Orphanet Journal of Rare Diseases, 2006; 1: 15-15 (más artículos en esta revista)

Alfa-talasemia retraso mental, ligado al X

BioMed Central
Richard Gibbons (richard.gibbons @ imm.ox.ac.uk) [1]
[1] Unidad de Hematología Molecular MRC, Weatherall Institute of Molecular Medicine, John Radcliffe Hospital de la Universidad de Oxford, Headington, OX3 9DS Oxford, UK

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Resumen

Ligada al X alfa talasemia retraso mental (ATR-X), el síndrome se asocia en los hombres con un profundo retraso en el desarrollo, dismorfia facial, anomalías genitales y alfa talasemia. Mujeres portadoras suelen ser física e intelectualmente normal. Hasta la fecha, 168 pacientes han sido reportados. La lengua es por lo general muy limitado. Las convulsiones se producen en alrededor de un tercio de los casos. Aunque muchos pacientes son cariñosos con sus cuidadores, algunos autistas exhiben comportamientos similares. Los pacientes se presentan con hipotonía facial y una característica boca. Las anomalías genitales se observan en el 80% de los niños y van desde los testículos a undescended genitales ambiguos. Alfa-talasemia no siempre está presente. Este síndrome es recesiva ligada al X y es el resultado de mutaciones en el gen ATRX. Este gen codifica la proteína ampliamente expresada ATRX. ATRX diversas mutaciones causan cambios en el patrón de metilación del ADN en heterochromatic loci, pero todavía no se sabe si es el responsable de este fenotipo clínico. El diagnóstico puede establecerse mediante la detección de alfa talasemia, la identificación de mutaciones genéticas ATRX, ATRX estudios de las proteínas y la inactivación X-estudios. Asesoramiento genético se puede ofrecer a las familias. El manejo es multidisciplinario: los niños pequeños deben ser objeto de atenta vigilancia para el reflujo gastroesofágico, ya que puede causar la muerte. Varias de las personas con ATR-X están en forma y así en sus 30s y 40s.

Enfermedades nombre y sinónimos

Ligada al X alfa talasemia retraso mental (ATR-X), el síndrome.

Definición y criterios diagnósticos

Desde la identificación del gen (ATRX) y el advenimiento de los procedimientos para confirmar el diagnóstico molecular de los medios, ha quedado claro que hay pocos condición sine qua non para su diagnóstico. En general, sin embargo, los individuos afectados tienen de moderadas a profundas dificultades de aprendizaje asociado con un grave trastorno del lenguaje expresivo (95% de los casos se han grave a profunda retraso mental (RM)). La mayoría de los casos (90%) tendrá una característica y reconocible gestáltica facial durante la infancia. Algún grado de anomalía genital es común (80%). Muchos de los individuos afectados (90%) se han hematológicos signos de alfa talasemia. Otras características incluyen: anormalidades esqueléticas (90%), microcefalia (75%), baja estatura (65%), convulsiones (30%), defectos cardiacos (20%), renal y anormalidades urinarias (15%).

Epidemiología

La prevalencia de la ATR-X en la población general se desconoce. Hasta la fecha, 168 pacientes han sido reportados. Una estimación de la prevalencia es <1-9/1000000.

Descripción clínica
Retraso psicomotor y del sistema nervioso central

La mayoría de los casos de síndrome de X-ATR tienen retraso global del desarrollo. Sin embargo, incluso en los casos menos gravemente afectados, en donde el rendimiento general se puede clasificar como en el nivel moderado, de lenguaje expresivo es generalmente muy limitada.

En la primera infancia hipotonía generalizada es común y todos los hitos se retrasan. Más gravemente afectados los pacientes no caminar hasta más adelante en la infancia y algunos nunca ambulate. La mayoría no tienen ningún discurso, a pesar de un número creciente de personas se están determinando que utilizan algunas palabras o signos. Los casos más graves sólo pueden tener la comprensión de situaciones, y la mayoría dependen de los demás para casi todas las actividades diarias. Más informes recientes, sin embargo, apuntan a un más amplio espectro de la discapacidad intelectual que se había pensado anteriormente. Una mutación en el gen ATRX recientemente se ha identificado en la familia originalmente descrito por Carpenter y colegas [1]. Todos los varones afectados y ha moderado MR expuesto lenguaje expresivo retraso, aunque no se dispone de la evaluación psicométrica. Guerrini y colegas informaron de una mutación en una familia italiana con cuatro varones afectados primos, uno de ellos tiene profundas MR, mientras que los otros tenían un cociente intelectual (IQ) de 41, 56 y 58 [2]. La base de esta marcada variación es desconocido.

