Radiation Oncology (London, England), 2006; 1: 4-4 (más artículos en esta revista)

Investigación translacional es compatible con las estrategias de publicación preclínico?

BioMed Central
Stig Linder (Stig.Linder @ cck.ki.se) [1], Maria C Shoshan (Mimmi.Shoshan @ onkpat.ki.se) [1]
[1] Cancer Center Karolinska, del Departamento de Oncología y Anatomía Patológica, y el Instituto Karolinska Hospital, S-171 76 Estocolmo, Suecia

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Resumen

El término "investigación translacional" se utiliza para describir la transferencia de conocimientos biológicos básicos en la medicina práctica, un proceso necesario para la motivación del gasto público. En el ámbito de la terapéutica del cáncer, es cada vez más evidente que los resultados obtenidos in vitro y en modelos animales son difíciles de traducir en la medicina clínica. Estamos aquí sostienen que una serie de factores que contribuyen a que el proceso de traducción ineficiente. Estos factores incluyen el uso de líneas de células sensibles y experimentales de tumores de crecimiento rápido, como los objetivos para las terapias innovadoras, y el uso de drogas concentraciones poco realista y dosis de radiación. Asimismo, argumentan que la interpretación de los datos de agresión, hipótesis de éxito en el fomento de la investigación biológica, no forma una base sólida para el desarrollo de modalidades de tratamiento clínicamente útil. Nos preguntamos si "limpia" resultados obtenidos en modelos simplificados, que se espera para su publicación en revistas de gran impacto, representan bases sólidas para mejorar el tratamiento de los pacientes. Revistas de acceso abierto, como la radiación de Oncología tienen una gran misión que cumplir por la publicación de los datos pertinentes que deben utilizarse para hacer progresos reales en la investigación translacional del cáncer.

Antecedentes

En un estudio de los posibles ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer realizado por Nygren y Larsson en el 2003 [1], se concluyó que "en la fase anterior (ensayos) o modestos no se informó de la actividad contra el cáncer", y se especuló que "la expansión de Conocimientos en la biología tumoral podría no fácilmente se traducen en nuevos medicamentos contra el cáncer sustancialmente mejor ". Esta declaración lleva a la cuestión de si el proceso de investigación translacional es más lento de lo previsto, y - de ser así - la razón por la que esto puede ser. Un evidente factor es la complejidad de la biología, aún no entiendo bien todos los detalles con respecto a cómo funcionan las células del cáncer. ¿Cómo podemos entonces esperar a curar el cáncer? Sin embargo, aquí argumentan que la investigación translacional del cáncer podría sufren de deficiencias, en los laboratorios universitarios, en particular. Discutimos una serie de factores que a nuestro juicio contribuyan. Nuestro artículo pretende ser provocativo.

Los ratones no son hombres

El premio Nobel francés Jacques Monod señaló en 1965 que "Lo que es cierto en el caso de E. Coli es cierto en el caso de un elefante, sólo más. "Uno de los principales resultados de los proyectos de secuenciación genómica es el reconocimiento de que muchos genes, incluso los relacionados con diversas enfermedades en los seres humanos, son conservadas por la evolución de la levadura para el hombre. Secuencia genómica comparaciones han revelado que el 61% de Drosophila melanogaster y hasta el 97% de los genes de ratón son similares a los genes humanos. Muchos de los mecanismos desarrollados por procariótico y células eucarióticas a utilizar la energía, la regulación de la expresión génica y de responder a los desafíos ambientales similares utilizar los procesos bioquímicos básicos.

