ambientales. LES puede afectar a todos los órganos en el cuerpo. Las manifestaciones más comunes incluyen erupción cutánea, artritis y fatiga. En el más grave extremo del espectro, puede provocar nefritis SLE, problemas neurológicos, anemia y trombocitopenia. Más del 90% de los pacientes con LES han positivo de anticuerpos anti-nucleares (ANA). Títulos significativos son aceptadas a ser de 1:80 o mayor. El LES es una recaída y remisión de la enfermedad, el tratamiento y los objetivos son tres: la gestión de los períodos de aguda potencialmente mortal enfermedad, minimizando el riesgo de las erupciones durante los períodos de relativa estabilidad, y menos control de la vida en peligro, pero a menudo incapacitante día a día Síntomas. La hidroxicloroquina y no esteroides antiinflamatorios se utilizan para enfermedades leves; corticoides y las terapias inmunosupresoras son generalmente reservado para los grandes órgano de participación; anticuerpo monoclonal anti-CD20 es ahora utilizado en pacientes con enfermedad grave que no ha respondido a los tratamientos convencionales. A pesar de la enorme mejora en el pronóstico ya que la introducción de corticoides y fármacos inmunosupresores, LES sigue teniendo un impacto significativo sobre la mortalidad y la morbilidad de los afectados.

Enfermedades nombre y sinónimos

Lupus eritematoso sistémico

Lupus

Definición y criterios de diagnóstico

Lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad heterogénea clínicamente que es de origen autoinmune y se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares. Es, por definición, un sistema de multi-enfermedad, y los pacientes pueden presentar en muy diferentes maneras. Criterios de clasificación se han desarrollado, en parte, en un intento de mantener el grupo de pacientes lo más homogénea posible para fines de investigación.

Estos criterios (Tabla 1], que son publicadas por el American College of Rheumatology (ACR), se revisaron en 1982 [1] y combinar los signos y síntomas clínicos de las anomalías detectadas en los análisis de sangre como un hecho positivo de anticuerpos anti-nucleares o trombocitopenia. Eran más actualizada en 1997 [2] para reflejar una mayor comprensión de la función de los anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con LES.

Epidemiología

SLE es hasta 10 veces más común en las mujeres que en los hombres, y típicamente tiene una predilección por las mujeres en edad de procrear [3]. Datos fiables sobre la prevalencia de LES son difíciles de encontrar. Variable de los métodos de recopilación de datos y la falta de coherencia con respecto a la definición del caso en contribuir a este problema, pero es evidente que las estadísticas varían en función de su origen étnico. La prevalencia global se estima en alrededor de 1 por 1000. Un estudio de Birmingham, Reino Unido, encontró que la prevalencia de 27.7/100000 en la población general, pero casi 9 veces mayor en las mujeres Afro-Caribe [4]. Datos de una encuesta nacional de salud de los EE.UU. estimó que el auto-reporte de prevalencia de la LES (que se define como haber recibido un diagnóstico de LES por un médico), que se 241/100000 [5]. Reconociendo que este bien puede ser un exceso de estimación, que combina la libre presentación de informes con las pruebas de un curso de la prescripción contra el malarials, los corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores redujo esta cifra a 53.6/100000 [5].

Etiología y Patogenia

La heterogeneidad clínica de esta enfermedad se refleja en su compleja etiopatogenia (revisado en [6]]. Twin estudios inicialmente se indica la importancia de los factores genéticos, el cribado del genoma y ha puesto de manifiesto una serie de posibles lugares de interés [7]. En el individuo susceptible, la enfermedad puede ser el resultado de una variedad de factores desencadenantes ambientales, como la exposición a la luz solar, las drogas y las infecciones, en particular con el virus de Epstein-Barr. Incluso dentro de un paciente, el lupus puede ser el resultado de las erupciones precipitants diferentes en momentos diferentes.