En general, las personas afectadas siguen adquiriendo nuevos conocimientos, a pesar de un breve período de deterioro neurológico ha sido reportada en tres casos. En un informe, el electroencefalograma (EEG) los cambios eran compatibles con la encefalitis [3]. La familia informó inicialmente por Holmes y Gang [4] Posteriormente, se demostró que tiene una mutación ATRX [5]. La familia informó constaba de un bebé y dos tíos maternos con microcefalia, fontanela amplia, hipotonía cara con la nariz corta y narinas antevertidas, epicanthus, club de la deformidad del pie, y el retraso del desarrollo psicomotor. Los tres varones afectados de esta familia murieron en la infancia y la muerte de uno se atribuyó a la encefalitis.

Con la edad, las personas afectadas suelen desarrollar una tendencia a la espasticidad. En un informe se describe una familia con una mutación ATRX donde los miembros afectados habían espástica desde su nacimiento [6].

Las convulsiones se producen en aproximadamente un tercio de los casos y con más frecuencia son clónicas y mioclónicas tónico o en la naturaleza. Algunos de los padres han informado de los movimientos, masturbándose, que no están vinculadas con la actividad en epileptiform EEG.

Evaluación de la visión y la audición es difícil. Visión suele aparecer normal, aunque dos pacientes han sido reportados como ciego. Atrofia óptica o pálido discos comúnmente se observa, como son los defectos de refracción (miopía especialmente). Sordera neurosensorial y alfa talasemia antes se consideraban como características que distingue a ATR-X síndrome de la condición alélica Marsidi síndrome de Juberg-[7]. Sin embargo, de los 13 casos documentados con un déficit de audición neurosensorial, siete habían alfa talasemia sugiriendo las dos condiciones son parte de un mismo continuo.

Aunque la circunferencia de la cabeza suele ser normal en el momento del nacimiento, microcefalia posterior al parto se desarrolla normalmente. Macrocefalia no ha sido reportado.

Tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnetica (MRI) por lo general no revelan resultados notables, a pesar de la atrofia cerebral leve puede ser visto. En dos casos, parcial o completa agenesia del cuerpo calloso se informó. Informes de la autopsia estuvieron disponibles para sólo tres casos. El cerebro era pequeño en cada uno de ellos, en dos casos la morfología es normal, pero en el caso restante el temporal derecho gyri fueron indistintos y hay hipoplasia de la sustancia blanca cerebral.

Fenotipo conductual

Ningún estudio sistemático de la conducta se ha llevado a cabo para el síndrome de X-ATR. En consecuencia, la mayoría de los informes de las características de comportamiento son anecdóticos. No obstante, un esbozo de los modales de esta condición va emergiendo poco a poco [8, 9] y puede ser útil para el diagnóstico.

Los temas suelen ser descritos por sus padres como el contenido y la disposición de un feliz. Los individuos afectados muestran una amplia gama de emociones que son por lo general adecuados a sus circunstancias. Se han comunicado, sin embargo, de no provocado reacciones emotivas sostenido con risa o llanto. Puede haber fluctuaciones emocionales con repentino cambia entre casi maníaco-como la excitación o agitación, y la retirada y la depresión. En varios casos, los episodios de llanto han sido considerados como relacionados con el dolor, posiblemente, de un origen gastrointestinal (ver más abajo).

Considerando que muchas de las personas que son cariñosos a los encargados de su cuidado y apreciar el contacto físico, algunos pacientes presentan comportamientos autistas-como: los pacientes parecen estar en un mundo propio, muestran poco interés, o incluso el reconocimiento de los que le rodean, y evitar contacto con los ojos. Este último comportamiento puede estar asociado con una inusual y persistente postura.

Los individuos afectados pueden ser inquieto, exhibiendo choreoathetotic-al igual que los movimientos. Con frecuencia, ponen sus manos en la boca y pueden provocar el vómito. A veces, se dedican a la libre injuria, morder o golpear. Pueden golpear, empujar o apretar su cuello con las manos hasta el punto de cianosis, un estado que también pueden lograr a través de la celebración de la respiración-. Ellos pueden mostrar un comportamiento obsesivo como el hilado en un lugar al mismo tiempo en una mirada de luz. Movimientos repetitivos estereotipados pueden manifestar y estos pueden variar de píldora-móvil a mano el batido. Esta característica es el comportamiento que recuerda el síndrome de Angelman y puede llevar a confusión diagnóstica.