Sin embargo, y significativamente, hay diferencias importantes entre las células humanas y de ratón. Mecanismos biológicos que controlan el ciclo de vida (senescencia replicativa) y la apoptosis no son perfectamente conservada. Es bien sabido que las células de ratón convertirse fácilmente en inmortalizados en la cultura, mientras que las células humanas no. Estudios más recientes han demostrado que la p53, p16 (INK4a), y telómero funciones reguladoras parecen ser regulados diferencialmente durante la senescencia replicativa en fibroblastos de ratón y humano [2]. En qué medida prematura senectud contribuye a la lucha contra la tumorigénicos efectos de la terapia de radiación y de diversas drogas es desconocido. Si senectud, de hecho, es importante, el hecho de que el mecanismo (s) de la senectud no están bien conservadas entre las células humanas y de ratón es una preocupación. Muchos de los que actualmente se utilizan medicamentos contra el cáncer inducir la apoptosis de las células del cáncer, y la determinación de la inducción de la apoptosis de los compuestos es de alta prioridad. El control de la apoptosis parece diferir entre las células humanas y de ratón: BAX knock-out células humanas son generalmente insensible a medicamentos contra el cáncer y a la radiación [3 - 5], que parece ser necesario para knock-out tanto BAX y BAK para lograr El mismo grado de insensibilidad en las células de ratón [6]. ¿Por qué esto es así no está claro. Lo que está claro es que los fibroblastos de ratón cultivadas en monocapa en platos de plástico no son buenas para los modelos 3-D en virtud de la proliferación de los tumores humanos (a menudo) hipóxica condiciones in vivo.

Tratamiento sensible a los modelos se utilizan ampliamente en los estudios preclínicos

Existen diferencias fundamentales entre los modelos tumorales de ratón y los cánceres humanos. Mouse tumores crecen muy rápido y son muy dependientes de la angiogénesis. Tumores humanos no crecen rápido y son probablemente menos dependiente de la angiogénesis. Drogas como la doxorubicina y cisplatino tienen efectos paliativos, en el mejor de los casos, en pacientes con carcinoma recidivante sino que a menudo se muestran muy fuerte las actividades de xenoinjertos en ratones de procrear. Para empeorar las cosas, el tratamiento de líneas de células sensibles se utilizan a menudo en modelos preclínicos. Un ejemplo de ello es el uso generalizado de la línea celular supersensitive Colo205 en estudios de RUTA.

El uso de modelos sensibles es comprensible. Es necesario demostrar "prueba de principio" con respecto a la estrategia de tratamiento. Es notable, sin embargo, que es suficiente para presentar los resultados preliminares obtenidos en la eficiencia de tratamiento en modelos muy sensible para su publicación en revistas de alto impacto. Al mismo tiempo, estas revistas no publicar estudios clínicos utilizando materiales de los pequeños (<100 pacientes), independientemente de si los nuevos conceptos interesantes se presentan.

Irrelevante puntos finales son ampliamente utilizados en estudios preclínicos

Efectos de los medicamentos contra el cáncer en modelos pre-clínicos (por ejemplo, xenoinjertos) a menudo son evaluados como retraso en el crecimiento en relación a los no tratados de control de ratones. Desde una perspectiva clínica, por ejemplo retraso en el crecimiento, sin embargo, representa progresión de la enfermedad. La comúnmente aceptada clínica punto final se prolonga más de todos-la supervivencia de los pacientes. Aunque los ratones tienen vida más corta-se extiende, no es difícil establecer los puntos finales también en la experimentación con animales.

Extreme irrelevante y las condiciones de tratamiento se utilizan ampliamente en los estudios preclínicos

En muchos experimentos, los animales son tratados con las drogas sólo días después de la inyección de células tumorales. Esos experimentos evaluar efectos de drogas en tumor de tomar, que es muy alejadas de la situación clínica destinada a la regresión del tumor. Aún más alejadas de la realidad clínica es el hábito ocasional de la inyección de la droga en estudio en el lugar de la inyección.

En nuestra búsqueda de resultados positivos, a menudo el uso de drogas y de las concentraciones de las dosis de radiación que no son realistas. In vitro de las concentraciones de drogas en el alto rango micromolar se utilizan con frecuencia. Sorprendentemente, a menudo se alegó que las drogas, incluso a estas concentraciones, tiene un único objetivo. Al mismo tiempo, la mayoría de los investigadores son conscientes de los problemas de especificidad y de los efectos farmacológicos utilizando inhibidores en más de un 5 - 10 μ M. Es difícil aceptar el concepto de un solo objetivo, cuando un medicamento se utiliza a concentraciones de 50 - 100 μ M. Dichas concentraciones se utilizan a menudo para dañar el ADN de las drogas. En un estudio, 500 μ M N-metil-N'-nitro-N-nitrosoguanidine se utilizó para inducir alquilantes daño en el DNA, un tratamiento que conduzca a la muerte celular necrótica [7]. Es muy probable que la droga tiene otros objetivos que en esta concentración de ADN. Los mismos problemas se producen en el campo de la terapia de radiación. Las radiaciones ionizantes claramente induce la apoptosis de las células linfoides. Si la terapia de radiación aguda induce la apoptosis de las células epiteliales es, sin embargo, la polémica [8]. Con el fin de inducir la apoptosis de las células de carcinoma, los investigadores el uso de las fracciones> 10 Gray. Nos hemos dado cuenta de informes utilizando dosis de 40 Gray en revistas de alto rango.