A pesar de los amplios trabajos, la precisión de los mecanismos patológicos LES todavía no se comprenden totalmente. La mayoría de los pacientes tienen niveles elevados de autoanticuerpos, dirigidas en particular contra los componentes nucleares, como nucleosomas, el ADN y las histonas, y en general se acepta que por lo menos algunos de estos tienen un papel patógeno directamente, ya sea por la precipitación de complejos inmunes como en órganos diana O por reacción cruzada con otros antígenos relevantes funcionalmente. La presencia y persistencia de estos autoanticuerpos indicar una anormalidad en la tolerancia, que es el resultado de una combinación de manipulación anormal de la apoptosis autoantigens siguientes, y permite la función de los linfocitos T y B.

Diagnóstico diferencial

La lista de posibles diagnóstico diferencial es amplio, y varía con la presentación de cada caso. El no específico las características clínicas de dolor generalizado y la fatiga significa que, en algunos casos, la fibromialgia y otros síndromes de dolor crónico puede ser apropiado diferenciales. En efecto, es importante tener en cuenta que la fibromialgia y el lupus sistémico pueden coexistir en el mismo paciente.

Un número de pacientes presenta un conjunto de características sugerentes de una enfermedad reumática autoinmune, aunque en la presentación inicial el diagnóstico final parece incierto. Una parte de estas "indiferenciado" los pacientes se va a desarrollar el pleno soplado lupus sistémico, u otras enfermedades como la esclerosis sistémica.

Algunas neoplasias, especialmente el linfoma y la leucemia, que son pertinentes para este grupo de edad, se puede presentar con el mismo cuadro clínico. Del mismo modo, existe solapamiento significativo con la presentación de algunas infecciones, en particular, la tuberculosis, el VIH / SIDA y endocarditis bacteriana. En vista de la naturaleza de los inmunosupresores necesarios drogas, es claramente crucial para excluir infección subyacente antes de iniciar el tratamiento para el lupus sistémico.

El paciente gravemente enfermo

Aun cuando el diagnóstico de LES se ha establecido, el paciente gravemente enfermo debe ser muy bien evaluada antes de que la enfermedad se presume que se debe a un brote de su lupus. Desde ambos LES sí mismo y los medicamentos utilizados para tratar puede causar inmunosupresión, la sepsis es común y puede presentar en formas atípicas. Así, el médico debe permanecer alerta en busca de la infección. Además, la posibilidad de síndrome antifosfolípido catastrófico debe ser considerado. Estamos cada vez más conscientes de esta rara, pero devastadores asociación. Un reciente documento de [8] se describe una serie de 80 pacientes tales. La oclusión de los vasos pequeños de múltiples resultados en el fallo multiorgánico, y la mortalidad se informó de que el 48% de este grupo.

Las manifestaciones clínicas

Las características clínicas de LES son diversos y se debatirá por el sistema en la mayor medida posible, y en su caso, cada sección se refieren a un examen para obtener más información. Citado frecuencias de cada enfermedad manifestación proceden de un estudio prospectivo europeo que siguió a 1000 pacientes con LES más de 10 años [3].

Constitucional de síntomas tales como cansancio, pérdida de peso y fiebre no son una amenaza para la vida, pero tienen un impacto significativo en la calidad de vida. Los pacientes con LES describir abrumadora fatiga y sueño poco satisfactoria, aunque el grado en que este cansancio se relaciona directamente con la actividad de la enfermedad lupus sigue siendo controvertido [9].

Enfermedad renal afecta a alrededor del 30% de los pacientes con LES, y sigue siendo la más peligrosa, con riesgo para la vida de complicaciones. Los pacientes que se desarrollará nefritis lúpica más comúnmente hacerlo dentro de los primeros años de su enfermedad. Como renal participación es a menudo asintomática, sobre todo al principio, ordinario de análisis de orina y control de la presión arterial es crucial. Afectación renal se caracteriza por proteinuria (> 0,5 g/24 horas), y / o de glóbulos rojos arroja, y la pronta remisión de biopsia renal es generalmente defendido. La clasificación histológica de la nefritis lúpica se ha actualizado recientemente [10]. El cuadro 3 muestra los criterios de clasificación revisado, elaborado bajo los auspicios de la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología renal. Nefritis lúpica clase IV describir mesangial (I, II), proliferativa (III, IV) o (V) membranosa lesiones, y cada una biopsia puede tener características de más de una clase de enfermedades. Las clases III y IV se subdividen además en función de la actividad o cronicidad de las anomalías visto. Clase VI se reserva para la enfermedad generalizada esclerótico. La biopsia renal resultados son utilizados para evaluar el pronóstico y la guía de gestión. La respuesta al tratamiento se puede evaluar el uso de serie de orina proteína / creatinina ratios, además de otras medidas más generales de la actividad de la enfermedad (véase más adelante).