Las anomalías faciales

Distintivos rasgos faciales son más fácilmente reconocidas en la primera infancia y la gestáltica es probablemente secundaria a la hipotonía facial (Figura 1]. El frontal del cabello es a menudo upswept, hay telecanto, epicanthic pliegues, puente nasal plano y mediados de hipoplasia cara, y un pequeño repunte triangular nariz con la alae nasi debajo de la ampliación de la columella y septum. El labio superior es levantada, el labio inferior y la plena everted. El frontal incisivos son con frecuencia muy espaciados, la lengua sobresale y es prodigiosa, regateando. De las orejas puede ser simple, ligeramente baja conjunto y posteriormente girado.

Las anomalías genitales

Las anomalías genitales son vistos en el 80% de los niños. Estos pueden ser muy leves (por ejemplo,., Undescended testículos o deficiente prepucio), pero el espectro de la anomalía se extiende a través de hipospadias y micropene a mujeres genitales externos ambiguos. Los más afectados los niños, que son clínicamente pseudohermaphrodites define como masculino, por lo general se planteó como mujeres. En esos casos no hay Mullerian estructuras actuales, y intra-abdominal, disgenéticas streak testículos o gónadas se han encontrado [10, 11]. De particular interés es el hallazgo de que estas anomalías raza cierto dentro de las familias [12]. La pubertad es a menudo tardía y que, en algunos casos, parece ser detenido. Curiosamente, adrenarche prematuro se ha observado en dos niños ([13] y no publicados de observación).

Anormalidades esqueléticas

En una serie de 45 casos, una amplia gama de relativamente leves se observaron anomalías esqueléticas, algunos de los cuales fueron probablemente secundaria a la hipotonía y la inmovilidad [14]. Flexión deformidades fijas, en particular de los dedos, eran comunes. Otras anomalías de los dedos y los dedos de los pies, también se observaron: clinodactilia, braquidactilia, la disminución de los dedos, falanges tambor palo, sindactilia cutánea, la superposición de los dígitos, y un solo caso con un pulgar bífido. Deformidades en el pie se produjo el 29% de los casos e incluyen pes plano, talipes equinovarus y talipes calcaneovalgus. Casi un tercio de los casos habían cifosis y / o escoliosis, la deformidad y la pared torácica se observó en 10 casos. Sacra tashababy estuvieron presentes en tres casos, radiológicos espina bífida en dos casos y otras anomalías de las vértebras en cinco casos. Sólo unos pocos de los casos hubo una profunda investigación radiológica. En los investigados, el más común de conclusiones se retrasó la edad ósea y coxa valga. Estatura baja se observó en las dos terceras partes de los casos. Longitudinal se dispone de datos de sólo unos pocos casos. Como se señaló anteriormente, en algunos pacientes el retraso en el crecimiento, se hace patente en la vida, mientras que en otros se manifiesta en una etapa posterior, por ejemplo. En el momento del impulso de crecimiento puberal.

Varios anomalías

Periódicas vómitos, regurgitación o reflujo gastro-esofágico, especialmente en la primera infancia, son hallazgos comunes. En un reciente estudio en el que participaron un par de afectados no gemelos idénticos, una comida de bario reveló que ambos niños habían pseudovolvulus gástrica episódica. En esta condición el estómago no cuenta con el sistema normal de los ligamentos peritoneal y tiene una propensión a la torsión en torno a sí mismo conduce a la obstrucción de salida gástrica secundaria y el reflujo gastroesofágico [15]. Un aparente renuencia de tragar ha sido reportada por muchos padres y, probablemente, refleja la dyscoordinated tragar que se observó radiológicamente en dos casos bien estudiados (datos no publicados). La tendencia de la aspiración es comúnmente implicados como causa de muerte en la primera infancia. Drooling excesivo es muy común, como es frecuente eructos. El estreñimiento se produce con frecuencia y, en algunos individuos es un importante problema de gestión. Martucciello et al. [15] demostraron ultra-corto Hirshsprung de colon y la enfermedad de hypoganglionosis en dos de los niños afectados. Los autores examinaron 128 casos de ATR-X y encontró que los ingresos hospitalarios para periódicos íleo se registraron en dos casos y que la reducción de la movilidad intestinal, se observa radiológicamente en los cuatro casos. Esto puede ser consecuencia de una anomalía generalizada en el sistema nervioso entérico, que conduzca a la motilidad intestinal anormal. Dos de los pacientes precisaron resección parcial del íleon en desarrollo después de la isquemia del intestino delgado, que en un caso se atribuyó a un vólvulo. Vólvulo Se informó también en un nuevo caso. Un niño requiere una hemicolectomía derecha a raíz de un episodio de enterocolitis necrotizante a los 13 días de edad (revisado en [15]].