Altas dosis de drogas no sólo son utilizados in vitro, pero también en modelos animales. Drogas dosis de 100 mg / kg no son poco frecuentes utilizadas en los modelos de xenoinjertos. La mayor concentración se encontró en un estudio rápido de la literatura reciente es de 1200 mg / kg. Esto corresponde a 840 ml de infusión intraperitoneal de una solución al 10% en un paciente de 70 kg. Otro ejemplo es betulinic ácido, utilizado en 250 mg / kg para el tratamiento de ratones con melanoma xenoinjertos [9]. Betulinic ácido no está en uso clínico, y el tratamiento del melanoma maligno es todavía una necesidad médica insatisfecha. Los ratones no pueden oponerse a que están siendo tratados con concentraciones muy elevadas y los volúmenes de compuestos tóxicos. En ratones, en general, la toxicidad se mide como la pérdida de peso (normalmente> 10%) durante un período de tiempo limitado, mientras que más sofisticadas medidas de toxicidad se utilizan en los seres humanos.

Agresivo interpretación de los datos

Muchos científicos en el mundo académico elegir la interpretación de sus datos muy agresiva. Este tipo de enfoque selectivo puede ser una estrategia exitosa en la hipótesis de fomento de la investigación biológica, pero no constituyen una base sólida para el desarrollo de tratamientos clínicamente útil. Siempre existe el peligro de que los investigadores pueden llegar a ser dedicado a un fármaco en particular, con el riesgo de hacer caso omiso de sus deficiencias. El desarrollo de un fármaco es un procedimiento relativamente normalizadas, con amplia ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad) estudios. Esos estudios no pueden ser objeto de interpretación agresiva.

¿Cómo puede el proceso de traducción sea más eficaz? La mayoría de nosotros somos conscientes de los problemas antes mencionados, y se dan cuenta de que perjudicar el proceso de investigación translacional. Una forma podría ser la de aumentar la toma de conciencia de que los editores de revistas sencilla documentos no necesariamente reflejan la complejidad de los sistemas biológicos. Mientras los "resultados claros" se presentan, las revistas de alto rango, obviamente, no siempre se preocupa extraña impresión de los informes en que se utilizan las concentraciones de la droga, o en los que los fibroblastos de ratón se utilizan como objetivos para el tratamiento. Desde la publicación en estas revistas es probable que las subvenciones seguro durante muchos años, hay un riesgo evidente de que el gasto público no se utiliza para proyectos realistas.

¿Académicas laboratorios adecuados para el desarrollo de medicamentos? Ambos Sí y no. Académico laboratorios han tenido éxito en proporcionar la comprensión molecular de la sensibilidad y la resistencia necesarias para el desarrollo de nuevos compuestos. Académico laboratorios han sido capaces de desarrollar medicamentos contra el cáncer, en particular para imatinib LMC. Sólidos carcinomas son más difíciles en términos de objetivos más complejo (es decir, menor dependencia de un solo itinerario) y de la entrega a las células tumorales (ADME). Este aumento de la complejidad puede ser difícil de manejar por los grupos académicos.

El público espera que la comunidad de investigación del cáncer para curar el cáncer en los seres humanos, y probablemente menos atención sobre el cáncer en los pequeños roedores. Sin embargo, es más fácil de publicar a la utilización de ratón knock-out de los documentos de fibroblastos humanos utilizando células tumorales. Creemos que las revistas de acceso abierto, como la radiación de Oncología tienen una gran misión que cumplir; a ser un modelo para la publicación de los datos pertinentes, para el debate abierto de los datos y la manera de utilizar los datos para hacer efectivo el progreso en la investigación translacional del cáncer. En una perspectiva a más largo plazo se espera que este lugar a mejoras en la relevancia de los datos producidos.