Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 7-7 (más artículos en esta revista)

Dopamina beta-hidroxilasa deficiencia

BioMed Central
Jean-Michel Senard (senard@cict.fr) [1], Philippe Rouet (Philippe.rouet @ toulouse.inserm.fr) [2]
[1] Club d'Etude du Système Nerveux Autonome, Autonomic Unit of the Department of Clinical Pharmacology and INSERM U586, Faculté de Médecine, 37 allées Jules Guesde, 31073 Toulouse cedex, France
[2] INSERM Unit 586, Institut Louis Bugnard, C.H.U. Rangueil, 31054, Toulouse cedex, France

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Resumen

Dopamina beta-hidroxilasa (D β H) es una forma muy poco frecuente de primaria Fallo autonómico se caracteriza por una ausencia total de adrenalina y noradrenalina en el plasma, junto con el aumento de los niveles plasmáticos de la dopamina. La prevalencia de la deficiencia de H D β es desconocida. Sólo un número limitado de casos con esta enfermedad se han notificado. D β H deficiencia se caracteriza principalmente por trastornos cardiovasculares graves y de la hipotensión ortostática. Los primeros síntomas suelen comenzar durante un complicado período perinatal con hipotensión, hipotonía muscular, la hipotermia y la hipoglucemia. Los niños con deficiencia de H D β exposición disminución de la capacidad de ejercer a causa de la presión arterial inadaptation con esfuerzo y síncope. Generalmente, los síntomas empeoran progresivamente durante la adolescencia y adultez temprana, con graves hipotensión ortostática, ptosis palpebral, nasal stuffiness y trastornos sexuales. Limitación de pie en la tolerancia, la limitada capacidad de ejercicio y la morbilidad relacionadas con el traumático caídas y síncope puede representar más tarde la evolución. El síndrome es causado por alteraciones moleculares heterogéneas de la DAP y de genes se hereda en forma autosómica recesiva. Restauración de noradrenalina plasmática a lo normal se puede lograr con la terapia de síntesis de precursores de noradrenalina, L-threo-dihydroxyphenylserine (DOPS). La administración oral de 100 a 500 mg DOPS, dos veces o tres veces al día, aumenta la presión arterial y revierte la intolerancia ortostática.

Enfermedades nombre y sinónimos

Dopamina beta-hidroxilasa deficiencia

La deficiencia de noradrenalina

La deficiencia de noradrenalina

Definición y criterios diagnósticos

Dopamina beta-hidroxilasa (D β H) es una forma muy poco frecuente de primaria Fallo autonómico se caracteriza por una ausencia total de adrenalina y noradrenalina en el plasma, junto con el aumento de los niveles plasmáticos de la dopamina. Se describió por primera vez en 1986 [1]. Esta rara enfermedad congénita es causada por una serie de mutaciones en el gen DAP, mapeado en el cromosoma 9q34, que codifica el enzima clave en la síntesis de noradrenalina.

El diagnóstico se debe sospechar cuando pura simpatía Fallo autonómico está asociada con ausencia de ambos la adrenalina y noradrenalina y la acumulación de la dopamina en el plasma.

Epidemiología

El número muy limitado de casos de D β H deficiencia en humanos sugiere que el trastorno es muy rara. Sin embargo, desde la deficiencia en β H D ha demostrado ser letal en embriones o poco después del nacimiento en ratones [2], la prevalencia de la enfermedad puede ser mayor de lo esperado. Hay que tener en cuenta que la historia de abortos espontáneos y mortinatos se ha observado en los padres de D β H pacientes con deficiencia. Entre los casos denunciados, una familia sólo figuran dos miembros con la presentación de la enfermedad [3].

Etiología

A pesar de que el DAP gen fue clonado hace mucho tiempo [4], los defectos moleculares en D β H deficiencia son poco conocidos. El acceso a los datos relativos a la extensa DAP gen está disponible en la Internet [5]. En tres pacientes no relacionados, una mutación se ha identificado en el intrón 1 (IVS1 +2 T → C) conduce a aberrantes de empalme y un codón de parada prematuro probablemente implicados en la deficiencia de noradrenalina [3, 6]. En un paciente, una mutación en el exón 4 (764G> T) que conduce a la alteración de una secuencia específica de cobre del tipo II-ascorbato dependiente monooxigenasa También se describen [3]. Un resumen de identificado mutaciones en el gen DAP figura en el cuadro 1. Sin embargo, estas mutaciones no pueden explicar del todo el fenotipo, ya que algunos de ellos se encuentran también en sujetos sanos [7]. Es posible, por ejemplo, que la combinación de la IVS1 +2 T → C mutación con otras mutaciones missense es necesaria para la expresión clínica de la enfermedad. Evidentemente, se necesita de más estudios para explicar cómo la identificaron mutaciones pueden llevar a la ausencia de la enzima proteína detectables [para una revisión ver ref [8]].

Desde un punto de vista fisiopatológico, cualquiera que sea la naturaleza de las mutaciones conducen a la enzima D β H inactividad, la consecuencia en los pacientes es una gran acumulación de la dopamina, el precursor de la noradrenalina, en los nervios simpático. Este patrón bioquímico probablemente explica las respuestas cardiovasculares paradójico como aumento de la dopamina en noradrenalina, pero no con los niveles de pie o durante la hipoglucemia tiramina o infusión. Sin embargo, es más bien sorprendente, en vista de la función de sistema nervioso central D β H en el estado de ánimo y el comportamiento [8, 9], que sólo leves cambios de comportamiento han sido observados en pacientes H D β.