Las pruebas sugieren que las personas afectadas son susceptibles de úlcera péptica. Esofagitis, estenosis esofágica y úlcera péptica endoscópicamente han observado en casos aislados. En cinco casos, una hemorragia digestiva alta se observó, una de las cuales requiere de transfusión (hemoglobina, 5 g / dl) [14, 15]. El dolor resultante de la úlcera péptica es una posible explicación de la persistencia de los episodios de llanto y rechazo de la alimentación informó de un número de los padres. Una amplia gama de anomalías cardíacas se han observado: defectos septales (10 casos); conducto arterioso persistente (seis casos), estenosis pulmonar (tres casos), estenosis aórtica (dos casos), la tetralogía de Fallot (dos casos) y solo los casos de Transposición de grandes vasos, dextracardia con situs solitus y regurgitación aórtica ([14] y los datos no publicados).

Anomalías renales (hidronefrosis, hipoplasia o agenesia renal, riñón poliquístico, el reflujo vesico-ureteral) pueden presentar infecciones urinarias de repetición.

Hematología

Aunque la presencia de alfa talasemia fue inicialmente uno de los elementos definitorios del síndrome, es evidente que hay una considerable variación en las manifestaciones hematológicas asociadas con mutaciones de ATRX. Un número de familias que se han identificado en el que algunos o todos los miembros afectados no muestran signos de alfa talasemia [16, 17]. La prueba de alfa talasemia es simple y, cuando positiva, rápidamente se establece el diagnóstico (ver métodos de diagnóstico). Sin embargo, los hallazgos hematológicos son a menudo sorprendentemente normal considerando la presencia de alfa talasemia. Ni la concentración de hemoglobina de células ni significa la concentración de hemoglobina son los gravemente afectados como en las formas clásicas de alfa talasemia asociada con cis-actuando mutaciones en el complejo de globina alfa. Esta discrepancia refleja probablemente la fisiopatología de las diferentes condiciones.

Etiología

El gen involucrado en esta enfermedad, ATRX, se encuentra en Xq13.3 [18]. Cubre alrededor de 300 kb de DNA genómico y contiene 36 exones [19]. Codifica al menos dos alternativamente empalmados ~ 10,5 kb mRNA transcripciones que difieren en sus 5 'termina y se predice que dan lugar a las proteínas ligeramente diferentes de 265 y 280 kD, respectivamente. Otra transcripción de ~ 7 kb representa una isoforma que retiene intrón 11 y trunca en este momento. Esto da lugar a una proteína truncada isoforma, ATRXt, que se conserva entre el ratón y el hombre [20]. La proteína pertenece a la familia de SNF2 helicasa / ATPases, los miembros de los cuales están involucrados en una gran variedad de funciones celulares incluyendo la regulación de la transcripción (SNF2, MOT1 y brahma), el control del ciclo celular (NPS1), la reparación del ADN (RAD16 , RAD54 y ERCC6) mitótico y la segregación cromosómica (norte). Se cree que su función es la de facilitar estos procesos de remodelación de la cromatina. Otra característica importante de la proteína ATRX es la presencia, en el N terminal, de un dedo de zinc de dominio (lo que se llama el dominio ADD), que está relacionada con las secuencias de ADN visto en la metiltransferasa 3 (DNMT3) de la familia de novo de DNA methyltransferases [21 ]. No se sabe si este dominio participa en la interacción de proteínas o ADN. La mayoría de los de origen natural mutaciones en el gen ATRX ocurren en la ADD y helicasa dominios [22]. Es probable que todas las mutaciones se asocian con la reducción de la función.

La función de la proteína ATRX es desconocida, pero el hecho de que globina alfa expresión es perturbada en los pacientes indica que puede desempeñar un papel en la expresión de genes. Proteína estudios han demostrado que ATRX nuclear es una proteína con un patrón de tinción puntiforme [23]. En células de ratón, y en menor medida en las células humanas, la mayoría de la proteína se asocia con DAPI-brillantes regiones del núcleo, que se sabe que representan pericentromeric heterocromatina. Es también la acumulación de pruebas para una interacción entre ATRX y otro heterochromatic proteína, HP1 [24, 25]. ATRX se encuentra también en la leucemia promielocítica nuclear órganos, en los que interactúa con la transcripción cofactor Daxx [26, 27]. Otro hallazgo sorprendente en metafase preparativos humanos es que los anticuerpos anti-ATRX constantemente a la localización de los brazos cortos de acrocéntricos y co-localización con un factor de transcripción (aguas arriba factor vinculante) que se sabe de obligar a la ADN ribosómico (ADNr) en arrays nucleolar Organizador de las regiones [23].