Neuropsiquiátricos del lupus (NPSLE) se observa en alrededor del 20% de los casos. NPSLE es a menudo un diagnóstico difícil de hacer. No sólo hay 19 diferentes manifestaciones clínicas, tal como se describe por el American College of Rheumatology [11] (Tabla 3], pero hay también no solo prueba de diagnóstico. En muchos casos, una biopsia del cerebro sería la única prueba definitiva, y esto apenas se realizó. Las características clínicas varían de una enfermedad del sistema nervioso central que causa dolor de cabeza y convulsiones, o diagnósticos psiquiátricos como la depresión y la psicosis, al sistema nervioso periférico provocando participación neuropatía.

Las investigaciones de elección será diferente con la presentación. Las enfermedades del sistema nervioso central por lo general las órdenes de resonancia magnetica (MRI) del cerebro o la médula espinal, y el examen del líquido cefalorraquídeo en su caso. Hay que recordar, sin embargo, que las investigaciones normales, y la falta de pruebas de la actividad de la enfermedad en otro sistema, no excluye el diagnóstico de NPSLE - en un reciente estudio de la RM en pacientes con NPSLE, el 34% había imágenes del cerebro normal [12 ]. Esto incluyó pacientes con enfermedad clínicamente focales. Curiosamente, sólo uno de los 85 pacientes incluidos en este estudio procedió a la biopsia cerebral, que es probablemente indicativo de las prácticas generalmente aceptadas.

La frecuencia de las enfermedades musculoesqueléticas en el lupus sistémico significa que los reumatólogos suele hacer el diagnóstico inicial. Mialgia y artralgia ocurrir en la mayoría de los pacientes. La clásica "artropatía de Jaccoud" aunque no destructiva causando artritis, puede resultar en la deformidad y deterioro funcional. A-como la artritis reumatoide se considera más raramente, a veces asociado con un factor reumatoide positivo. Del mismo modo, una superposición con miositis también ocurre.

Cuidado de la Piel participación en el lupus también es muy común. Además de la clásica malar y discoide erupciones cutáneas, fotosensibilidad más generalizada es a menudo presente, y, además, la exposición al sol es conocida para activar la enfermedad sistémica bengalas. Alopecia puede dejar cicatrices cuando se asocia con lesiones discoides, o más difusa, a menudo con la fluctuación de la actividad de la enfermedad. Periódicas de los cultivos úlceras en la boca son también una característica de la enfermedad activa. Otras manifestaciones incluyen sequedad oral como resultado de secundaria síndrome de Sjogren, y estos pacientes también experimentan sequedad de los ojos y la vagina.

Hematológicas características incluyen anemia normocítica normochromic, trombocitopenia (a veces, pero no siempre asociado a anticuerpos antifosfolípidos) y leucopenia. Hematológica grave enfermedad puede ocurrir, pero esto es relativamente poco frecuente [13].

Pleuritis, causando dolor en el pecho, tos y falta de aliento, es la más común de manifestación de LES pulmonar [14]. Aunque los síntomas pueden pleurítico se relacionan directamente con lupus activo, embolia pulmonar debe ser siempre considerado, en particular en los que tienen anticuerpos antifosfolípidos. Derrame pleural generalmente son exudados, tienen bajos niveles de complemento, y la prueba positiva de anticuerpos anti-nucleares (ANA). Son comunes las infecciones, y cualquier lesión del parénquima deben ser tratados como infecciosos hasta que se demuestre lo contrario. Complicaciones menos frecuentes incluyen enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar (más frecuente en la esclerosis sistémica) y hemorragia pulmonar.