Descripción clínica

Los datos disponibles provienen de las descripciones clínicas de los casos (véase el cuadro 2]. Los primeros síntomas suelen comenzar durante un complicado período perinatal con hipotensión, hipotonía muscular, la hipotermia y la hipoglucemia. Retraso en la apertura de los ojos, el grado de ptosis de los párpados y los vómitos también han sido reportados. Los niños con deficiencia de H D β exposición disminución de la capacidad de ejercer a causa de la presión arterial inadaptation con esfuerzo y síncope. Generalmente, los síntomas empeoran progresivamente durante la adolescencia y adultez temprana, con graves hipotensión ortostática, ptosis palpebral, nasal stuffiness y trastornos sexuales.

El examen indica la presión arterial baja, en posición de pie, pero la luz de las pequeñas y alojamiento de reacción normal de los alumnos y la sudoración. Leves cambios de comportamiento también se ha informado en algunos pacientes. Algunas anomalías bioquímicas También se ha informado de como hypoprolactinemia, hipomagnesemia y planteó nitrógeno ureico en sangre.

Métodos de diagnóstico

La exploración clínica de la actividad del sistema nervioso autónomo indica una pura y aislada simpático fracaso normal con función colinérgica. Hipotensión ortostática es profunda, y la presión sanguínea no aumenta como se esperaba durante las pruebas habituales, como maniobra de Valsalva (fase IV), isométrico o empuñadura fría exposición. Cuando la prueba se realiza farmacológicas, algunas de las respuestas indican claramente adrenérgicos cardíacos y vasculares supersensibilidad del receptor. Drogas desafío confirma la simpática fracaso con la falta de respuesta a presoras tiramina o en una parte importante y aparentemente paradójico elevación de la presión arterial con la clonidina.

Dado que la clave de la enzima que cataliza la conversión de dopamina a noradrenalina, D, H β, es indetectable en el 4% de la población con concentraciones normales de catecolaminas [12], un diagnóstico definitivo de D β H deficiencia es evidente cuando los niveles plasmáticos de catecolaminas y sus metabolitos se miden. Β D en pacientes con deficiencia de H, los niveles circulantes de adrenalina y noradrenalina son indetectables, mientras que los niveles elevados de dopamina [13]. Metabolitos de la noradrenalina están ausentes en plasma, orina y líquido cerebro-espinal.

Diagnóstico diferencial

Una erupción típica reacción a la histamina intradérmica junto con la función normal de desgaste de los sentidos, el gusto y el olor normal, normal de la córnea intacta y reflejos tendinosos profundos, y la falta de extracción judía Askenazi permitir la exclusión de dysautonomia familiar [10]. Ausencia de profundo retraso mental o hipopigmentación hace de la confusión con el síndrome de Menkes improbable [11].

El consejo genético

D β H deficiencia se hereda en forma autosómica recesiva [6]. En su concepción, los hermanos de un individuo afectado tiene un 25% de posibilidades de ser afectados, un 50% de probabilidades de ser portadores asintomáticos, y un 25% de posibilidades de ser portadores no afectados y no. El momento óptimo para la determinación de riesgo genético es antes del embarazo. DAP pruebas genéticas moleculares está disponible en una base de investigación.

Gestión incluido el tratamiento

Como la hipotensión ortostática es el principal síntoma de los pacientes con deficiencia de D β H, la mayoría de la información disponible sobre el tratamiento se centra en este aspecto. Muchas terapias empíricas utilizando mineralocorticoides, o agonistas de los receptores adrenérgicos se han notificado a tener efectos leves. Como el defecto bioquímico subyacente ha sido identificado, dihydroxyphenylserine (L-threo-3 ,4-dihydroxyphenylserine, L-Threo-DOPS, DOPS), un precursor de síntesis de noradrenalina, es el tratamiento de elección. DOPS se ha propuesto para el manejo de la hipotensión ortostática, con resultados controvertidos [14]. Administración de la DOPS en ratones que carecen de la Dbh genética restaura los niveles de noradrenalina plasmática a la normalidad y revierte las anomalías de comportamiento [15]. Restauración de la sensibilidad a los antidepresivos se ha demostrado en el mismo modelo [9]. En seres humanos con deficiencia D β H, L-Threo-DOPS resultados en la administración espectacular aumento de la presión arterial y el alivio de los síntomas posturales [16].

Pronóstico

Poco se sabe sobre el pronóstico. Retrospectiva datos indican que en la mayoría de los casos descritos, el período perinatal se complica por los episodios de hipotensión, hipoglicemia e hipotermia. Más tarde, la evolución parece ser progresivo caracterizado por hipotensión ortostática con limitación permanente en la tolerancia, la limitada capacidad de ejercicio y la morbilidad relacionadas con el traumático caídas y síncope. L-threo-DOPS ha sido descrito como muy eficaces para restablecer el tono noradrenérgico y la corrección de la hipotensión postural [1]. Efectos de la L-threo-DOPS sobre otros aspectos de Fallo autonómico no han sido notificados.