Los efectos de ATRX mutaciones en la estructura de la cromatina ADNr matrices situadas en estas regiones se han estudiado. Aunque no en cifras brutas cambios en DNAase1, micrococcal nucleasa o endonucleasa de la accesibilidad se detectaron, en huelga se observaron diferencias en el patrón de metilación entre ADNr controles normales y pacientes con síndrome de ATR-X [28]. En los individuos normales, aproximadamente el 20% de las unidades fueron transcritas metiladas y que, en ATR-X de los pacientes, un número sustancial de estos genes rDNA fueron unmethylated. Un amplio estudio del genoma ha identificado a otros dos secuencias que son anormalmente metiladas en ATR-X pacientes. Y-específicas repite (DYZ2) son casi todos metiladas ATR-X en los pacientes, mientras que el 6% son ~ unmethylated en la sangre periférica de individuos normales. Sutiles cambios en el patrón de metilación se han observado también en la familia de TelBam3.4 reitera que se encuentra principalmente en las regiones subtelomeric. No está claro si la perturbación de la metilación que se observa en los individuos afectados, desempeña un papel en la etiología de la enfermedad. Hasta la fecha, ningún cambio en el patrón de metilación se ha detectado en el grupo de genes de globina alfa que podría explicar la disminución de la expresión de genes de globina alfa en comparación con expresión de los genes de globina beta.

En los ratones knock-out modelo, la ausencia de ATRX es letal en la embriogénesis temprana ATRX indicando que es esencial para el desarrollo [29]. En condicional ratones knock-out, donde sólo se ve afectada la anterior, era normal la proliferación de progenitores cortical generalizada, pero la apoptosis asociada a la diferenciación de las neuronas corticales, que llevó a una reducción en el tamaño anterior [30].

Genotipo / fenotipo correlaciones

Desde el descubrimiento del gen ATRX, la mayoría de los nuevos casos se han definido sobre la base de graves MR con la típica apariencia facial (ver descripción clínica) se asocia con una mutación en el gen ATRX. Esto permite una evaluación menos sesgada de los efectos de las mutaciones sobre la ATRX comúnmente asociados manifestaciones clínicas. La gravedad de tres aspectos del fenotipo, el retraso mental, anormalidades genitales y alfa talasemia, es cuantificable en cierta medida.

La mayor variación en desventaja intelectual se asocia con una mutación en truncar la N-terminal de la proteína [2]. La misma mutación también se ha descrito en el Chudley-Lowry familia [31] en el que el fenotipo que fue más leve que suele estar relacionado con las mutaciones ATRX. Proteína análisis mediante Western Blot ha demostrado que pequeñas cantidades de proteína de larga duración están presentes en todos los pacientes [31, 32]. Existe cierto debate acerca de cómo este fenotípica de rescate se logra: las posibilidades de saltar de la mutación en un inicio por abajo o metionina por splicing alternativo. Existe, sin embargo, no obvia correlación entre el grado de retraso y la cantidad de proteína de longitud completa.

En la actualidad hay ocho diferentes mutaciones asociadas a los más graves anomalías urogenitales. Cinco de estas mutaciones conducen a la producción de una proteína truncada resultando en la pérdida del dominio C-terminal, incluido un elemento conservado y las vías de poliglutaminas. A partir de los datos disponibles, parece que en ausencia del dominio C-terminal, las graves anomalías urogenitales es probable (aunque no inevitable, como una mutación en esta región sólo se asoció con criptorquidia), lo que sugiere que esta región puede desempeñar un papel específico en urogenital Desarrollo. En otros sitios de mutación, sin embargo, no existe un vínculo evidente entre fenotipo y genotipo y hay una considerable variación en el grado de anormalidad observado en los individuos con mutaciones idénticas.

La relación entre las mutaciones y ATRX alfa talasemia es poco clara. Últimos informes son inevitablemente parciales como la presencia de exceso de cadenas beta (HbH inclusiones) fue originalmente utilizado para definir el síndrome de X-ATR. Sin embargo, las inclusiones pueden no aparecer hasta que hay un 30-40% de reducción en la síntesis de la cadena alfa [33]. Así, algunos pacientes no tienen inclusiones HbH [16, 17, 34], pero esto no excluye la baja regulación de la expresión de globina alfa. Además, la comparación de los 32 casos del 26 de pedigrís con la común 736C> T mutación muestra una variación de la frecuencia de HbH inclusiones de 0 a 14%. Esta variable de la frecuencia de células con inclusiones HbH indica considerable variabilidad en el grado en que la síntesis de globina alfa se ve afectada por el 736C> T mutaciones. El hecho de que los pacientes con mutaciones idénticas pueden tener muy diferentes, aunque estable, el grado de alfa talasemia sugiere que el efecto de la proteína sobre ATRX globina alfa expresión puede ser modificado por otros factores genéticos.