Afectación gastrointestinal [15] más comúnmente en los resultados no específicos dolor abdominal y dispepsia aunque puede ser claro si ese tipo de dolor se debe a la enfermedad en sí o de los efectos secundarios de drogas. Hepatoesplenomegalia puede ir y venir con la actividad de la enfermedad. Vasculitis mesentérica es muy raro, pero puede ser potencialmente mortal, especialmente si se conduce a la perforación, y sólo podrán ser diagnosticados en la laparotomía.

EVE está asociado con una variedad de manifestaciones vasculares. Fenómeno de Raynaud, causando la clásica trifásicos cambio de color, se observó en el 16% de los pacientes en el estudio europeo [3]. Anomalías en la micro vasculatura son también pensaba dar cuenta de la asociación con livedo reticularis. Trombosis arterial y venosa afectado hasta el 10% de la cohorte, en particular en asociación con el síndrome antifosfolipídico secundario.

En la última década, se ha puesto de manifiesto que los pacientes con LES tienen un mayor riesgo de la aterosclerosis. Inflamación crónica y el uso de los corticosteroides contribuyen a este riesgo, y han llevado reumatólogos para tratar la LES como un factor de riesgo independiente para el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio, como mucho un endocrinólogo cabe que el riesgo asociado a la diabetes. Ward [16] mostró que en las mujeres de entre 18 y 44 años de edad, las personas con LES fueron el doble de posibilidades de desarrollar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, y casi 4 veces más probabilidades de presentar con insuficiencia cardíaca.

La detección de la enfermedad cardíaca con ecocardiograma (ECHO) ha establecido que las lesiones valvulares asintomáticas son comunes. Además, pericarditis y derrames pericárdicos son comunes a pesar de la enfermedad miocárdica es relativamente rara.

Datos de laboratorio

Más del 90% de los pacientes con LES han positivo de anticuerpos anti-nucleares (ANA). Títulos significativos son aceptadas a ser de 1:80 o mayor. ANA aunque sensible, está lejos de ser específico de LES. A ANA positivos se puede percibir también en muchas otras enfermedades incluyendo esclerosis sistémica y polimiositis, así como algunas infecciones crónicas. Todos los pacientes deben someterse a las pruebas de antígenos nucleares extraíbles (ENA). Diferentes ANE están asociados con diferentes las manifestaciones de la enfermedad - por ejemplo, anti-Sm se asocia con afectación renal, y anti-Ro secundaria con síndrome de Sjogren.

Los anticuerpos a doble-stranded DNA (dsADN), y más recientemente a los nucleosomas (aunque esta prueba no está comúnmente disponible en la mayoría de los laboratorios) son más específicas para el lupus sistémico, y anti-dsADN títulos también son predictivos de afectación renal. Además de los títulos de estos anticuerpos fluctuar con la actividad de la enfermedad y, por tanto, es una serie de pruebas útil instrumento de vigilancia. Típicamente, una enfermedad erupción se acompaña de un aumento del título de anticuerpos dsADN y velocidad de sedimentación globular (VSG), y la caída de complemento y de linfocitos. La proteína C reactiva (CRP), a diferencia de la velocidad de sedimentación globular, no suele aumentar con la actividad de la enfermedad a menos que exista la artritis o serositis, y un planteadas PCR en un paciente con LES debe hacer siempre que considere la infección.

Tratamiento

El LES es una recaída y remisión de la enfermedad, el tratamiento y los objetivos son tres: la gestión de los períodos de aguda potencialmente mortal enfermedad, minimizando el riesgo de las erupciones durante los períodos de relativa estabilidad, y menos control de la vida en peligro, pero a menudo incapacitante día a día Síntomas. Nuestra limitada comprensión de la patogénesis de la LES precisa significa que la mayoría de los tratamientos inmunosupresores son todavía ampliamente en la acción, y, por tanto, llevar un riesgo importante de efectos adversos.