Métodos de diagnóstico
Detección de alfa talasemia

La prueba de los usos más sensibles al microscopio de luz para detectar las células rojas que contienen inclusiones HbH después de una incubación de la sangre venosa con el 1% cresil brillante azul en la solución salina isotónica por 4-24 horas a temperatura ambiente (Figura 2]. HbH es inestable y células con inclusiones puede ser más difícil de encontrar en las muestras de sangre de más edad. Cuando la historia familiar y el fenotipo son altamente indicativos de ATR-síndrome X, una cuidadosa búsqueda de inclusiones se debe realizar en todos los individuos afectados y repetidas, de ser necesario, como inclusiones puede ser muy infrecuente. Es importante señalar que, en la mayoría de los casos de ATR-X, los importes de HbH son demasiado bajos para ser detectados por electroforesis. La hematología es a menudo sorprendentemente normal considerando la presencia de alfa talasemia.

Detección de mutaciones

La mayoría de las mutaciones que causan enfermedades son única base de los cambios, la mayoría de los cuales son mutaciones missense. El gen es grande y un amplio análisis de mutaciones, incluso de la codificación de la región por sí sola, es un largo y caro empresa. Sin embargo, las mutaciones missense se agrupan: 50% -60% de las mutaciones identificadas se encuentran en el dominio ADD, el 20% tienen el común 736C> T, R246C mutación y la siguiente región más afectada es la helicasa de dominio. Un sensato y disminuir los gastos enfoque es comenzar por el análisis de estas regiones.

Proteína estudios

Los niveles de proteína ATRX resultaron ser reducido sustancialmente en una serie de pacientes con mutaciones missense participación de la ADD dominio [23, 35]. Análisis de la ATRX proteína también puede revelar un truncamiento en la ATRX proteína de las personas afectadas, que permite a más de secuenciación dirigida.

X inactivación estudios

X-cromosoma inactivación estudios pueden ser utilizados para determinar el estado de portador de las mujeres en situación de riesgo. En condiciones normales de la mujer, uno de los cromosomas X es inactivado al azar en cada celda. La mayoría de las mujeres que no se ven afectadas por los transportistas ATR-X, síndrome de visualización preferencial inactivación del alelo mutante ATRX [36]. Este fenómeno se conoce como "no al azar" o "sesgada" X-cromosoma inactivación y puede ser identificado por técnicas de laboratorio establecidas. Sin embargo, hay excepciones: un niño de una inteligencia normal llevar un ATRX mutación fue demostrado tener un patrón equilibrado de la inactivación X [36]; otra portadora con leve retraso mental también tiene un no sesgado patrón de inactivación X [37] . Esto indica que puede haber un riesgo de falsos resultados negativos asociados a esta prueba. Además, el 10% de las mujeres normales muestran sesgada inactivación cromosoma X, que podría dar lugar a falsos positivos. Por último, en las mujeres con ciertas condiciones ligada al X, que no sea ATR-síndrome X, el cromosoma X que lleva el gen mutado es preferentemente inactivada [38]. Dado que no aleatoria el cromosoma X-inactivación no es exclusivo de ATR-síndrome X, la prueba sólo es de apoyo, que se utilizarán en el contexto de una clínica sugestiva y / o antecedentes familiares.

Diagnóstico diferencial

El síndrome de Coffin-Lowry se puede confundir con el síndrome de ATR-X, especialmente en la primera infancia. Entre las características sobresalientes son los de abajo inclinada fisuras palpebrales, nariz amplia, pudgy disminución dígitos, la ausencia de anormalidades genitales y la frecuente presencia de manifestaciones porteador en el síndrome de Coffin-Lowry. Hay superposición fenotípica con el síndrome de Angelman (MR con profunda expresión ausente y caminar, convulsiones, feliz disposición, labilidad emocional) y de Smith-Lemli-Opitz (dismorfia facial, anormalidades esqueléticas y genitales). Las pruebas de diagnóstico o análisis mutacional debe permitir que estas condiciones que se excluyen en la mayoría de los casos.

Varios otros síndromes, que se caracteriza por la asociación de retraso mental grave con rasgos dismórficos, alélicos son causados por mutaciones en el gen ATRX: Juberg-Marsidi [34], ligada al X con retraso mental espástica [6], Carpenter-Waziri [39 ], Holmes-Gang [5], Smith-Fineman-Myers [40] y Chudley-Lowry [31] síndromes.

Asesoramiento genético y diagnóstico prenatal

ATR-X es un síndrome recesiva ligada al X condición. Mujeres portadoras suelen ser física e intelectualmente normal y, por lo tanto, se necesitan pruebas adicionales para determinar el genotipo de una mujer. En el pasado, sesgada X-inactivación se ha utilizado como un marcador para ATRX portadores de la mutación, pero, por las razones expuestas anteriormente, este método debe usarse con precaución. Veinte y cinco por ciento de las mujeres obliga a los transportistas exposición HbH raras células con inclusiones, y, por tanto, un resultado negativo no excluye el transporte de una mutación. Desde la identificación del gen ATRX, detección de mutaciones se ha convertido en el principal transportista de identificación. En las familias en las que la mutación causal no ha sido identificado, vinculado marcadores pueden ser utilizados para determinar si los descendientes de un portador obliga han heredado la enfermedad asociada a haplotipo.

Para una mujer identificada como un portador, hay un 50% de riesgo de transmitir la enfermedad, pero alelo, ya que sólo los hombres son clínicamente afectados, el riesgo de tener un hijo afectado es del 25% para cada embarazo. El diagnóstico prenatal para esas mujeres en situación de riesgo es factible.

La principal cuestión a la hora de asesoramiento es la determinación del riesgo de recurrencia para las familias con un caso esporádico de ATR-X. Un estudio pequeño mostró que 17/20 madres de los casos son esporádicos, efectuados [41]. Por lo tanto, en las familias donde la mutación no ha sido identificado, el 85% de las madres de casos esporádicos se espera que sean portadores.

Otra consideración importante se refiere a la posibilidad de mosaicismo germinal. Esto se ha informado recientemente en el síndrome de X-ATR y de los medios que, a pesar de una prueba negativa mutación, una madre de un ATR-X paciente puede ser aún más en riesgo de descendencia afectada [41]. Es aconsejable ofrecer a todas las madres de los niños afectados por el diagnóstico prenatal, incluso si son negativos para la mutación ATRX.

Gestión incluido el tratamiento
Desarrollo y comportamiento

Evaluación de desarrollo de aptitudes desde la infancia garantiza que los servicios de intervención apropiadas se introduzcan lo antes posible. Estimulación infantil, la intervención temprana y la educación especial son importantes para optimizar la capacidad. Los individuos afectados pueden mostrar mejoría en la socialización con uno-a-uno de terapia. Medicamentos anti-psicóticos, como prochlorperazine pueden ser eficaces en el tratamiento de problemas de comportamiento graves.

La alimentación y los problemas gastro-intestinales

Hipotonía infantil es muy común y se asocia con una considerable dificultad con la succión. Sonda de alimentación puede ser necesario por varias semanas para asegurar una nutrición adecuada.

Periódicas vómitos, regurgitación o reflujo gastro-esofágico, especialmente en la primera infancia, es un hallazgo frecuente y puede ser secundaria a pseudovolvulus gástrico. Evaluación de los vómitos recurrentes deben incluir la evaluación para el reflujo gastroesofágico y hay muchos argumentos a favor de 24 Horas pH de vigilancia y estudio de bario de la parte superior del tracto gastrointestinal. El tratamiento inicial para el reflujo gastroesofágico debe ser conservadora y estándar. Nutrición para la consulta de garantía de una adecuada ingesta de calorías puede ser necesaria. En casos severos, el tratamiento quirúrgico por funduplicatura puede estar indicado, así como la introducción de una gastrostomía de alimentación. Si gástrico pseudovolvulus se demuestra esto requiere corrección quirúrgica.

Períodos prolongados de los alimentos y bebidas negativa asociada a una angustia considerable son frecuentemente denunciados por los padres. La causa rara vez es evidente, pero la úlcera péptica, la esofagitis o íleo debe ser considerado, ya que estos están bien documentados en esta condición.

El estreñimiento puede ser un importante problema de gestión y de impactación fecal puede ocurrir si las medidas preventivas no son realizadas. Una adecuada hidratación es importante para prevenir el estreñimiento, como es el uso de agentes de acopio en la dieta y el uso regular de laxantes osmóticos como la lactulosa. Si el problema es resistente a tratamiento conservador entonces biopsia rectal debe ser considerado para excluir ultra-corto Hirshsprung segmento de colon y la enfermedad de hypoganglionosis.