En el extremo más suave del espectro, hidroxicloroquina es de uso común. Esto es eficaz para la enfermedad de la piel, dolor en las articulaciones y fatiga. Los antiinflamatorios no esteroideos fármacos también son útiles para la artritis y artralgia, aunque más agresivo el tratamiento con metotrexato sea necesario. Dosis bajas de esteroides orales o inyecciones intramusculares de depósito de esteroides preparativos a veces se usan para la enfermedad leve, pero las terapias inmunosupresoras y altas dosis de esteroides son generalmente reservado para los grandes órgano de participación.

Nefritis lúpica sigue siendo la complicación que conlleva el mayor riesgo de muerte o de la morbilidad a largo plazo. El tratamiento de la enfermedad renal (revisión Cochrane [17]] fue normalizada por el Instituto Nacional de Salud [18], publicada en 1992. La combinación de altas dosis de corticoesteroides con ciclofosfamida es el estándar de oro en la gestión de la nefritis lúpica proliferativa durante muchos años. Aunque eficaz, este régimen está limitado por una toxicidad significativa. Ambos son agentes inmunosupresores. Además, los corticosteroides se asocian con una serie de efectos adversos incluyendo la osteoporosis y el aumento de peso, y ciclofosfamida puede causar cistitis hemorrágica y la infertilidad. Más recientemente, el clásico régimen de bolo mensual de 1g ciclofosfamida durante 6 meses, seguido de una vez cada tres meses durante los próximos 2 años, ha sido modificado por algunos grupos, que en lugar de abogar por el uso "de baja dosis" ciclofosfamida (6 Quincenales pulsos de 500 mg). El llamado Euro-lupus ensayo, publicado en 2002, mostró que el uso de este régimen de dosis menor tiene mejores resultados en términos de riesgo de infertilidad, sin efectos deletéreos sobre la insuficiencia renal [19]. Después de la inducción de la remisión, la azatioprina se utiliza comúnmente para la terapia de mantenimiento. El micofenolato mofetilo [20] se ha añadido al repertorio de fármacos utilizados para el tratamiento de la nefritis lúpica. Esto ahora es utilizado comúnmente como terapia de mantenimiento después de la ciclofosfamida, y su utilización en la fase de inducción se ha adoptado en algunos centros.

Del mismo modo, los tratamientos inmunosupresores, como la azatioprina y la ciclofosfamida, se utilizan también para el sistema nervioso central y la participación rara vez, serositis y enfermedades hematológicas. Además, la persistencia de trombocitopenia autoinmune requiere a veces la inmunoglobulina.

En un intento por mejorar la gestión, las terapias biológicas se están desarrollando, que tienen como objetivo específico de células o moléculas en el funcionamiento anormal del sistema inmunológico. Por ejemplo, el agotamiento de las células B utilizando rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 previamente utilizado en el tratamiento de los linfomas de células B, se está utilizando en pacientes con enfermedad grave que no ha respondido a los tratamientos convencionales [21].

Pronóstico

A pesar de los importantes avances en el tratamiento durante la última década, la caries LES todavía un riesgo significativo de la mortalidad y la morbilidad a largo plazo. Un estudio europeo de 1000 pacientes con LES, de 10 años demostró probabilidad de supervivencia del 92% en general, reduce a 88% en aquellos que presentaron con nefropatía [3]. La edad media de muerte fue de 44, pero varía mucho de 18-81 años.

Causa de la muerte varía con la duración de la enfermedad. En una cohorte [22]], el lupus renal representaron el mayor número de muertes en las que tienen menos de 5 años de enfermedad, mientras que la enfermedad vascular es el factor más importante en el grupo que murió más tarde en el curso de la enfermedad.

Como se mencionó anteriormente, que son cada vez más conscientes del impacto que está teniendo la aterosclerosis prematura en el pronóstico a largo plazo de pacientes con lupus que sobreviven a los primeros años de enfermedad. Al desarrollar mejores terapias específicas inmunológico, la optimización de la gestión de estas complicaciones a más largo plazo será cada vez más importante.