Drooling es muy común en ATR-X, especialmente en los niños pequeños. Muchas madres se describirán sus hijos remojo varios bibs durante el transcurso del día. La boca abierta asociados a hipotonía facial, sin duda, es un factor importante, al igual que su reticencia a tragar incluso con una boca llena de saliva. Numerosos métodos se han probado para controlar drooling. La alimentación por vía oral puede ayudar a estimular el reflejo de la deglución, lo que puede ser complementada con una formación especializada de un terapeuta del habla. En otras condiciones en las que hay drooling, fármacos anticolinérgicos se utilizan habitualmente para reducir la producción de saliva. Sin embargo, estas drogas causan la reducción de la motilidad gastrointestinal (que puede ya ser anormal en ATR-X varones) y estreñimiento puede exacerbar o provocar íleo. La toxina botulínica tipo A (Botox) para inyección de las glándulas salivales puede ser juzgado, pero las denuncias son escasas y las necesidades de tratamiento de repetir. The surgical options of redirecting the submandibular ducts or removing the glands themselves may be considered.

Neurologic

Spasticity may increase with age. Regular evaluations of the need for physical therapy are needed and ongoing therapy may ameliorate spasticity.

Seizures occur in approximately one third of cases and most frequently are clonic/tonic or myoclonic in nature. In the majority of cases, seizures respond well to standard therapy. Some affected individuals exhibit jerking movements which, though appearing to be seizures, are not associated with epileptiform activity on EEG. Electroencephalogram may need to be carried out with video recording to correlate seizure activity and abnormal movements. Approach to seizure control is standard.

Haematology

In ATR-X syndrome about 90% of cases have alpha thalassaemia. The anaemia, however, is mild and does not require treatment. Iron is not indicated unless iron stores are shown to be low.

Genitourinary

Genital abnormalities are seen in 80% children. The possibility of cryptorchidism should be assessed in all affected children. Orchidopexy should be carried out as required at the standard age. Intra-abdominal testes, which are usually dysgenetic, should be removed because of the long-term risk of malignancy.

Structural abnormalities of the kidneys and ureters are well described and may predispose individuals to urinary tract infections. Renal abnormalities (hydronephrosis, renal hypoplasia or agenesis, polycystic kidney, vesico-ureteric reflux) may present with recurrent urinary tract infections. The urinary system should be imaged with ultrasound at diagnosis. Urine should be cultured when there is symptomatology such as fever or pain on urination. Prophylactic antibiotics are indicated if urinary tract anomalies are present to prevent long-term damage to the kidneys.

Musculoskeletal

A wide range of relatively mild skeletal abnormalities have been noted, some of which are probably secondary to hypotonia and immobility [ 14 ]. Foot deformities occur in 29% of cases and include pes planus, talipes equinovarus and talipes calcaneovalgus. Kyphosis and scoliosis are common and increase with age. A careful musculoskeletal exam should be done at diagnosis and throughout childhood. Treatment of musculoskeletal anomalies, when appropriate, is standard.

Hearing and vision

Sensorineural deafness may be present. Standard distraction tests and, if anomalies are suspected, evaluation of auditory evoked responses should be done. Hearing loss should be managed as for any infant.

Refractive abnormalities, in particular myopia, are common. Strabismus may be present. Rarely the children may be blind and this may be associated with optic atrophy. A formal ophthalmologic evaluation is appropriate at diagnosis and regularly thereafter. Ocular problems should be treated as in the general population.

Prognosis

Among the 168 patients described, there have been 25 deaths. The cause was established in just over half of these cases: there were six cases of pneumonia and four due to aspiration of vomitus. Patients appear to be particularly vulnerable in early childhood, with 19 of the deaths occurring under the age of five years. This may be associated with the fact that gastro-oesophageal reflux and vomiting are often more severe in the early years. In two cases, death was associated with renal failure, which was possibly due to recurrent renal tract infection. There are no long-term longitudinal data for this relatively newly described syndrome but a number of affected individuals are fit and well in their 30s and 40s.

Unresolved questions

1. The function of ATRX protein is not known. It is not clear how loss of function mutations in a protein associated with repressive heterochromatin might lead to reduced expression of a target gene ( eg . alpha globin). The role of ATRX in DNA methylation is also unknown.

2. What are the 'target' genes whose expression is directly influenced by ATRX? How are these genes related to the observable phenotype?

3. Why is there variability in the features of the phenotype, for example, the presence and severity of alpha thalassaemia is variable even for a given mutation and it seems likely that modifying genes are involved. Obvious candidates are genes encoding other protein components of heterochromatin.

4. What is the prevalence of ATR-X syndrome?